扑热息痛合成的新工艺_吕布
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我国目前生产扑热息痛的工艺方法是以 对 硝 基氯 苯 为 原料 、 经水 解 、还 原 、再 酰 化 得 到。 此合成路线如下所示:
修稿日期: 2000-01-27 作者简介: 吕 布 ( 1949- ) ,女 ,从事化学教学与研究。
Cl
Cl
OH
N O2
N O2
OH
OH
N H2
N HCO C H3
我国合成扑热息痛生产厂家多不配套生产对
将 10 g 对 羟 基 苯 乙 酮 肟 溶 于 70% H2 SO4 中 ,在 搅拌下 滴加氨水 , 温度控 制在 20°C,滴至 pH= 8,反应完毕 ,将粗产品倒入 分液漏斗中 ,用氯仿萃取 3次 ,每次 8 m L,氯 仿萃取液用无水硫酸镁干燥 ,放置澄清后 ,滤 入克 氏蒸馏烧 瓶中进行减 压蒸馏 , 收集 bp137～ 140°C /1. 6 kPa馏分。馏出物很快固 化为白色结晶 ,收率 50. 5% , m p 170～ 172° C(文献值 168～ 172°C)。 2 分析检测
[ 2] 韩广甸 ,赵树纬 .有机制备化学手册 (上卷 ) ,第 二版 .北京: 化学工业出版社 , 1985. 226-227.
[ 3] 李正化 .有机药物合成原理 .北京: 人民卫生出 版社 , 1996, 208-210.
[ 4 ] M e rk & Co . The M e rck Index Libr ar y of Co ng r ess Car d N umber 9th editio n 27231.
有一定的护色作用 , 故该色素适合应用在酸 甜味产品中。 3. 2 色素耐热性较好 , 100°C加热 1 h,色素 液不褪色 ,不混浊 ,但耐光性 ,抗氧化性较差。
自然光下 90天色素降解率为 31% , 故最好 密闭避光贮存。 3. 3 除 Fe3+ 、 Sn2+ 、 Al3+ 外其他金属离子对 色素无明显影响。少量 Fe3+ 的影响可以通过
1. 5009(文献值 1. 5010) [4 ]。
1. 4. 2 对羟基苯乙酮的合成 [2～ 3 ]
将装有搅拌器、温度计、回流冷凝管的三
颈烧瓶中加入乙酸苯酯 15 g、硝基苯 45 g ,进
行搅拌后加入无水 Al Cl324 g ,控温 62 °C维
持 2 h,反 应完毕 ,将反应液倾入冰水中 ,用
Abstract: Starti ng f rom phenol, through acetyli za tion, Fri es rea rrang em ent , oxi mati on and Beckmann rea rrang em ent , paracet amol wa s synthesi zed. Key words: paracetamo l; acet yli za tion; Fri es rearrangement; oxi matio n; Beckma nn rear ra ngement
将装有搅拌器、温度计的三颈瓶中 ,加入 12 g 盐酸羟胺和 17 g 结晶乙酸钠 ,加水 150 m L溶解 ,水浴加热溶液为 60～ 65 °C后 ,分 次加入 15 g 对羟基苯乙酮 ,边加边搅拌 ,加 完后继续搅拌 1 h,室温下放置 ,析出白色针 状结晶。抽滤 ,用少量水洗净 ,干燥得产品 ,收 率 92. 5% , m p144～ 145 °C( 文献值 144～ 146°C) [4 ]。 1. 4. 4 对羟基乙酰苯胺的合成 [5～ 6 ]
海科技出版社 , 1986, 312-313. [ 7] 中华人 民共和国 药典 ,二 部 . 1995版 .北 京: 人
民 卫 生出 版 社 ,化 学 工 业出 版 社 , 1995, 195-
196. [ 8] 曾昭 京 . 有机 化学 实验 .北 京: 高等 教育 出版
社 , 1981, 249-252.
