急性时相蛋白及其临床意义

CRP与高血压患者的关系
高血压患者CRP水平显著高于健康人，提示高血 压患者血管内皮损伤，动脉壁存在炎性反应。随 着血压水平升高，CRP浓度也升高，I、Ⅱ级高血 压之间CRP浓度差异无显著性，但I、Ⅱ级与Ⅲ、 Ⅳ级比较差异均有显著性，提示CRP浓度可相应 反映高血压患者血压水平。
CRP与脑血管疾病的关系
另外，CRP还能与T细胞结合，通过后者调节免 疫；也能抑制血小板聚集等。
一般认为，CRP是机体防御系统中的一员
超敏C反应蛋白（hsCRP）
CRP和hsCRP在化学本质上无区别，是同一 种物质，只是检测方法的下 限不同。检验科 采用免疫增强比浊法等技术大大提高了分析 的灵敏度（检测低限为0.005~0.10mg/L）， 这些方法所进行测定的CRP称为超敏C反应 蛋白（hsCRP）。
新生儿细菌性感染：一 般新生儿血清CRP水平 ＜2mg/L，大于此值即与细菌感染有关。
CRP与hs-CRP正常参考值
用于心血管疾病危险性评估时： 一般认为， hs-CRP＜1.0mg/L为低危险性；1.0～ 3.0mg/L为中度危险性；hs-CRP＞3 mg/L 为高度危险性。部分研究报道hs-CRP＞ 3.0mg/ L作为预测心脏意外发生指标的敏 感性为90%，特异性为82%。
急性脑血管疾病发病早期血清CRP水平明显升高， 病情轻、中、重的程度不同，其CRP的水平也有 其显著性的差异，并随病情加重而逐渐升高。 CRP水平高的脑出血、脑梗死范围较大，病灶多 累及脑干、脑室，易出现水肿，易导致脑疝形成 及多脏器衰竭死亡。
CRP与2型糖尿病之间的关系
➢ CRP与2型糖尿病关系非常密切。研究揭示， CRP在新发现的糖尿病或已诊断为糖尿病的患者 中明显升高，而在非糖尿病或仅伴有空腹血糖异 常者中正常。
➢急性时相反应蛋白质升高速度不同。
C反应蛋白和α1抗糜蛋白酶首先升高，12小时内α1酸性糖 蛋白也升高，然后α1抗胰蛋白酶、结合珠蛋白、C4和纤 维蛋白原升高，最后C3、铜蓝蛋白也升高。
这些急性时相反应蛋白质通常在2-5天内达到峰值，对 其检测有助于对炎性反应的监测和对治疗反应的判断， 尤其是那些升高最早和最多的蛋白质。
Sasaki K等一项用CRP 与其他指标联合应用的研究表明：
➢ 在细菌感染的急性期,CRP 显著升高,寡聚腺苷合成 酶正常；
➢ 在病毒感染时CRP 水平正常或轻微升高,寡聚腺苷合 成酶水平升高。
据此,可以将CRP 与寡聚腺苷合成酶比值的10 倍作 为一个鉴别指标,在细菌感染时该指标为3. 9～50 , 而病毒感染时明显降低为0～0. 9 。这个指标可以 在发病最初的5d 内测定,从而区分感染的类型。
唐山市人民医院儿科 戴玉良
急性时相反应与急性时相蛋白
机体在炎症反应的过程中，常常伴有远离炎症部位 的一些反应和多器官功能障碍等系统性变化。
这种由局部炎症所触发的系统性反应，在急性和慢 性炎症中都能见到，称之为急性时相反应（acutephase response， APR）
APR带来的变化可以分为血浆蛋白浓度的改变和与 之伴随的一系列生理、生物化学、营养状态等的 改变。这些参与APR的血浆蛋白成分称之为急性时 相蛋白（acute-phase protein， APP）
同的未糖基化的多肽亚单 位组成，每个亚单位含有 206个氨基酸，这些亚单位 间通过非共价键连结成环 状的五聚体，并有一个链 间二硫键。
其他动物类的CRP与人CRP的氨基酸序列 有惊人的相似性，因而，人们认为CRP是 最守旧的蛋白质，对物种的生存有重要意 义。
近年来研究证实，CRP与人类IgG 的重链 第三恒定区 (CH3 )的氨基酸排列顺序非常 相似，与补体C1 和某些HLA (human leukocyte antigen ) 的氨基酸排列顺序也有相似之处。提
与类风湿关节炎相反的是，系统性红斑狼疮患者无论 病情严重程度如何，CRP仅轻中度升高或不高。
➢ 血清CRP＜10 mg／L有利于系统性红斑狼疮 (SLE)和骨关节炎的诊断，CRP＞10 mg／L则有 利于类风湿关节炎和强直性脊柱炎的诊断。
