新版GMP的审计要点——质量保证体系的动态维护--孙悦平
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——《国内外药品GMP对比调研报告》
2.2 关键人员
质量受权人：
受权人在执行其责任之前必须要经过食品药品监督管理部门的专门 培训，培训的内容包括行业规范、GMP法规和职业道德等方面。
特别强调在处理药品质量问题时要把公众利益放在第一位，遇到压 力时应首先考虑向食品药品监督管理部门报告。
一个企业可以有多名技术人员具有受权人资格，但可规定被企业正 式授权的受权人只能有一人。这样在一名受权人出现工作变动时， 企业可以改变受权人的人选，但任何变动都应得到食品药品监督管 理部门的批准，并要求企业说明真实的原因。
我国目前没有受权人制度，因此即使表面上对GMP规范做了修订， 而且达到了与国际GMP相似的标准，但在执行上由于企业没有受权 人对产品质量进行控制，仍然不能真正做到在管理理念上与国际 GMP标准达成一致。因此受权人管理制度的建立和实施应当与药品 GMP规范的修订配套进行。
——《国内外药品GMP对比调研报告》
业日常管理。为确保企业实现质量目标并按照本规范要求生产药 品，企业负责人应当负责提供必要的资源，合理计划、组织和协 调，保证质量管理部门独立履行其职责。
2.2 关键人员
质量受权人（QP）
建议我国参照欧盟建立受权人管理制度，要求每个药品生产企业必 须要指定一名受权人，受权人的姓名要显示在企业的生产许可证上 ，如果企业变更受权人必须得到食品药品监督管理部门的批准。
第二条 企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响 药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织 、有计划的全部活动。
第六条 企业高层管理人员应当确保实现既定的质量目标…… 第七条 企业应当配备足够的、符合要求的人员、厂房、设施和
设备，为实现质量目标提供必要的条件。 第二十一条 企业负责人是药品质量的主要责任人，全面负责企
1.3 国内外GMP对比分析
中国和欧美GMP体系在管理理念上的差距：
中国正在努力完善的GMP体系
欧美发达国家正在努力完善的GMP体系
管理体系
工艺控制
管理体系
工艺控制
• 操作文件化，文 • 关键的设备、工 • 质量源于设计 • 设计空间
件规范化
艺步骤、参数和
（QBD）
• 工艺分析技术
• QA的质量监控
2020/5/15
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1.4 新版GMP的修订
新版GMP修订的导火索：
时间
厂家
药害事件
GMP问题
06.04
齐二药 亮菌甲素注射液中使用二甘醇替 供应商审计，原辅料和成品
代了丙二醇
检验，产品放行
06.07 安徽华源 辛弗注射液热源反应
灭菌未按注册工艺生产，注 册工艺未经验证
07.01 广东佰易 人免疫球蛋白丙肝病毒阳性
应考虑成国家标准，包括产品配方、原辅料标准和来 源、工艺控制参数和控制范围、包装材料规格和贮藏 标准、质量标准和检测方法、稳定性、标签说明书等
2020/5/15
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2.1 GMP的基本概念
药品生命周期的质量管理体系
研发阶段的质量管理
质量保证体系 文件和记录的管理 风险控制和退出机制
技术转让中的质量管理
检测方法的确认 • 质量风险管理
（PAT）
• 严格监督检查
和验证
• 药品生命周期的 • 实时控制（Real
• 过程监控和检测
质量管理体系
time control）
特点：重视标准制定、严谨、有些死板 要求检查员掌握GMP规范，考察执行情况
特点：风险意识、个性、灵活、鼓励创新 要求检查员还应有风险评估和研发知识
Control strategy 控制战略：基于当前对产品和工艺的认识得出 的一组规划好的控制方案，以保证工艺运行和产品质量。这些控 制可以包括与原辅料、设备和仪器运行条件、过程控制、最终产 品质量标准和相关监控方法和频率的参数和特性
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1.3 21世纪GMP的最新理念
药品生命周期的质量管理/知识管理体系
第三个里程碑：2019年9月，FDA发布《以风险为基础的21世纪 CGMP》，带动了质量风险管理体系的发展，创建了“质量源于 设计”的最新理念。
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1.3 21世纪GMP的最新理念
“质量源于设计”：
