吲哚美辛溶剂合物多晶型现象与表征方法

吲哚美辛溶剂合物多晶型现象与表征方法

李永亮;杨世颖;胡堃;吕扬

【摘要】Objective To systematically study solvatomorphism of indomethacin and provide a scientific basis for the quality control of the solvated impurities in this drug. Methods By changing the recrystallization solvent, solvent volume, recrystallization temperature, time and pressure, nine solvates and four non-solvated forms were discovered and prepared. The differential scanning calorimetry (DSC), thermogravimetric analysis ( TGA), X-ray powder diffraction ( PXRD) and infrared spectrometry (IR) were introduced for characterization analysis. Furthermore, the test of influencing factors was used to explore the stability of solvate crystal form and the crystal transformation rules among them. Results Nine solvates were prepared, which including two solvates reported for the first time in this work. Results showed that crystal forms of the 9 solvates have different types or proportions of crystal solvents according to the various results of DSC, TGA, PXRD and IR. Moreover, the nine solvates prepared in this work were metastable crystal forms which could be transformed to non-medicinal forms. Conclusion The composition, thermodynamic property and transformation rule of all the solvates are elucidated in this work. In addition, an effective method for qualitative or quantitative analysis of these solvates was established. The standard graphs and data were used as basic data and scientific basis for the solvate control in the manufacturing of indomethacin.%目的：系统研究吲哚美辛溶剂合物的多晶型

现象,为该药可能存在的溶剂合物晶型杂质成分的质量控制提供科学依据。方法通过改变重结晶溶剂种类、数量、温度、时间、压力等参数,发现并制备获得9种吲哚美辛溶剂合物晶型和4种非溶剂合物晶型,利用差示扫描量热法(DSC)、热重法(TG)、粉末 X 射线衍射法(PXRD)、红外光谱法(IR)对溶剂合物晶型进行表征分析,通过影响因素实验探索溶剂合物晶型的稳定性及晶型转变规律。结果制备获得9种溶剂合物晶型中的2种为首次发现新晶型物质状态；检测分析结果表明研究吲哚美辛9种溶剂合物晶型均含有不同种类或数量的结晶溶剂,DSC、TG、PXRD、IR 图谱间存在显著差异,9种溶剂合物中均属亚稳定晶型,溶剂合物晶型均向非药用晶型转变。结论阐明吲哚美辛9种溶剂合物晶型的物质组成、热力学稳定性质、晶型转变规律等,建立晶型物质的有效定性或定量分析方法,利用相关技术提供了表征吲哚美辛溶剂合物晶型物质的标准图谱和数据,为吲哚美辛药品中有效控制其各种溶剂合物晶型成分鉴别提供基础数据与科学依据。

【期刊名称】《医药导报》

【年(卷),期】2015(000)006

【总页数】6页(P785-790)

【关键词】吲哚美辛;溶剂合物;多晶型;检测方法;质量控制,药品

【作者】李永亮;杨世颖;胡堃;吕扬

【作者单位】北京协和医学院·中国医学科学院药物研究所药物晶型研究中心晶型药物研究北京市重点实验室，100050;北京协和医学院·中国医学科学院药物研究所药物晶型研究中心晶型药物研究北京市重点实验室，100050;北京协和医学院·中国医学科学院药物研究所药物晶型研究中心晶型药物研究北京市重点实验室，

100050;北京协和医学院·中国医学科学院药物研究所药物晶型研究中心晶型药物

研究北京市重点实验室，100050

【正文语种】中文

【中图分类】R971.1;R927

吲哚美辛是一种人工合成的非甾体类解热镇痛抗炎药 [1]，收载于《中华人民共和国药典》2010年版二部，分子式为C19H16ClNO4。药典规定的熔点值为158～162 ℃[2-3]，故药用晶型应为晶γ型。吲哚美辛存在多晶型现象，且其易于形成

溶剂合物，目前文献已经报道12种晶型[4-10]，其中包括4种非溶剂合物(晶α型、晶γ型、晶δ型、晶θ型—非晶态)，8种溶剂合物(晶β型—苯、晶ε型—

甲醇、晶ζ型及晶μ型—叔丁醇、晶ι型—二氧六环、晶λ型—四氢呋喃、晶ν型—三氯甲烷、晶ο型—丙酮)等，溶剂合物引起的晶型占晶型总量的2/3，说明

溶剂合物是影响吲哚美辛药品晶型质量的主要影响因素，对其溶剂合物的系统科学研究，揭示晶型物质本质，研究溶剂合物晶型物质有效检测技术和鉴别方法，对保证吲哚美辛药品安全性、有效性具有重要的意义。笔者选取吲哚美辛溶剂合物作为研究对象，采用现代晶型制备和分析技术，对吲哚美辛的溶剂合物进行系统研究，制备获得9种溶剂合物晶型和4种非溶剂晶型，并采用差示扫描量热法(differential scanning calorimetry，DSC)、热重法(thermogravimetric，TG)、粉末X射线衍射法(X-ray powder diffraction，PXRD)、红外光谱法(infrared spectrometry，IR)4种现代分析技术[11-13]进行晶型物质状态表征、晶型物质稳定性及晶型转变规律研究，获得4种分析技术的标准晶型图谱和数据；阐明9种

溶剂合物晶型转变规律。报道如下。

1.1 仪器与实验条件①差示扫描量热分析仪：瑞士Mettler Toledo公司产(DSC-1型)。实验条件：升温范围30～200 ℃，升温速率设置为10 ℃·min-1，使用标准