4
Zn2+
5
Cu2+
6
M n2+
7
Pwenku.baidu.com2+
8
Al3+
9
Sn2+
10
Fe3+
Fe3+ + N a5 P3O10
1. 00 0. 80 1. 20 0. 80 1. 20 0. 04 0. 12 0. 04 0. 12 0. 04 0. 12 0. 04 0. 12 0. 08 0. 04 0. 02 0. 04 0. 02 0. 04
我国起着不可低估的作用。
1 实验部分 1. 1 主要仪器
阿贝折 射仪 ( W ZS1型 )上 海化 学仪 器 厂 ; 日本 岛津 Shimadzu-408型 红外 光谱 仪
( KBr压片 ) ; W RS-1数字熔点仪 , 上海物理 光学仪器厂。 1. 2 原料
所有原料均为工业品。
1. 3 合成路线 [ 1]
OH
O CO C H3
OH
乙酰化
Fri es
肟化
CO CH3
OH
OH
Beck man n
CH3 C= N— O H
N HCO C H3
1. 4 实验及结果
1. 4. 1 乙酸苯酯的合成
将 500 m L 锥形瓶中溶解 23. 5 g 苯酚于
160 m L 10% NaO H溶 液中 , 并加 入 175 g
产品用 1995年版药典 [7 ]中方法进行逐 一分析。 符合药典要求。 红外与标准图谱一 致。 m p 170～ 172°C,含 C8 H9 N O2 按干燥计 算 ,为 98. 0% ～ 100. 0% 。
参考文献:
[ 1] 上海医药工业研究院化学药品情报中 心编: 国 家级化学医药新产品开发指南 ,第二辑 .上海: 1993. 09.
0. 02+ 0. 2 1. 10
0. 00
参考文献:
[ 1] 姜林 .化学世界 , 1996, 37( 1): 27-28. [ 2 ] 辞 海编辑 委员会 .辞海 ,医学 卫生分 册 .上 海:
上海辞书出版社 , 1981, 136.
(上接第 253页 ) [ 6 ] 顾 可权 . 重要有 机化学 反应 ,第二版 .上海: 上
盐酸酸化 ,分出 硝基苯层 ,用 NaO H中和至
中性 ,进行水蒸汽蒸馏至硝基苯蒸净为止 ,水
层用氯仿提取 3次 , 合并氯仿液用无水硫酸
钠干燥。 回收氯仿后即得粗品 ,用水重结晶 , 干燥 ,收率 68. 6% , m p108～ 109°C(文献值 108～ 109 °C) [4 ]。 1. 4. 3 对羟基苯乙酮肟的合成 [5～ 6 ]
New Tech nolog y o n the Synthesis o f Paracetamol
L U Bu, W AN G Yo ng-zho ng , HU Shi -li ng LI Yi ng , HE Zhen-ming , HU Qia ng-qi n
( Dep t. of Or ganic Chemist ry , Anhu i Col leg e of Tra dit ional C hinese Med icine, Anhui Hef ei 230038 , Ch ina )
2. 65 1. 77 0. 44 1. 77 - 0. 22 2. 88 1. 77 0. 66 2. 88 2. 88 3. 54 1. 33 - 0. 44 3. 98 6. 19 46. 69 2. 99 16. 91 24. 79
2. 61 3. 08 3. 08 0. 71 - 0. 47 3. 08 3. 79 - 9. 95 - 14. 93 1. 42 3. 97 - 0. 24 - 9. 48 4. 74 6. 16 - 137. 01 - 569. 89 - 36. 13 - 77. 31
· 252·
化 学 世 界
20 00 年
扑热息痛合成的新工艺
1 吕 布 , 2 汪永忠 , 1 胡世林 , 2 李 颖 , 1 何争民 , 1 胡庆琴
( 1. 安徽中医学院有机化学教研室 ; 2. 安徽中医学院第一附属医院 ,安徽 合肥 230031)
摘 要: 阐述了一种以苯酚为原料 ,通过乙酰化、 Fri es重排、肟化、 Beckma nn重排 ,合 成扑热息痛的新工艺。 关键词: 扑热息痛 ; 乙酰化 ; Fries重排 ; 肟化 ; Beckmann重排 中图分类号: R 914. 4 文献标识码: A 文章编号: 0367-6358( 2000) 05-0252-03