Quality by design (QbD) 质量源于设计：一种研发的系统化方法， 它从预先确定的目标开始，强调基于坚实的科学和质量风险管理 的产品和工艺理解和工艺控制。
第九条 质量保证系统应 当确保：
（一）药品的设计与研发 体现本规范的要求……
知识转移
原始资料的保存和可追溯性 临床研究用药品的GMP控制
工艺放大的参照标准
商业化生产过程中的质量管理（后面详述）
2.2 关键人员
对企业高管的要求：为GMP体系的建立和维护提供足够的 资源（人员、厂房、设备）：
新版 GMP的审计要点
——质量保证体系的动态维护
孙悦平
Tel: 13910816611，18901336772
Email: sunyuepingsina
2011年3月青岛
自我介绍
孙悦平
12年药理学和毒理学研究经历
1978-1979：北京市药检所药理室研究人员 1982-1990：首都医科大学药理学教研室讲师 1986-1988：瑞典皇家医学院毒理部访问学者
Product lifecycle 产品生命周期：药品从研发、上市、直至废止 所经历的所有阶段。
Knowledge management 知识管理：收集、分析、储存和发布 与产品、制造工艺和成分相关信息的系统方法。
Continual improvement 持续改进：为提高满足要求的能力不断 做出的努力。
1.3 国内外GMP对比分析
我国GMP规范与国际GMP的主要差距：
我国的GMP规范过于简单，主体文件的文字数量与国际GMP指南 相比存在2-3倍
对很多具体的操作缺少详细的指导，而美国和欧盟的GMP都有大 量的附件或具体的操作指南。
对GMP基本理念的理解与国际GMP有很大差距，过度强调硬件， 而忽视软件，对质量保证体系概念的理解有重大偏差
material to the shipping of final product. QA system acts as a filter to help eliminate product
contamination, mix-ups, and errors.
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1.2 欧美GMP的发展历程
20年制药企业和医药咨询经历
1990-1991：西安杨森制药有限公司药品注册经理 1991-1994：德国汉姆公司北京办事处原料药欧洲注册经理 1994至今：药品国际注册、GMP和医药法规咨询
2020/5/15
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新版GMP的审计要点 ——质量保证体系的动态维护
1. 国内外GMP的发展历程 2. 新版GMP体现的最新理念 3. 质量管理体系的审计
血液来源的控制和检查，去 病毒工艺的验证
07.07 上海华联 鞘内注射用甲胺蝶呤混入微量硫 多种抗癌药共用生产线，清
酸长春新碱
场程序，将尾液混入
2020/5/15
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1.4 新版GMP的修订
修订过程：
2019年：国际GMP对比研究报告 2019年：齐二药、安徽华源发生严重药害事故 2019年下半年：启动新版GMP的修订工作 2019-09年：发布相关法规，包括GMP飞行检查、驻厂
2.2 关键人员
质量受权人：
2020/5/15
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1. 国内外GMP的发展历程
1. 国内外GMP的发展历程
1.1 什么是GMP？ 1.2 欧美GMP的发展历程 1.3 国内外GMP对比分析 1.4 GMP法规体系升级的导火索 1.5 新版GMP的修订 1.6 总结-中国GMP的发展历程
2020/5/15
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1.1 什么是GMP？
受权人在药品生产企业中通常担任质量部总监的职位，全面负责企 业所有质量管理文件的批准，关键物料供应商的批准、工艺验证和 关键工艺参数的批准、关键生产设备和检测方法的批准、产品质量 标准的批准和所有产品的批放行。
由于受权人肩负的责任重大，要求受权人必须要经过资格考试，应 具有医药相关知识，并具有5年以上的制药行业中技术管理经验， 通过资格考试的受权人可以在食品药品监督管理部门登记，药品生 产企业只能向已经登记的有资格的人员授权，在企业和受权人之间 要有合乎规范的聘用合同。合同中要允许受权人根据国家的规定独 立进行批放行的审查，他的决定权不得受到企业法人或董事会的干 扰。
GMP的四个最基本特征：
To ensure that all foods, drugs, and medical devices are pure, safe and effective.