➢ SLE患者CRP显著升高强烈提示并发了细菌感染， 而与病情活动程度无关。
此外， CRP水平反映炎症的程度，CRP水 平越高，提示机体炎症反应越剧烈，对机 体的损伤越大。
3. 确定抗生素的疗效以及及是否有合并症
出现:
CRP 在确定抗生素的疗效方面也发挥了作用。治 疗有效时CRP 降低。
挪威的一个研究小组对感染A型溶血性链球菌的11 例咽炎确诊病例进行 了抗生素治疗,并同时记录其治疗前、治疗后1、2、3d 的CRP水平、体 温和咽痛减轻程度等指标。结果显示,与治疗前Leabharlann Baidu比,治疗后的1 、2、
C 反应蛋白的临床应用
CRP与hs-CRP正常参考值：来自于
CRP与hs-CRP正常参考值
针对感染和炎症反应而言，C反应蛋白（CRP）正 常参考值≤10mg/L。
儿童和成年人90%＜3mg/L，99%＜10mg/L。 CRP 10~99 mg/L提示局灶性或浅表性感染， ≥100mg/L提示败血症或侵袭性感染等严重感染。 敏感性达 100%。
α-1抗胰蛋白酶、α-1酸性糖蛋白、结合珠 蛋白、铜蓝蛋白、C-反应蛋白、α-1抗糜 蛋白酶、血红素结合蛋白、C3、C4和纤 维蛋白原等。
这些蛋白质都是在免疫防御中起重要作用的蛋白。
➢ 在APR中，血浆蛋白降低的则称为负性APP，如：
前白蛋白、白蛋白和转铁蛋白
这些蛋白都是作为组织修补的原料，在炎症修复时 被消耗掉
它们与其可溶性受体、受体拮抗剂及激素等以瀑布级联 （cascade）方式或网络（network）方式调节APP。
➢ 上述诸多因素主要在基因转录水平调节APP的产生， 也可以在转录后对血浆蛋白进行糖基化修饰。
➢ 在诸多炎症相关因子中，IL-6为最主要的细胞因 子，参与绝大多数APP产生的调节，
➢ 大量研究表明，IL-6对APP产生的调节随炎症性质、 部位不同而有所差异。
C-reactive protein
人类C反应蛋白(C-reactive protein ,CRP) 是在感染和组织损伤时血浆浓度快速、急 剧升高的主要的急性期蛋白 。
早在1930年，Tillett和Francis首次在急性 大叶性肺炎患者的血清中发现一种能 在 Ca2+存在时与肺炎球菌细胞壁中的C－多糖 发生特异性沉淀反应的物质。1941年， Avery等测知它是一种蛋白质，故称为C反 应蛋白(CRP)。
hsCRP的意义
CRP是炎症标志物，在发热性疾病、各种炎症状 态和创伤时，血清CRP水平会明显增高。
长期以来，临床常以健康群体CRP的95 %参考 值上限判断患者有无明显的感染性炎症。但是， 高灵敏度CRP（Hs-CRP）检测方法的开发和 应用研究结果表明，原先认为是正常水平的血 清CRP（例如＜3mg/L）却同未来的心血管病 的发生密切相关。
➢ 松节油可以刺激IL-6产生。
➢ 将小鼠IL-6基因去除后，用松节油刺激该小鼠， APP产生较正常对照小鼠明显减少。而脂多糖 （LPS）刺激后，APP产生与正常对照小鼠无明显 区别，推测LPS可以通过刺激其它细胞因子的产生 介导APP产生。
➢ 进一步研究发现，如果将小鼠IL-1β基因去除， 松节油刺激后APP产生同样受到明显抑制，这提示 松节油刺激IL-6产生，但这一作用需要IL-1β的 共同参与。
病毒或细菌感染、梗塞、免疫复合物沉积等因素 都可导致组织损伤。在组织损伤的急性期，肝脏 合成的急性时相蛋白显著增加。
急性时相蛋白包括：
α-1抗胰蛋白酶 α-1抗糜蛋白酶
α-1酸性糖蛋白 血红素结合蛋白
结合珠蛋白
C3、C4
铜蓝蛋白
纤维蛋白原
C-反应蛋白
前白蛋白 白蛋白 转铁蛋白
➢ 在APR中，血浆蛋白浓度增加的称为正性APP，如：
1944年，Jones将其作为临床风湿热诊断标
准的次要指标之一。
后来，人们在非感染性疾病和感染性疾病患者 的急性期血清中都测到了CRP，于是人们认为， CRP是组织损伤的一种非特异性反应。
CRP的生物学特点和生理效应
CRP分子量为105 500D， 1950年CRP被纯化并形成结