氨基酚。 小化工厂则以染料中间体硝基氯苯
水解 ,还原生产对氨基苯酚。这种方法工艺成
熟 ,但所使用的原料对硝基氯苯的毒性很大 ,
使用硫化钠和多硫化钠所造成的工业污染相
第 5期
化 学 世 界
· 253·
当严重 ,收率低。所以对扑热息痛的工艺改进 势在必行。扑热息痛的合成新工艺 ,具有成本 低、污染小、原料易得等优点。 该工艺将会在
表 3 甜味剂溶液 对色素的影响
类型
65天色素保存率 /%
空白对照
73. 6
5% 葡萄糖
85. 37
5% 蔗糖
77. 92
结果表明 ,蔗糖和葡萄糖的存在 ,可减缓 色素降解的速度 ,增加了色素的稳定性。 2. 7 不同金属离子对色素稳定性的影响
分 别 在 色 素 溶 液 中 加 入 含 有 N a+ 、 Ca2+ 、 M g2+ 、 Zn2+ 、 Cu2+ 、 M n2+ 、 Al3+ 、 Fe3+ 、 Sn2+ 的溶液 ,观察稳定性并测吸光度。结果见 表 4。 由表 4可知 ,色素对所实验的大部分金 属离子在一定范围内稳定 , N a+ 、 Ca2+ 、 Zn2+ 等离 子有 一定 的护 色、增 色作 用 ,但 Al3+ 、 Fe3+ 、 Sn2+ 可使色素液变色。 3 结论 3. 1 女贞红色素在酸性条件下比较稳定 ,色 泽鲜艳 ,水溶性好 ,且蔗糖、葡萄糖对色素液
碎冰。 然后加入 32. 5 g 醋酐 ,猛烈振摇反应
容器约 5～ 10 min。 反应液乳化 ,形成乙酸苯
酯。再将反应液倾入分液漏斗中 ,加入 10 m L
CCl4 ,将酯层用稀的碳酸钠溶液洗涤 ,分出酯
层 ,用 Ca Cl2 干燥 ,收集 194～ 197 °C馏分 ,
称 量、计 算 收 率 为 82% , 折 光 率: 1. 5010,
加入多聚磷酸钠来消除。 在开发利用过程中 应 避免 与铁 、锡、 铝容器 接触 。
表 4 金属离 子对色素稳定性的影响
编号
金属离 子种类
金属离子浓 吸光度变化率 /%
度 / mg· mL- 1 0 h
240 h
0
对照
0
0. 00
0. 00
1
N a+
0. 40
3. 32
2. 37
2
Ca2+
3
M g2+
[ 5] 樊能廷 .有机合成事典 .北京: 北京理工大学出 版社 , 1992, 1. (下转第 264页 )
· 264·
化 学 世 界
20 00 年
素的降解。氧化剂用量越大 ,色素降解速度愈 快 ,观察色素的颜色逐渐变浅。 2. 6 食用甜味剂对色素稳定性的影响
分别配制一定浓度的蔗糖、葡萄糖色素 溶液 ,定期测定吸光度。 结果见表 3。
扑热息痛是乙酰苯胺类中一种起效快 , 又比较安全的解热镇痛药。 由于它比非那西 丁具有更好的疗效和更低的毒副作用 ,使它 的需求量在世界范围内不断增加 ,其产量迅 猛增长 , 1985年全国产量 5547 t , 1990年达 8894 t, 1991年 10391 t ,占解热镇痛药总产 量的 34% ,前景颇为可观。
修稿日期: 2000-01-27 作者简介: 吕 布 ( 1949- ) ,女 ,从事化学教学与研究。
Cl
Cl
OH
N O2
N O2
OH
OH
N H2
N HCO C H3
我国合成扑热息痛生产厂家多不配套生产对
将 10 g 对 羟 基 苯 乙 酮 肟 溶 于 70% H2 SO4 中 ,在 搅拌下 滴加氨水 , 温度控 制在 20°C,滴至 pH= 8,反应完毕 ,将粗产品倒入 分液漏斗中 ,用氯仿萃取 3次 ,每次 8 m L,氯 仿萃取液用无水硫酸镁干燥 ,放置澄清后 ,滤 入克 氏蒸馏烧 瓶中进行减 压蒸馏 , 收集 bp137～ 140°C /1. 6 kPa馏分。馏出物很快固 化为白色结晶 ,收率 50. 5% , m p 170～ 172° C(文献值 168～ 172°C)。 2 分析检测
[ 2] 韩广甸 ,赵树纬 .有机制备化学手册 (上卷 ) ,第 二版 .北京: 化学工业出版社 , 1985. 226-227.
[ 3] 李正化 .有机药物合成原理 .北京: 人民卫生出 版社 , 1996, 208-210.
[ 4 ] M e rk & Co . The M e rck Index Libr ar y of Co ng r ess Car d N umber 9th editio n 27231.
