阿片类药物相关性便秘的处理对策

中医分证论治
便秘尚有外导法，如《伤寒论》中的蜜煎导法，对于大便干结坚硬者 ，皆可配合使用。
中医治疗便秘应在辨证论治基础上辅以下法，并以润下为基础，个别 证型虽可暂用攻下之药，也以缓下为宜，以大便软为度，不得一见便 秘，便用大黄、芒硝、巴豆、牵牛之属，以防愈下愈结。
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患者刘某，女，73岁， 2013-12-25主因咳嗽、咳痰、发热就诊于我院，胸部CT示左下肺近胸 主动脉旁占位性病变，考虑肺癌。建议肺穿活检，因风险较大，患者 家属拒绝，仅对症治疗。
中医分证论治-实秘
阴寒积滞 症状：大便艰涩，腹痛拘急，胀满拒按，胁下偏痛，手 足不温，呃逆呕吐，舌苔白腻，脉弦紧。 治法：温里散寒，通便导滞。 方药：大黄附子汤。 方中附子温毕散寒，大黄荡除积滞，细辛散寒止痛。可 加枳实、厚朴、木香助泻下之力，加干姜、小茴香以 增散寒之功。
中医分证论治-虚秘
气虚 症状：粪质并不干硬，也有便意，但临厕排便困难，需努挣方出 ，挣得汗出短气，便后乏力，体质虚弱，面白神疲，肢倦懒言 ，舌淡苔白，脉弱。 治法：补气润肠，健脾升阳。 方药：黄芪汤。 方中黄芪大补脾肺之气，为方中主药，火麻仁、白蜜润肠通便， 陈皮理气。若气虚较甚，可加人参、白术，“中气足则便尿如 常”，气虚甚者，可选用红参；若气虚下陷脱肛者，则用补中 益气汤；若肺气不足者，可加用生脉散；若日久肾气不足，可 用大补元煎。
中医分证论治-虚秘
血虚
症状：大便干结，排出困难，面色无华，心悸气短，健 忘，口唇色淡，脉细。
治法：养血润肠。 方药：润肠丸。 方中当归、生地滋阴养血，火麻仁、桃仁润肠通便，枳
壳引气下行。可加玄参、何首乌、枸杞子养血润肠。 若兼气虚，可加白术、党参、黄芪益气生血，若血虚 已复，大便仍干燥者，可用五仁丸润滑肠道。
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患者基本状况： 神志清楚，精神较差，急性痛苦病容，被动体位，查体欠合 作，食欲、睡眠差。 既往冠心病心律失常、高血压病史30年，糖尿病5年，口服 相关药物血压、血糖控制可。
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患者疼痛状况： 疼痛部位：胸部 疼痛性质：躯体伤害感受性疼痛 疼痛程度：NRS 9分 影响因素：活动 既往治疗：美施康定30mg Q12H 不良反应：恶心呕吐、便秘
中医分证论治-虚秘
阳虚 症状：大便或干或不干，皆排出困难，小便清长，面色觥白，四 肢不温，腹中冷痛，得热痛减，腰膝冷痛，舌淡苔白，脉沉迟 。 治法：温阳润肠。 方药：济川煎。 方中肉苁蓉、牛膝温补肾阳，润肠通便；当归养血润肠；升麻、 泽泻升清降浊；枳壳宽肠下气。可加肉桂以增温阳之力。若老 人虚冷便秘，可用半硫丸；若脾阳不足，中焦虚寒，可用理中 汤加当归、芍药；若肾阳不足，尚可选用金匮肾气丸或右归丸 。