CR晶P，由用电肝子细显胞微技合术成和，X射在人的血清、脑脊液、 胸 CR线构腹P衍，水不射发等技现耐术C多热R探P由种，索含体C6R有6P液度蛋五白个中30结相均分可钟测即出可被破坏
3如d 治CRP疗分无别下效降，34C. -1反%、应60蛋. 1白%可和7维5. 持3 %在,并高且浓,CR度P 降水低平的；程度感与 症 染状加的剧减轻，和则治其疗后浓的度天数还明会显上相关升( 。P < 0. 01) 。
CRP 与自身免疫性疾病
➢自身免疫性炎性反应患者CRP升高多在正 常值数十倍以上，最高者达80倍。
➢ 糖尿病患者无论是治疗前还是治疗后，血清CRP 水平均较健康人为高，CRP与糖尿病的发生、发 展及预后有关，同时也可作为比尿蛋白更为敏感 的预测糖尿病血管并发症的有用指标，CRP在2 型糖尿病的临床应用前景值得重视。
2. 病情的监测:
CRP 在疾病发作6h 含量即迅速升高,持续时间 与病程相当,一旦疾病恢复,CRP 含量迅速下降, 对临床有一个先驱的预报作用。若CRP持续升 高或再度回升,提示必须予以重视。
因此,在病程中作一系列的CRP 测定,对观察病情 是否加重、及早发现并发症及治疗监控等提供了 有价值的信息。
大量研究资料表明，动脉粥样化的血栓形
成除了是脂肪堆积过程外，也是一个慢性 炎症过程，而CRP是动脉粥样化的血栓形 成疾病的介导和标志物。CRP对心绞痛、 急性冠状动脉综合症和行经皮血管成形术 患者，具有预测心肌缺血复发危险和死亡 危险的作用。
hsCRP主要用于诊断和预测心血管事件的 发生、发展。在过去的10年中，已有20多 项前瞻性队列研究指出hsCRP浓度与将来 罹患心肌梗死、中风、代谢综合征、2型糖 尿病的风险间均具有独立相关性 。
示CRP与IgG、C1 和HLA具有共同起源。
CRP具有与IgG和补体相似的调理和凝集作 用，促进巨噬细胞的吞噬，刺激单核细胞 表面的组织因子表达及其它免疫调节功能。
CRP能与磷脂酰胆碱、脂蛋白、脂多糖、染色质、 半乳糖、胆固醇等多种配体结合。这些配体是细 菌、真菌或人类细胞的成分。
当这些物质由入侵微生物或受到损伤的自身细胞 释放出来时,CRP就可通过Ca + +或其本身的阳离 子结合部位与之结合，经过经典途径激活补体， 清除外来致病因子及损伤细胞，为组织修复创造 条件。
自身免疫性炎性反应患者CRP升高较慢，大部 分患者需数日达峰值，持续2周或更长时间， 个别可达数月。
在自身免疫性疾病患者，尤其是疾病活动期 CRP浓度升高很快。
➢各种自身免疫性疾病CRP增高程度亦有不同， 其中的有关机制，还有待进一步探讨。
在研究中发现，在类风湿关节炎患者中，其疾病的严 重程度与CRP相关性最好。该疾病的早期和活动期， CRP含量明显增加，与红细胞沉降率增快、类风湿因 子含量的升高呈平行关系。并且CRP的升高比红细胞 沉降率升高出现的更早、同时消失的也更快。其含量 高低提示着病情的缓解、活动与疗效。所以可以通过 测定CRP浓度，并结合红细胞沉降率及其他免疫指标 用来判断该病的病程。
急性时相蛋白的调节
急性时相蛋白（ APP ）在肝脏中合成。
在炎症反应中，炎症部位的单核细胞／巨噬细胞产生 的细胞因子是APP的主要调节因子。
这些细胞因子统称为炎症相关因子，包括IL-6、IL-1β、 TNF（ tumor necrosis factor ）α、IFN （interferon）γ、TGF （ transforming growth factor ）β、IL-8等。
CRP与hs-CRP的临床意义
CRP 与感染性疾病
1. 感染的诊断和鉴别:
CRP 在感染发生后6～8h 即开始升高,24～48h 达到高峰,高峰值可达正常的数百倍,在感染消除 后其含量急骤下降, 一周内可恢复正常。
而在病毒感染时CRP升高的水平较低（除了一些 严重侵袭导致组织损伤的病毒，如腺病毒、疱疹 病毒），这为疾病早期感染类型的鉴别提供了极 其重要的依据。虽然CRP不能准确地用于区分感 染的病原，但结合临床表现、其它化验检查及对 治疗的反应，对临床的诊断是有一定帮助的。