有一定的护色作用 , 故该色素适合应用在酸 甜味产品中。 3. 2 色素耐热性较好 , 100°C加热 1 h,色素 液不褪色 ,不混浊 ,但耐光性 ,抗氧化性较差。
自然光下 90天色素降解率为 31% , 故最好 密闭避光贮存。 3. 3 除 Fe3+ 、 Sn2+ 、 Al3+ 外其他金属离子对 色素无明显影响。少量 Fe3+ 的影响可以通过
1. 5009(文献值 1. 5010) [4 ]。
1. 4. 2 对羟基苯乙酮的合成 [2～ 3 ]
将装有搅拌器、温度计、回流冷凝管的三
颈烧瓶中加入乙酸苯酯 15 g、硝基苯 45 g ,进
行搅拌后加入无水 Al Cl324 g ,控温 62 °C维
持 2 h,反 应完毕 ,将反应液倾入冰水中 ,用
Abstract: Starti ng f rom phenol, through acetyli za tion, Fri es rea rrang em ent , oxi mati on and Beckmann rea rrang em ent , paracet amol wa s synthesi zed. Key words: paracetamo l; acet yli za tion; Fri es rearrangement; oxi matio n; Beckma nn rear ra ngement
将装有搅拌器、温度计的三颈瓶中 ,加入 12 g 盐酸羟胺和 17 g 结晶乙酸钠 ,加水 150 m L溶解 ,水浴加热溶液为 60～ 65 °C后 ,分 次加入 15 g 对羟基苯乙酮 ,边加边搅拌 ,加 完后继续搅拌 1 h,室温下放置 ,析出白色针 状结晶。抽滤 ,用少量水洗净 ,干燥得产品 ,收 率 92. 5% , m p144～ 145 °C( 文献值 144～ 146°C) [4 ]。 1. 4. 4 对羟基乙酰苯胺的合成 [5～ 6 ]
海科技出版社 , 1986, 312-313. [ 7] 中华人 民共和国 药典 ,二 部 . 1995版 .北 京: 人
民 卫 生出 版 社 ,化 学 工 业出 版 社 , 1995, 195-
196. [ 8] 曾昭 京 . 有机 化学 实验 .北 京: 高等 教育 出版
社 , 1981, 249-252.
4
Zn2+
5
Cu2+
6
M n2+
7
Pwenku.baidu.com2+
8
Al3+
9
Sn2+
10
Fe3+
Fe3+ + N a5 P3O10
1. 00 0. 80 1. 20 0. 80 1. 20 0. 04 0. 12 0. 04 0. 12 0. 04 0. 12 0. 04 0. 12 0. 08 0. 04 0. 02 0. 04 0. 02 0. 04
我国起着不可低估的作用。
1 实验部分 1. 1 主要仪器
阿贝折 射仪 ( W ZS1型 )上 海化 学仪 器 厂 ; 日本 岛津 Shimadzu-408型 红外 光谱 仪
( KBr压片 ) ; W RS-1数字熔点仪 , 上海物理 光学仪器厂。 1. 2 原料
所有原料均为工业品。
1. 3 合成路线 [ 1]
OH
O CO C H3
OH
乙酰化
Fri es
肟化
CO CH3
OH
OH
Beck man n
CH3 C= N— O H
N HCO C H3
1. 4 实验及结果
1. 4. 1 乙酸苯酯的合成
将 500 m L 锥形瓶中溶解 23. 5 g 苯酚于
160 m L 10% NaO H溶 液中 , 并加 入 175 g
产品用 1995年版药典 [7 ]中方法进行逐 一分析。 符合药典要求。 红外与标准图谱一 致。 m p 170～ 172°C,含 C8 H9 N O2 按干燥计 算 ,为 98. 0% ～ 100. 0% 。
参考文献:
[ 1] 上海医药工业研究院化学药品情报中 心编: 国 家级化学医药新产品开发指南 ,第二辑 .上海: 1993. 09.
0. 02+ 0. 2 1. 10
0. 00
参考文献:
[ 1] 姜林 .化学世界 , 1996, 37( 1): 27-28. [ 2 ] 辞 海编辑 委员会 .辞海 ,医学 卫生分 册 .上 海:
上海辞书出版社 , 1981, 136.