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2016-9-18出现剧烈右侧胸痛，呼吸受限，体位变动时疼痛加重。严 重影响患者食欲及睡眠，并伴有恶心，偶有呕吐，时有便秘。 2016-9-26入住我院，常规检查，全面评估，给予镇痛、止吐、通便 、营养支持等对症治疗。 2016-9-28征得患者及其家属同意后进行经皮肺穿活检。9-30病理诊 断肺腺癌。 2016-10-10 EGFR基因检测结果为19外显子缺失突变阳性。即给予易 瑞沙250mg Qd口服。
中医分证论治-虚秘
阴虚 症状：大便干结，如羊屎状，形体消瘦，头晕耳鸣，心烦失眠， 潮热盗汗，腰酸膝软，舌红少苔，脉细数。 治法：滋阴润肠通便。 方药：增液汤。 方中玄参、麦冬、生地滋阴润肠，生津通便。可加芍药、玉竹、 石斛以助养阴之力，加火麻仁、柏子仁、瓜蒌仁以增润肠之效 。若胃阴不足，口干口渴者，可用益胃汤；若肾阴不足，腰酸 膝软者，可用六味地黄丸。
肿瘤相关
直接相关 肠道梗阻
腹腔神经受侵或压迫 高钙血症
间接相关 无力 纳差
放疗后肠道炎症 活动减少 抑郁 低血钾
基础疾病相关
糖尿病 痔疮 肛裂 甲减
柯兴综合征 肥胖 骨折
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
其他
纤维素摄入不足 排便环境改变 年龄 液体摄入不足
阿片类药物相关性便秘(OIC)的临床表现
表现为排便次数减少、粪便干硬和（或） 排便困难 排便次数减少：每周排便<3次 排便困难包括排便费力、排出困难、排便不尽感、排便费时和需手法 辅助排便 （正常排便次数：每日3次至每周3次之间）
中医分证论治-实秘
气机郁滞： 症状：大便于结，或不甚干结，欲便不得出，或便而不畅，肠鸣矢气，腹中胀 痛，胸胁满闷，嗳气频作，饮食减少，舌苔薄腻，脉弦。 治法：顺气导滞。 方药：六磨汤。 方中木香调气，乌药顺气，沉香降气，大黄、槟榔、枳实破气行滞。可加厚朴 、香附、柴胡、莱菔子、炙枇杷叶以助理气之功。若气郁日久，郁而化火， 可加黄芩、栀子、龙胆草清肝泻火；若气逆呕吐者，可加半夏、旋覆花、代 赭石；若七情郁结，忧郁寡言者，加白芍、柴胡、合欢皮疏肝解郁；若跌仆 损伤，腹部术后，便秘不通，属气滞血瘀者，可加桃仁、红花、赤芍之类活 血化瘀。
止吐药物
通便药物
效果评价
备注
昂丹司琼8mg， 乳果糖口服液 Q12h+奥美拉唑 开塞露灌肠 40mg，qd
疼痛：NRS5分 便秘：Ⅲ级 食欲：Ⅱ级：
昂丹司琼8mg， 乳果糖口服液 Q12h+奥美拉唑 40mg，qd
疼痛：NRS2-3分 便秘：Ⅲ级 食欲：Ⅱ级：
OIC的药物治疗：外周阿片受体拮抗剂
甲基纳曲酮（MNTX）：第一个外周阿片受体拮抗剂。
①作用于外周μ受体，并不激活中枢阿片受体，可能是竞争性拮抗； ②安全，一系列试验均没发现其有严重毒副作用，常见不良反应为腹 痛、腹泻、胃肠胀气及眩晕； ③作用快, 数分钟可起效； ④治疗便秘比大便通泻剂和软化剂疗效好；
阿片类药物相关性便秘的处理对策
保定市第一中医院肿瘤科 贾学科
便秘与阿片类药物的关系
研究背景：临终关怀医院 87%的口服强阿片类药物的患者需要使用缓泻剂 74%口服弱阿片类药物的患者需要口服缓泻剂 64%未使用阿片类药物的患者需要服用缓泻剂