Do what you say, document what you do !!! Complete traceability for entire process, from incoming raw
Design space 设计空间：指输入变量（如物料属性）和那些已证 明对质量提供保障的工艺参数的多维度组合和相互作用。在设计 空间之内运行不认为是一种变更。超出了设计空间范围则被认为 是一种变更，并通常需要启动批准后的变更申请程序。设计空间 由申请人提出，由药品注册机构审查批准。
2020/5/15
国际GMP的发展历程：
第一个里程碑：1963年美国FDA颁布了世界上第一部《药品生产 质量管理规范》。1969年WHO、1971年英国、1972年欧共体、 1974年日本分别颁发了自己的GMP规范。
第二个里程碑：1978年6月， FDA GMP在其发布的《药品工艺检 查验收标准》中具体地提出了验证的要求。标志着质量管理从 “质量检验”提升至“质量保证”，即所谓“好的产品是生产出 来的，不是检验出来的”。80年代“验证” 成为GMP最常见的关 键词。
2020/5/15
Baidu Nhomakorabea
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2.1 GMP的基本概念
GMP文件体系的”金字塔“结构”
GMP文件体系的常见问题：第一层和第二层文件不完善；文件之 间的关联不足——只有关联才形成组织。
2.1 GMP的基本概念
将符合产品注册批准纳入GMP符合性基本要求
共有15处出现 “注册批准”或“注册要求” 经SFDA审查批准的药品注册文件中描述的所有内容也
2020/5/15
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1.3 国内外GMP对比分析
国内外药品GMP对比调 研报告为中国GMP修订 提供了依据：
全面介绍欧美GMP法规 体系和检查体系
全面比较了中外GMP指 南的差别，包括通则、无 菌附件、原料药附件等
提出大量建议，包括QP 制度、GMP检查的运行 机制、检查员专职化、注 册批准和批准前检查等
监察员(?)、QP制度试点、药品工艺核查、药品注册批 准前检查、新的GMP检查条款和GMP内部审计模板 2009年下半年：新版GMP征求意见和实质性讨论 2019年2月12日：发布新版GMP通则部分（口服制剂） 2019年2月24日：新版GMP5个附录发布
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1.4 新版GMP的修订
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2.1 GMP的基本概念
GMP规范的”金字塔“结构：
第一、第二章说明最基本的理念和原则，以及质量管 理、质量保证、（GMP、）质量控制、质量风险管 理的概念和相互关系
每一章的第一节都是“基本原则”，然后是操作要求。 体现出GMP规范的“金字塔”结构：
第一、二章是第一层 “基本原则”是第二层 具体操作要求是第三层
无菌药品 生物制品
确认和验证
GMP
血液制品
计算机系统
基 本
中药制剂
原辅料和包装
要
材料的取样
求
中药饮片
原料药
参数放行
放射性药品
药用辅料
医用气体
2. 新版GMP体现的最新理念
2. 新版GMP体现的最新理念
2.1 GMP基本概念 2.2 关键人员 2.3 人员培训的要求 2.4 质量保证体系的动态维护 2.5 质量风险管理
7
1.3 21世纪GMP的最新理念
基于风险评估的质量控制：
Quality risk management 质量风险管理：在药品整个生命周期 对质量产生的风险进行评估、控制、沟通和审核的系统过程。
Critical quality attributes (CQAs) 关键质量特性：指指某种物理、 化学、生物学或微生物学的性质，它应当处于适当限度、范围或 分布以保证预期的产品质量。
2.2 关键人员
质量受权人：
受权人在执行其责任之前必须要经过食品药品监督管理部门的专门 培训，培训的内容包括行业规范、GMP法规和职业道德等方面。
特别强调在处理药品质量问题时要把公众利益放在第一位，遇到压 力时应首先考虑向食品药品监督管理部门报告。