(上接第 253页 ) [ 6 ] 顾 可权 . 重要有 机化学 反应 ,第二版 .上海: 上
盐酸酸化 ,分出 硝基苯层 ,用 NaO H中和至
中性 ,进行水蒸汽蒸馏至硝基苯蒸净为止 ,水
层用氯仿提取 3次 , 合并氯仿液用无水硫酸
钠干燥。 回收氯仿后即得粗品 ,用水重结晶 , 干燥 ,收率 68. 6% , m p108～ 109°C(文献值 108～ 109 °C) [4 ]。 1. 4. 3 对羟基苯乙酮肟的合成 [5～ 6 ]
New Tech nolog y o n the Synthesis o f Paracetamol
L U Bu, W AN G Yo ng-zho ng , HU Shi -li ng LI Yi ng , HE Zhen-ming , HU Qia ng-qi n
( Dep t. of Or ganic Chemist ry , Anhu i Col leg e of Tra dit ional C hinese Med icine, Anhui Hef ei 230038 , Ch ina )
2. 65 1. 77 0. 44 1. 77 - 0. 22 2. 88 1. 77 0. 66 2. 88 2. 88 3. 54 1. 33 - 0. 44 3. 98 6. 19 46. 69 2. 99 16. 91 24. 79
2. 61 3. 08 3. 08 0. 71 - 0. 47 3. 08 3. 79 - 9. 95 - 14. 93 1. 42 3. 97 - 0. 24 - 9. 48 4. 74 6. 16 - 137. 01 - 569. 89 - 36. 13 - 77. 31
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20 00 年
扑热息痛合成的新工艺
1 吕 布 , 2 汪永忠 , 1 胡世林 , 2 李 颖 , 1 何争民 , 1 胡庆琴
( 1. 安徽中医学院有机化学教研室 ; 2. 安徽中医学院第一附属医院 ,安徽 合肥 230031)
摘 要: 阐述了一种以苯酚为原料 ,通过乙酰化、 Fri es重排、肟化、 Beckma nn重排 ,合 成扑热息痛的新工艺。 关键词: 扑热息痛 ; 乙酰化 ; Fries重排 ; 肟化 ; Beckmann重排 中图分类号: R 914. 4 文献标识码: A 文章编号: 0367-6358( 2000) 05-0252-03
氨基酚。 小化工厂则以染料中间体硝基氯苯
水解 ,还原生产对氨基苯酚。这种方法工艺成
熟 ,但所使用的原料对硝基氯苯的毒性很大 ,
使用硫化钠和多硫化钠所造成的工业污染相
第 5期
化 学 世 界
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当严重 ,收率低。所以对扑热息痛的工艺改进 势在必行。扑热息痛的合成新工艺 ,具有成本 低、污染小、原料易得等优点。 该工艺将会在
表 3 甜味剂溶液 对色素的影响
类型
65天色素保存率 /%
空白对照
73. 6
5% 葡萄糖
85. 37
5% 蔗糖
77. 92
结果表明 ,蔗糖和葡萄糖的存在 ,可减缓 色素降解的速度 ,增加了色素的稳定性。 2. 7 不同金属离子对色素稳定性的影响
分 别 在 色 素 溶 液 中 加 入 含 有 N a+ 、 Ca2+ 、 M g2+ 、 Zn2+ 、 Cu2+ 、 M n2+ 、 Al3+ 、 Fe3+ 、 Sn2+ 的溶液 ,观察稳定性并测吸光度。结果见 表 4。 由表 4可知 ,色素对所实验的大部分金 属离子在一定范围内稳定 , N a+ 、 Ca2+ 、 Zn2+ 等离 子有 一定 的护 色、增 色作 用 ,但 Al3+ 、 Fe3+ 、 Sn2+ 可使色素液变色。 3 结论 3. 1 女贞红色素在酸性条件下比较稳定 ,色 泽鲜艳 ,水溶性好 ,且蔗糖、葡萄糖对色素液
碎冰。 然后加入 32. 5 g 醋酐 ,猛烈振摇反应
容器约 5～ 10 min。 反应液乳化 ,形成乙酸苯
酯。再将反应液倾入分液漏斗中 ,加入 10 m L
CCl4 ,将酯层用稀的碳酸钠溶液洗涤 ,分出酯
层 ,用 Ca Cl2 干燥 ,收集 194～ 197 °C馏分 ,
称 量、计 算 收 率 为 82% , 折 光 率: 1. 5010,
加入多聚磷酸钠来消除。 在开发利用过程中 应 避免 与铁 、锡、 铝容器 接触 。
表 4 金属离 子对色素稳定性的影响
编号
金属离 子种类
金属离子浓 吸光度变化率 /%
度 / mg· mL- 1 0 h
240 h
0
对照
0
0. 00
0. 00
1
N a+
0. 40
3. 32
2. 37
2
Ca2+
3
M g2+
[ 5] 樊能廷 .有机合成事典 .北京: 北京理工大学出 版社 , 1992, 1. (下转第 264页 )
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化 学 世 界
20 00 年
素的降解。氧化剂用量越大 ,色素降解速度愈 快 ,观察色素的颜色逐渐变浅。 2. 6 食用甜味剂对色素稳定性的影响
分别配制一定浓度的蔗糖、葡萄糖色素 溶液 ,定期测定吸光度。 结果见表 3。
扑热息痛是乙酰苯胺类中一种起效快 , 又比较安全的解热镇痛药。 由于它比非那西 丁具有更好的疗效和更低的毒副作用 ,使它 的需求量在世界范围内不断增加 ,其产量迅 猛增长 , 1985年全国产量 5547 t , 1990年达 8894 t, 1991年 10391 t ,占解热镇痛药总产 量的 34% ,前景颇为可观。