晚期癌症患者即使不服用阿片类镇痛药，其便 秘的发生率也很高，并需要使用缓泻剂治疗
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2016-7-26主因胸痛就诊于市一院，胸部CT示左下肺占位较前增大， 左胸腔积液，右侧第4后肋、T4右侧横突骨质破坏、周围软组织影。 全身骨扫描示第4胸椎、右侧第4后肋、第6前肋、左侧胫骨近端血运 丰富，代谢旺盛。不规律口服布洛芬、曲马多、美施康定，因不能耐 受药物不良反应，恶心呕吐、便秘，间断停药。疼痛控制不佳。
爱维莫潘（ A l v i m o p a n ）： 药物引起的肠功能紊乱且不影响阿片类药物的止痛效果。 FDA已批准用于手术以及使用阿片类药物导致的胃肠功能紊乱，特发 性便秘以及肠易激综合症等。
阿片相关性便秘的药物治疗-中医中药
刺激性泻剂：大黄、番泻叶、决明子 润滑性泻剂：火麻仁、柏子仁 渗透性泻剂 ：芒硝 肠动力药：槟榔、厚朴、枳实、大腹皮
非推进性蠕动 肛门括约肌紧张性
↓反射性松弛反应
转运时间 粪便干燥性
第一步——阿片相关性便秘的预防
预防性的措施： 在可能的情况下： 摄入纤维含量高的食物 多饮水 适当活动
预防性使用缓泻剂 刺激性缓泻剂+大便软化剂 阿片类剂量增加时应调整缓泻剂剂量
第二步——阿片相关便秘的治疗
阿片类药物所致便秘的治疗 采用何种药物、治疗方法取决于引起便秘的原因和严重程度 提倡联合用药 口服给药为主，必要时采取直肠措施
肠胃积热： 症状：大便于结，腹胀腹痛，面红身热，口干口臭，心烦不安，小便短赤，舌 红苔黄燥，脉滑数。 治法：泻热导滞，润肠通便。 方药：麻子仁丸 方中大黄、枳实、厚朴通腑泄热，火麻仁、杏仁、白蜜润肠通便，芍药养阴和 营。此方泻而不峻，润而不腻，有通腑气而行津液之效。若津液已伤，可加 生地、玄参、麦冬以养阴生津；若兼郁怒伤肝，易怒目赤者，加服更衣丸以 清肝通便；若燥热不甚，或药后通而不爽者，可用青麟丸以通腑缓下，以免 再秘。 本型可用番泻叶3-9g开水泡服，代茶随意饮用。
分级
0级
1级 2级 3级 4级
标准
无便秘
意义
正常
需行粪便软化或饮食调整 需缓泻药物
顽固便秘需人工排便或灌肠 肠梗阻或中毒性巨结肠症
轻度
中度 重度
威胁生命或不能活动的毒性
常用药物毒性标准（CTC3.0）
Page #
日期
止痛药物
2016-9-26 奥施康定 20mg,q12h
2016-9-27 奥施康定 30mg,q12h
阿片相关便秘的预防和治疗
评估 原因 程度 ，除 外肠 梗阻
预防
刺激性泻剂+/- 大便软化 剂
便秘
维持液体量、纤维素；
缓泻剂联合治疗
降低阿片剂量
持续便秘
增加其他缓泻剂
胃肠动力药
转换阿片类型 途径
直肠措施
外周阿片受体拮抗剂
尽 可 能 增 加 活
动 联合 非辅 阿助 片药 类物
中医治疗便秘辨证要点
中医治疗便秘，首先辨寒热虚实。
阿片类药物相关性便秘（ OIC ）的机制（1）
生理学
临床表现
阻断长纵肌收缩 提高环形肌的收缩 抑制分泌，提高再吸收
肠鸣音减少,早饱感、胃胀气 、大便减少
饱满感, 腹部绞痛、排便不尽
大便干燥
OIC的发生机制（2）
胃 ↓胃动力 胃排空延长
小肠 ↓推进性收缩