一个企业可以有多名技术人员具有受权人资格，但可规定被企业正 式授权的受权人只能有一人。这样在一名受权人出现工作变动时， 企业可以改变受权人的人选，但任何变动都应得到食品药品监督管 理部门的批准，并要求企业说明真实的原因。
我国目前没有受权人制度，因此即使表面上对GMP规范做了修订， 而且达到了与国际GMP相似的标准，但在执行上由于企业没有受权 人对产品质量进行控制，仍然不能真正做到在管理理念上与国际 GMP标准达成一致。因此受权人管理制度的建立和实施应当与药品 GMP规范的修订配套进行。
——《国内外药品GMP对比调研报告》
业日常管理。为确保企业实现质量目标并按照本规范要求生产药 品，企业负责人应当负责提供必要的资源，合理计划、组织和协 调，保证质量管理部门独立履行其职责。
2.2 关键人员
质量受权人（QP）
建议我国参照欧盟建立受权人管理制度，要求每个药品生产企业必 须要指定一名受权人，受权人的姓名要显示在企业的生产许可证上 ，如果企业变更受权人必须得到食品药品监督管理部门的批准。
第二条 企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响 药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织 、有计划的全部活动。
第六条 企业高层管理人员应当确保实现既定的质量目标…… 第七条 企业应当配备足够的、符合要求的人员、厂房、设施和
设备，为实现质量目标提供必要的条件。 第二十一条 企业负责人是药品质量的主要责任人，全面负责企
1.3 国内外GMP对比分析
中国和欧美GMP体系在管理理念上的差距：
中国正在努力完善的GMP体系
欧美发达国家正在努力完善的GMP体系
管理体系
工艺控制
管理体系
工艺控制
• 操作文件化，文 • 关键的设备、工 • 质量源于设计 • 设计空间
件规范化
艺步骤、参数和
（QBD）
• 工艺分析技术
• QA的质量监控
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1.4 新版GMP的修订
新版GMP修订的导火索：
时间
厂家
药害事件
GMP问题
06.04
齐二药 亮菌甲素注射液中使用二甘醇替 供应商审计，原辅料和成品
代了丙二醇
检验，产品放行
06.07 安徽华源 辛弗注射液热源反应
灭菌未按注册工艺生产，注 册工艺未经验证
07.01 广东佰易 人免疫球蛋白丙肝病毒阳性
应考虑成国家标准，包括产品配方、原辅料标准和来 源、工艺控制参数和控制范围、包装材料规格和贮藏 标准、质量标准和检测方法、稳定性、标签说明书等
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2.1 GMP的基本概念
药品生命周期的质量管理体系
研发阶段的质量管理
质量保证体系 文件和记录的管理 风险控制和退出机制
技术转让中的质量管理
检测方法的确认 • 质量风险管理
（PAT）
• 严格监督检查
和验证
• 药品生命周期的 • 实时控制（Real
• 过程监控和检测
质量管理体系
time control）
特点：重视标准制定、严谨、有些死板 要求检查员掌握GMP规范，考察执行情况
特点：风险意识、个性、灵活、鼓励创新 要求检查员还应有风险评估和研发知识
Control strategy 控制战略：基于当前对产品和工艺的认识得出 的一组规划好的控制方案，以保证工艺运行和产品质量。这些控 制可以包括与原辅料、设备和仪器运行条件、过程控制、最终产 品质量标准和相关监控方法和频率的参数和特性
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1.3 21世纪GMP的最新理念
药品生命周期的质量管理/知识管理体系
第三个里程碑：2019年9月，FDA发布《以风险为基础的21世纪 CGMP》，带动了质量风险管理体系的发展，创建了“质量源于 设计”的最新理念。
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1.3 21世纪GMP的最新理念
“质量源于设计”：
Quality by design (QbD) 质量源于设计：一种研发的系统化方法， 它从预先确定的目标开始，强调基于坚实的科学和质量风险管理 的产品和工艺理解和工艺控制。
第九条 质量保证系统应 当确保：
（一）药品的设计与研发 体现本规范的要求……
知识转移
原始资料的保存和可追溯性 临床研究用药品的GMP控制
