信必可药理学

酯 化 反 应
Budesonide
HO
CH-OH GCSC=O receptor
Budesonide
O O
nucleus
C
H
C 3 H7
esterification
O
lipolysis
Budesonide esters (inactive)
独特的气道内酯化作用，延长气道滞留时间
布地奈德在肺和体循环中滞留时间比较
保留酯化反应
100 80
抑制酯化反应
肺 （%）
60 40 20 0 0 100 80 12 24
体循环 （%）
60
40 20 0 0 12 时间（小时） 24
布地奈德不同给药方式的体内分布
气管内滴注 1 nmol/rat(250g)
总药量 原型药物 酯化药物 总药量 原型药物 酯化药物
390
气管
< 5倍
Palmqvist et al (2001) Palmqvist et al (2001)
相对效能的体外试验
100
对预先痉挛的气管的舒张作用(%)
福莫特罗 特布他林
50 沙美特罗
0 -10 -9 -7 -8 Log (mol l-1) -6 -5
Källström et al., 1992
剂量依赖作用(支气管的保护作用)
吸入给药的药物体内过程
口咽部
吞咽部分
肺沉积 2~5um
<2um
呼出
>5um
肺部吸收
胃肠道 吸收
A
B
剩余活 性药物 肝中首过 代谢灭活
体循环
体循环药量=A+B
吸入药物在气道中的转运
沉积 溶解 粘液纤毛转运
吸收 代谢 受体相互作用
结合
布地奈德具有中度的亲脂性
全身吸收
大鼠气道灌注试验
Miller-Larsson A et al. 1998
剂型吸入装置: 都保
气道靶向性给药装置
吸入器对吸入治疗效果的影响

肺沉积率 (Thorsson et al, 1998) 都保是加压定量吸入器的2倍 减少药量 依从性 (Cochrane et al, 2000, Bosley et al, 1994) 都保吸入器平均依从率86% 平均依从率20~73% 吸入不足24~69%;吸入过量2~23% 方便性 (Cochrane et al, 2000) 易携带 体积小 60吸在手 对都保偏好的OR比值 2.94 吸次少 (95%CI=1.74 - 4.89, P<0.001) 旋转顺滑
信必可®
Symbicort ®
福莫特罗-布地奈德协同作用的药理学
信必可®吸入治疗的疗效依赖于

单一组份的药理学特性 组份间的分子相互作用 剂型吸入装置
布地奈德与福莫特罗的药理学特性
Budesonide
HO
CH-OH C=O O O C H C3 H7
布地奈德——
O
高气道选择性的吸入性糖皮质激素
In-vitro, in-vivo & clinical effect
% 40 (L) 0.25 mg terbutaline pMDI 30 3.0 20 Turbuhaler
10
2.5
0
微细颗粒 剂量
肺沉积率
FEV1
0
Borgström et al., 1996
总结
布地奈德和福莫特罗协同作用于哮喘和COPD的发病
病毒? Adenosine Exercise Fog
肥大细胞
福莫特罗
支气管收缩 嗜酸性粒细胞
血浆渗出
感觉神经激活
抗原
巨噬细胞
呼吸道 高反应性
病毒?
T- 淋巴细胞
布地奈德
modified from P J Barnes ERJ 2002; 19:182-191
布地奈德和福莫特罗间有利的相互作用
布地奈德 福莫特罗
3.1
0.7(23%)
0.9(30%)
27(7%)
315(81%)
4.7
2.1(45%)
1.6(33%)
26
4(16%)
18(72%)
1.6
1.1(70%)
血浆
2(12%)
1.1
0.7(70%)
> 400倍
18
12(68%)
1.1
肌肉注射 1 nmol/rat(250g)
布地奈德对内源性激素水平的影响
GINA更wk.baidu.com的2受体激动剂分类体系
非诺特罗 吡布特罗 丙卡特罗 沙丁胺醇 特布他林
速效
福莫特罗
长效
短效
—
班布特罗 沙美特罗
慢效
(GINA Workshop Report,2003)
不同2受体激动剂在膜表面的扩散方式
沙丁胺醇 亲水性 作用短 起效快
福莫特罗 适中亲水/脂性 作用长 起效快
沙美特罗 亲脂性 作用长 起效慢
环节；
在细胞、受体和分子水平相互作用导致抗炎作用增强
布地奈德和福莫特罗均表现为：
起效迅速 疗效随剂量增加； 作用持久； 大剂量时耐受良好；
、保持激素受体和2受体功能；
都保吸入器提高药物气道选择性，治疗方便、可靠.
***
* 与基线相比，p<0.05 **与基线相比， p<0.01 ***与基线相比， p<0.001 NS 无显著差异
(n=165)
FORM 18 µg bid
Kemp et al 1997
人支气管样本上沙美特罗与福莫特罗的相互作用
100 人支气管松弛 (%）
50
0 -10 -9 -8 -7 -6 -5 福莫特罗(log mol L-1)

