中西医结合药物治疗糖尿病的临床应用与循证研究--中一

含量均匀度测定 1.25mg/5丸
含量均匀度计算 A+1.8S≦25 公式
含量均匀度限度 药典标准 25%
无论是格列本脲含量，还是均匀度，都高于中国药典标准。
17
消渴丸概况——小结
• 消渴丸是按中医理论进行组方的创新性中 西复方制剂。 • 其中格列本脲的含量和均匀度达到西药国 际标准。
目录
• • • 消渴丸基本概况 主要特点及优势 与磺脲类及双胍类的几组比较
每10丸含2.5mg格列 本脲，国家最新GMP 认证的先进的现代 化生产技术确保含 量精准、均匀。 西药—降糖效果明显， 起效迅速 精细调节，以最合理剂 量控制血糖（每次3-10 丸，可逐丸调节）； 有效防止低血糖

消渴丸入选中国2型糖尿病防治指南
消渴丸 （含格列本脲）
消渴丸入选中国2型糖尿病防治指南
筛选 2型糖尿病 候选基因位点
筛选 MODY基因 位点
筛选 β细胞发育相关 基因位点
其他基因 位点
CYP2C9基因编码区测序 筛选CYP2C9基因位点
基因分型以及和疗效关系的分析
研究人群的基线特征
除了年龄和HOMAβ外，纳入组和删除组临 床特征没有显著性差异
表1 研究人群的基线特征
CYP2C9基因测序（20例）
格列本脲及 其复方制剂 成为欧美、 日本等市场 的基本用药 ，被广泛使 用
1942年
法国人Ｊａｍ ｂｏｎ发现伤 寒患者在接受 磺胺类药物治 疗时发生严重 的低血糖反应
1955年
Ｆａｎｋｅ 和Ｆｕｃｈ ｓ在试验一 新型改良磺 胺药时，发 现该类药能 导致低血糖 反应
10
启示和思考
• 近年的糖尿病药物安全性事件带来的启示
从上表可见，消渴丸所含格列本脲仅是格列本脲剂量范围的一半， 因此，在发挥同等降糖疗效的前提下，消渴丸具有更高的安全性。
目录
• • • 消渴丸基本概况 主要特点及优势 与磺脲类及双胍类的几组比较
•
•
―863‖循证医学研究项目介绍
衷心寄语
消渴丸与格列本脲中医症候疗效的比较
疗效标准:参照《中药新药治疗消渴病（糖尿病）临床研究指导 原则》制订糖尿病疗效判定标准 1、空腹血糖疗效 显效：治疗后空腹血糖<7.2mmol/L或较治疗前下降30％以上 有效：治疗后空腹血糖<8.3mmol/L或较治疗前下降10％以上 无效：血糖下降未达上述标准 2、餐后2小时血糖疗效 显效：治疗后餐后2小时血糖<8.3mmol/L，或较治疗前下降30 ％以上 有效：治疗后餐后2小时血糖<10.0mmol/L，较治疗前下降10％ 以上 无效：血糖下降未达上述标准
消渴丸 西药国际标准 （内控标准）（Glyburide）
0.25mg/丸 2.5mg/片
80%-120%
90%-105%
90%-110%
消渴丸提高质量标准，入选2010版新药典
16
消渴丸—格列本脲含量均匀度标准
项目 消渴丸 消渴丸 西药国际标准 （药典标准） （内控标准） （Glyburide） 1.25mg/5丸 A+1.8S≦20 20% 2.5mg/片 A+1.8S≦20 20%
中一牌消渴丸与格列喹酮有效性比较
96.7% 80.00%
50.00% 23.30%
wk.baidu.com
消渴丸组 格列喹酮组
90例 90例
显效率
总有效率
参考文献：袁昌杰、谭文红等，消渴丸治疗90例2型糖尿病疗效观察，广东医学，2008，12，29 （12）：2105-2106
中一牌消渴丸与双胍类药物有效性比较
疗效标准:参照《中药新药临床研究指导原则》 显效：症状消失，空腹血糖降至正常或较治疗前下降40%以 上，餐后2h血糖<8.0mmol/L，尿糖定性阴性，24h尿糖 定量降至10g以下 有效：症状明显减轻，空腹血糖下降20%～30%，尿糖定性原 阳性加号减少2个，24h尿糖定量<20% 无效：症状无明显改善或加重，空腹血糖等指标达不到上述 标准
依托单位：北京大学 批准时间：2006年10月
863计划项目申请书
中一牌消渴丸循证医学研究
• 临床问题：消渴丸和格列本脲有何不同？ • 科学问题：消渴丸和格列本脲疗效和安全性 有何不同？ • 研究假设：消渴丸和格列本脲疗效和安全性相同 • 回答问题的方法：头对头临床试验
试验设计
•研究假设 与格列本脲相比，消渴丸的降糖效果和安全性相当 •非劣效设计 随机、双盲双模拟、前瞻性、阳性药（格列本脲）
中西医结合药物治疗糖尿病的临 床应用与循证研究
目录
•
• •
消渴丸基本概况
主要特点及优势 与磺脲类及双胍类的几组比较
•
•
―863‖循证医学研究项目介绍
衷心寄语
消渴丸的概况
国家专利品种
中国专利优秀奖
国家基本药物目录品种
国家医疗保险药品目录甲类品种 社区卫生服务机构用药目录药品 独家生产品种
消渴丸的概况－组方
消渴丸与格列本脲中医症候疗效的比较
（二）中医证候疗效标准: 中医证候疗效：根据中医证候计分法判定中医证候疗效 治疗前积分-治疗后积分 疗效指数(n)=────────────×100% 治疗前积分 1、显效：n≥70% 2、有效：30%≤n<70% 3、无效：n<30%
中国中医研究院西苑医院、北京中医医院、山东中医药大学附属医院、广州中医药大学第一附属医院、 山西省中医药研究院 时间：2001年3月～2002年3月 中药新药与临床药理.2003，14（2）:84-86.