水分吸收 口腔盲肠转运时间 消化延迟
大肠 ↓ 推进性蠕动
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全面评估：
呕吐分级: 0级：无呕吐； Ⅰ级：轻微呕吐（1～2次/天）； Ⅱ级：中度呕吐（3～5次/天）； Ⅲ级：重度呕吐（>5次/天）。
OIC病例分享
全面评估：
食欲分级： 0级：食欲不下降，正常进食； Ⅰ级：食欲稍下降，进半流质饮食； Ⅱ级：食欲明显下降，只能进流质饮食； Ⅲ级：食欲完全丧失，一点不能进食。 便秘分级：见下表
阿片相关性便秘的药物治疗
抗胆碱酯酶药：新斯的明 禁忌症 （1）对过敏体质者禁用。 （2）癫痫、心绞痛、室性心动过速、机械性肠梗阻或泌尿道梗阻及支 气管哮喘患者忌用。 （3）心律失常、窦性心动过缓、血压下降 、迷走神经张力升高禁用
OIC的药物治疗：外周阿片受体拮抗剂
动物实验及临床试验证实，拮抗胃肠道内的μ受体可逆转阿片类药物 引起的便秘。 如果能够开发出某种既能选择性阻断外周μ受体而又不透过血脑屏障 ，不影响阿片类中枢镇痛效果的药物，则能够有效地治疗便秘。 常用药物：甲基纳曲酮(MNTx)、爱维莫潘(Alvimopan)、纳洛酮
寒证：粪质干结，排出艰难，舌淡苔白滑； 热证：粪质干燥坚硬，便下困难，肛门灼热，舌苔黄燥
或垢腻； 虚证：年高体弱，久病新产，粪质不干，欲便不出，便
下无力，心悸气短，腰膝酸软，四肢不温，舌淡苔白 ，或大便于结，潮热盗汗，舌红无苔，脉细数； 实证：年轻气盛，腹胀腹痛，嗳气频作，面赤口臭，舌 苔厚。
中医分证论治-实秘
Susan C, et al. Cancer control, May/June 2004, Vol. 11, No.3 Supplement 1; 3-9
肿瘤患者便秘发生的相关因素
药物相关
化疗：长春碱类 皮质激素类 NSAIDs 抗胆碱能药物 抗抑郁药 利尿剂 阿片类 降压药 5-HT3RA 抗惊厥药 抗组胺药
OIC的药物治疗：外周阿片受体拮抗剂
爱维莫潘（ A l v i m o p a n ）： 爱维莫潘与甲基纳曲酮的组织分布形式不同，仅可与胃肠壁上的阿片 受体结合,且由于只能口服才能起效而仅有口服剂型。 该药与μ受体的亲和力强于κ受体及σ受体，且与μ受体的亲和力比 纳洛酮强。
OIC的药物治疗：外周阿片受体拮抗剂
OIC的药物治疗：外周阿片受体拮抗剂
甲基纳曲酮（MNTX）：第一个外周阿片受体拮抗剂。
⑤作用途径不唯一，可直接与胃肠道上阿片受体结合起效，也可经血 液分布全身与阿片受体结合。因此，甲基纳曲酮不仅可治疗阿片类的 胃肠副作用，也可治疗胃肠外不良反应； ⑥不通过血脑屏障，不减弱阿片剂的中枢镇痛作用。目前美国FDA已批 准甲基纳屈酮溴化物用于治疗阿片类药物引起的便秘。
治疗便秘药物的分类 缓泻剂 润肠剂 胃肠动力药 外周阿片受体拮抗剂
阿片相关性便秘的药物治疗
抗胆碱酯酶药：新斯的明 抑制胆碱酯酶活性而发挥完全拟胆碱作用。 此外能直接激动骨骼肌运动终板上烟碱样受体（N2受体）。 其作用特点为对腺体、眼、心血管及支气管平滑肌作用较弱,对胃肠道 平滑肌能促进胃收缩并促进小、大肠，尤其是结肠的蠕动,从而防止 肠道弛缓、促进肠内容物向下推进。