工艺放大的参照标准
商业化生产过程中的质量管理（后面详述）
2.2 关键人员
对企业高管的要求：为GMP体系的建立和维护提供足够的 资源（人员、厂房、设备）：
新版 GMP的审计要点
——质量保证体系的动态维护
孙悦平
Tel: 13910816611，18901336772
Email: sunyuepingsina
2011年3月青岛
自我介绍
孙悦平
12年药理学和毒理学研究经历
1978-1979：北京市药检所药理室研究人员 1982-1990：首都医科大学药理学教研室讲师 1986-1988：瑞典皇家医学院毒理部访问学者
Product lifecycle 产品生命周期：药品从研发、上市、直至废止 所经历的所有阶段。
Knowledge management 知识管理：收集、分析、储存和发布 与产品、制造工艺和成分相关信息的系统方法。
Continual improvement 持续改进：为提高满足要求的能力不断 做出的努力。
1.3 国内外GMP对比分析
我国GMP规范与国际GMP的主要差距：
我国的GMP规范过于简单，主体文件的文字数量与国际GMP指南 相比存在2-3倍
对很多具体的操作缺少详细的指导，而美国和欧盟的GMP都有大 量的附件或具体的操作指南。
对GMP基本理念的理解与国际GMP有很大差距，过度强调硬件， 而忽视软件，对质量保证体系概念的理解有重大偏差
material to the shipping of final product. QA system acts as a filter to help eliminate product
contamination, mix-ups, and errors.
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1.2 欧美GMP的发展历程
20年制药企业和医药咨询经历
1990-1991：西安杨森制药有限公司药品注册经理 1991-1994：德国汉姆公司北京办事处原料药欧洲注册经理 1994至今：药品国际注册、GMP和医药法规咨询
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新版GMP的审计要点 ——质量保证体系的动态维护
1. 国内外GMP的发展历程 2. 新版GMP体现的最新理念 3. 质量管理体系的审计
血液来源的控制和检查，去 病毒工艺的验证
07.07 上海华联 鞘内注射用甲胺蝶呤混入微量硫 多种抗癌药共用生产线，清
酸长春新碱
场程序，将尾液混入
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1.4 新版GMP的修订
修订过程：
2019年：国际GMP对比研究报告 2019年：齐二药、安徽华源发生严重药害事故 2019年下半年：启动新版GMP的修订工作 2019-09年：发布相关法规，包括GMP飞行检查、驻厂
2.2 关键人员
质量受权人：
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1. 国内外GMP的发展历程
1. 国内外GMP的发展历程
1.1 什么是GMP？ 1.2 欧美GMP的发展历程 1.3 国内外GMP对比分析 1.4 GMP法规体系升级的导火索 1.5 新版GMP的修订 1.6 总结-中国GMP的发展历程
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1.1 什么是GMP？
受权人在药品生产企业中通常担任质量部总监的职位，全面负责企 业所有质量管理文件的批准，关键物料供应商的批准、工艺验证和 关键工艺参数的批准、关键生产设备和检测方法的批准、产品质量 标准的批准和所有产品的批放行。
由于受权人肩负的责任重大，要求受权人必须要经过资格考试，应 具有医药相关知识，并具有5年以上的制药行业中技术管理经验， 通过资格考试的受权人可以在食品药品监督管理部门登记，药品生 产企业只能向已经登记的有资格的人员授权，在企业和受权人之间 要有合乎规范的聘用合同。合同中要允许受权人根据国家的规定独 立进行批放行的审查，他的决定权不得受到企业法人或董事会的干 扰。
GMP的四个最基本特征：
To ensure that all foods, drugs, and medical devices are pure, safe and effective.