平行对照、大样本、多中心临床试验
试验中心
全国18家知名三级甲等医院参与 12家大型综合性医院 6家大型中医院
四川大学华西医院
北京大学人民医院 中国中医科学院广安门医院 北京中医药大学东方医院 北京中医药大学第三附属医院 北京大学第一医院 北京大学航天医院 北京煤炭总医院 第二炮兵总医院 河北医科大学第一医院
格列 本脲
喷雾包衣加入 中药丸
包衣 辅料
消渴丸
采用类薄膜包衣技术加入格列本脲
•核心技术 ——首创格列本脲类包衣技术 ——引进全球最先进设备用于中药生产 ——国内首创，全球领先
全球最先进的意大利IMA公司imaHP/F150型高效包衣机
消渴丸—格列本脲含量标准
消渴丸 （药典标准）
0.25mg/丸
项目 标示量 含量限度 标准
Exon 7 CYP2C9*3 Exon 9 Syn
Exon 2 G98V
Intron 7 IVS 7+38
Exon 2 G98V Allele frequency 5%
Exon 7 CYP2C9*3 Allele frequency 5%
Intron 7 IVS 7+38 Allele frequency 10%
•
•
―863‖循证医学研究项目介绍
衷心寄语
消渴丸—中西医结合治疗糖尿病第一品牌
西药成分： 格列本脲有效降糖
中药成分： 延缓继发性失效 改善胰岛素抵抗 改善“三多一少”等症 状 预防心血管并发症
消渴丸特点
消渴丸优势
中西合璧双经典： 中药—双向调节，改善 中药成分—经典古方 三多一少等症状，防治 并发症； 玉泉散与消渴方； 西药成分—经典名药 格列本脲。
——药越新越好？
——路遥知马力！
• 罗格列酮 • 吡格列酮
消渴丸－所含格列本脲的含量及均匀度
每10丸含格列本脲2.5mg，已正式载入2010年新药典
尽管格列本脲的重量只占丸重1/1000，但格列本脲均 匀度已超出中国药典标准，达到西药国际控制标准 (化学药也含有很多其它辅料） 第1个增加西药含量均匀度检测指标的中西结合药物
Exon 9 Syn Allele frequency 5%
SNP位点分型
本研究共筛查了33个基因，筛选出47个可能与磺脲 类药物作用相关的位点。（包括药代动力学相关基因1个，药
效学相关基因1个，MODY基因7个，β细胞发育相关基因3个，β细 胞功能相关的2型糖尿病候选基因19个，其他2型糖尿病候选基因2 个）
南京市中医院
上海交通大学瑞金医院 上海中医药大学附属岳阳医院
重庆医科大学附属第一医院 重庆医科大学附属第二医院
中南大学湘雅医学院二附院
广州中医药大学第一附属医院 中山大学附属第二医院
研究项目概况
中一牌消渴丸 循证医学研究
800个病例
分子水平
消渴丸/格列本脲 临床 治疗效果差异
生物学基础
研究内容
实验方案
消渴丸的概况—组成
中药组分来源于 经典名方 消渴方
朱 丹 溪
玉泉散
消渴丸的概况—方解（创新7+1）
君 臣
滋肾养阴，益气 生津止渴
地黄 黄芪
山药 葛根
益肺脾、补肺肾 、升阳生津
方解
佐 去上中焦之烦渴 ，利水消肿 使
南五味子
天花粉 玉米须
敛肺阴固肾生津 ，生津安神敛汗
格列本脲 降低血糖及糖化血红蛋白
消渴丸的概况—单组份研究
1、黄芪 – 改善高脂饲养大鼠胰岛素敏感性并对 高血压有防治作用 – 葛根素改善冠心病患者胰岛素抵抗及 内皮纤溶功能 – 地黄寡糖灌胃对糖尿病大鼠有降糖作 用 – 山药对糖尿病肠病患者血糖及胃肠激 素具有调节作用
2、葛根
3、地黄
4、山药
摘自《中国药典》以及文献报道
消渴丸的概况—单组份研究