沙丁胺醇, 体内 –体外相关性
25 20 15 10 5 0 0 5 10 15 20 25 30 35 微细颗粒(直径< 5 µm)剂量率(标示量)
Olsson et al., 1996
肺沉积率% (标示量)
Turbuhaler pMDI Cyclohaler Rotahaler mean ± SEM R=0.94
氨甲胆碱PC20变化(加倍剂量)
5 Form 9-90µg 4 3 2 1 0 1 5 10 吸入次数 Salm 50-500µg
成人用药一周后的剂量反应和反应的持续时间
最后一剂12h后清晨PEF变化值
50 40 30 * 20 10 NS 0 安慰剂 FORM FORM 4.5 µg bid 9 µg bid **
3.90
n=88 (急诊病例)
NS
35
25 信必可 1280/36 mg 沙丁胺醇 1600 mg
3.74
NS
15
3.58 5 -5 0 60 120 180 -5 0 60 120 180
时间 (分)
Balanag ERS 2003
福莫特罗-布地奈德分子间的相互作用
布地奈德和福莫特罗间互补作用
ß2-肾上腺素受体
糖皮质激素受体
抗炎作用
支气管扩张
布地奈德对 ß2 肾上腺素受体的作用 福莫特罗对糖皮质激素受体的作用
modified from P J Barnes ERJ 2002; 19:182-191
布地奈德对ß2-肾上腺素受体的作用
布地奈德
ß2-肾上腺素受体
糖皮质激素受体
细胞核
mRNA
GRE
血浆皮质激素 (nmol/L)
600 500 基线激素水平 ACTH 刺激后
400 300
200 100
治疗前
(Kemp,1995)
一年后 400μ g bid (n=227)
一年后 治疗前 800μ g bid (n=104)
一年后 口服激素依赖性亚组 (n=142)
治疗前
福莫特罗—— 速效、长效的完全2受体激动剂
信必可和沙美特罗替卡松 信必可和沙美特罗替卡松 治疗成人哮喘起效时间的比较 治疗成人哮喘起效时间的比较
% FEV1改变值 25
信必可320/9 µg 信必可160/4.5 µg
沙美特罗替卡松50/250 µg
安慰剂
20
15 10 5 0
* * * *
*
*与沙美特罗替卡松相比， p <0.01
-5
0 5 10 时间 (分) 15 0.5 1 2 时间 (h) 3
人支气管样本沙美特罗对福莫特罗松弛作用的抑制。以氨甲胆碱 1 mol/L1 保持张力，无(<)与有(<)沙美特罗1 mol/L-1 存在的量效曲线。 为沙 美特罗的效应。
福莫特罗和沙丁胺醇（金标准） 治疗急性严重哮喘的比较 治疗急性严重哮喘缓解症状时间的比较
FEV1 (% D)
45
+ 血清K (mmol/L)
GRE
GRE
ß2-受体基因
modified from P J Barnes ERJ 2002; 19:182-191
福莫特罗对糖皮质激素受体的作用
布地奈德 福莫特罗
ß2-肾上腺素受体
cyclic AMP
+
糖皮质激素受体
PKA
MAPK
蛋白
细胞核
mRNA
GRE
GRE
GRE
激素敏感性基因
modified from P J Barnes ERJ 2002; 19:182-191
布地奈德在气道滞留时间长
100
80 占原始水平的％ 60 40 20 0 -20
0 1 2 3 4 5 6 7 8 BUD FP BDP 氢化可的松
灌流后时间(小时)
大鼠气管以同位素标记药物表面灌流后滞留时间比较
(Miller-Larsson et al. 1994)
C21位游离羟基 Budesonide