Do what you say, document what you do !!! Complete traceability for entire process, from incoming raw
Design space 设计空间：指输入变量（如物料属性）和那些已证 明对质量提供保障的工艺参数的多维度组合和相互作用。在设计 空间之内运行不认为是一种变更。超出了设计空间范围则被认为 是一种变更，并通常需要启动批准后的变更申请程序。设计空间 由申请人提出，由药品注册机构审查批准。
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国际GMP的发展历程：
第一个里程碑：1963年美国FDA颁布了世界上第一部《药品生产 质量管理规范》。1969年WHO、1971年英国、1972年欧共体、 1974年日本分别颁发了自己的GMP规范。
第二个里程碑：1978年6月， FDA GMP在其发布的《药品工艺检 查验收标准》中具体地提出了验证的要求。标志着质量管理从 “质量检验”提升至“质量保证”，即所谓“好的产品是生产出 来的，不是检验出来的”。80年代“验证” 成为GMP最常见的关 键词。
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Baidu Nhomakorabea
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2.1 GMP的基本概念
GMP文件体系的”金字塔“结构”
GMP文件体系的常见问题：第一层和第二层文件不完善；文件之 间的关联不足——只有关联才形成组织。
2.1 GMP的基本概念
将符合产品注册批准纳入GMP符合性基本要求
共有15处出现 “注册批准”或“注册要求” 经SFDA审查批准的药品注册文件中描述的所有内容也
2020/5/15
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1.3 国内外GMP对比分析
国内外药品GMP对比调 研报告为中国GMP修订 提供了依据：
全面介绍欧美GMP法规 体系和检查体系
全面比较了中外GMP指 南的差别，包括通则、无 菌附件、原料药附件等
提出大量建议，包括QP 制度、GMP检查的运行 机制、检查员专职化、注 册批准和批准前检查等
监察员(?)、QP制度试点、药品工艺核查、药品注册批 准前检查、新的GMP检查条款和GMP内部审计模板 2009年下半年：新版GMP征求意见和实质性讨论 2019年2月12日：发布新版GMP通则部分（口服制剂） 2019年2月24日：新版GMP5个附录发布
2020/5/15
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1.4 新版GMP的修订
2020/5/15
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2.1 GMP的基本概念
GMP规范的”金字塔“结构：
第一、第二章说明最基本的理念和原则，以及质量管 理、质量保证、（GMP、）质量控制、质量风险管 理的概念和相互关系
每一章的第一节都是“基本原则”，然后是操作要求。 体现出GMP规范的“金字塔”结构：
第一、二章是第一层 “基本原则”是第二层 具体操作要求是第三层
无菌药品 生物制品
确认和验证
GMP
血液制品
计算机系统
基 本
中药制剂
原辅料和包装
要
材料的取样
求
中药饮片
原料药
参数放行
放射性药品
药用辅料
医用气体
2. 新版GMP体现的最新理念
2. 新版GMP体现的最新理念
2.1 GMP基本概念 2.2 关键人员 2.3 人员培训的要求 2.4 质量保证体系的动态维护 2.5 质量风险管理
7
1.3 21世纪GMP的最新理念
基于风险评估的质量控制：
Quality risk management 质量风险管理：在药品整个生命周期 对质量产生的风险进行评估、控制、沟通和审核的系统过程。
Critical quality attributes (CQAs) 关键质量特性：指指某种物理、 化学、生物学或微生物学的性质，它应当处于适当限度、范围或 分布以保证预期的产品质量。