5、天花粉 – 天花粉含有的5种聚糖均可降低正常 小鼠血中葡萄糖水平
6、五味子 – 五味子中a一葡萄糖苷酶抑制剂样作用 7、玉米须 – 玉米须提取液对糖尿病大鼠早期肾脏 病变的保护作用
摘自《中国药典》以及文献报道
消渴丸的概况—单组份研究
(7)+1：格列本脲为
经典名药
1966年 格列本 脲开始 应用于 临床治 疗糖尿 病 2000年 至今
消渴丸与格列本脲中医症候疗效的比较
93.75% 81.19%
45.06% 19.80%
显效率 格列本脲 消渴丸
总有效率
中国中医研究院西苑医院、北京中医医院、山东中医药大学附属医院、广州中医药大学第一附属医院、 山西省中医药研究院 时间：2001年3月～2002年3月 中药新药与临床药理.2003，14（2）:84-86.
【成 份】葛根、地黄、黄芪、天花粉、玉米须 、南五味子、 山药、格列本脲 （每10丸含2.5mg）
消渴丸的概况—功能与主治
【功能主治】滋肾养阴，益气生津。 用于气阴两虚所致的消渴病（Ⅱ型糖尿病） 【症 状】用于治疗Ⅱ型糖尿病症见:
三多一少： 多饮、 多尿、多食、消瘦、 及其它症状：体倦乏力、眠差、腰痛等。
本研究是一项多中心、控制性、随机分组、两组平行、双盲双 模拟活性药物对照的临床试验。
约有800例血糖控制不理想的2型糖尿病患者
400例单用二甲双胍药物治疗三个月以上者 400例未用过任何降糖药物且非超重和非肥胖者 导入期：四周 饮食和运动指导 已经服用二甲双胍治疗组：二甲双胍剂量标准化（1500mg/日） 未用过任何降糖药物：标准生活方式干预 随机分组：即格列本脲组和消渴丸组，每组400例。
三、消渴丸在显效率及总有效率方面优于二甲双胍
提示：中西药结合，取长补短，具有一定的组方优 势，在疗效上优于单一西药
目录
• • • • 消渴丸基本概况 主要特点及优势 与磺脲类及双胍类的几组比较 ―863‖循证医学研究项目介绍
•
衷心寄语
863计划项目
项目名称：糖尿病的分子分型和个体化诊疗 组 长：纪立农
消渴丸－格列本脲含量均匀度的保证
粉碎 制丸
细度均匀
大小均匀，表 面均一、内外 均一 受热均匀、湿 度均一 格列本脲喷洒 均匀、含量均 匀 自动化、高效 快速
干模 丸均 匀 格列 本脲 含量 均匀
干燥
包衣 包装
消渴丸 质量效 率双提 高
“类薄膜包衣”法
• 格列本脲与包衣料制成均匀的混悬液，在高速搅 拌情况下将包衣液均匀地喷洒在中药丸的表面；
研究方案
• 来源于消渴丸循证医学研究
（ 随机、双盲双模拟、阳性药平行对照、多中心试验研究）
• 800例2型糖尿病患者
对照组（格列本脲） 初治者
二甲双胍
4周导入期
初治
二甲双胍
随访48周
基线V2
随机分组
V1
试验组（消渴丸）
初治 二甲双胍
V3 4周
V14
本研究的简要流程
临床研究部分（800例，治疗和随访48周） 去除V3脱落和基线资料不全者66例 药物遗传学部分（734例）
AA基因型
AG基因型
GG基因型
SNP位点分型质控
表2 SNP位点分型质控
按10％的比例放置质控样品 同时满足检出率≥97％且重 复率≥98％的位点为初筛质 控合格位点。
中一牌消渴丸与双胍类药物有效性比较
98.0% 71.40% 57.1%
192例 消渴丸组 双胍类药物组 63例
25.40%
显效率
总有效率
参考文献：吴继良，消渴丸治疗糖尿病疗效观察，实用中西医结合临床，2005，12，5（6）：18-19
综合评定
一、消渴丸在中医症候疗效方面优于格列本脲
二、消渴丸在显效率及总有效率方面优于格列喹酮