慢性肾脏病患者高磷血症治疗进展_新型磷结合剂的应用_袁群生

・讲座・慢性肾脏病患者高磷血症治疗进展－－－新型磷结合剂的应用袁群生 郑法雷中图分类号：Ｒ６９２．５ 文献标识码：Ａ ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７１－４０９１．２０１３．０３．０１２对慢性肾脏病（ｃｈｒｏｎｉｃ　ｋｉｄｎｅｙ　ｄｉｓｅａｓｅ，ＣＫＤ）患者而言，当磷潴留超过一定水平时，即成为尿毒症毒素之一。

目前，磷的清除方法有了很大进展，某些新型磷结合剂相继得到研究开发和临床应用，但许多方面仍然需要我们去不断探讨和改进。

１ 高磷血症的危害磷是维持骨和细胞正常代谢与功能的重要成分。

人每日摄取的磷约１ｇ，６０％～７０％由小肠吸收，体内的磷主要由肾脏排出。

高磷血症是肾功能异常的主要临床表现之一。

由于肾小球滤过率的降低和磷摄入过多等原因，在ＣＫＤ早期体内正磷平衡即已发生，但由于甲状旁腺激素（ＰＴＨ）和成骨细胞生长因子－２３（ＦＧＦ－２３）水平的升高，促进尿磷的排泄增加，因此往往直至ＣＫＤ中晚期才发生高磷血症［１］。

高磷血症不仅通过对ＰＴＨ和ＦＧＦ－２３的影响，在ＣＫＤ患者矿物及骨病（ＣＫＤ－ＭＢＤ）的发病机制中起重要作用，而且与软组织及血管的钙化密切相关［２，３］。

多年以来，人们就认识到高磷血症是导致继发性甲状旁腺功能亢进的重要原因之一。

磷潴留能抑制肾脏１－α羟化酶的活性和１，２５（ＯＨ）２Ｄ３的的合成，减少骨钙释放及降低血钙水平，而导致ＰＴＨ增高。

高磷血症对甲状旁腺还具有直接作用，刺激甲状旁腺细胞增殖及ＰＴＨ分泌增多。

上述这些因素都促进了继发性甲状旁腺功能亢进的发生和发展。

近年研究表明，高磷血症可诱导血管平滑肌细胞转化为“类成骨细胞”，使这些细胞的骨桥素、骨钙素等表达增加而促进血管钙化。

高磷血症是ＣＫＤ３～５期患者心血管病发病和死亡的独立危险因素［４］。

因此，血清磷水平成为ＣＫＤ患者需定期监测的重要生化指标之一。

晚近研究发现，非肾脏病患者如果出现高磷血症，同样可以诱发动脉血管损害和硬化，故有人把磷称为“新胆固醇”，把磷结合剂称为“新他汀”类药物。

控制高磷血症或磷潴留是治疗ＣＫＤ患者的重要措施之一，不仅可改善骨病，而且可能降低ＣＫＤ患者心血管病的发病率和死亡率。

因此临床指南强调早期有效控制高磷血症的重要性。

２００９年　ＫＤＩＧＯ指南建议对ＣＫＤ３～５期患者维持血磷在正常范围，而对ＣＫＤ５期患者尽可能将血磷降至正常范围［５］。

２ 药物降磷的重要性目前降低并控制血磷水平的措施有如下几种：限制饮食中磷的摄入、透析清除及肠道磷结合剂的应用等。

首先，控制饮食中磷的摄入，对透析前的ＣＫＤ患者，不失为降磷的一种有效方法。

但欲使源于食物的磷减少，则需降低蛋白摄入（往往＜１．０ｇ／ｋｇ／ｄ），这可能使ＣＫＤ患者，尤其维持性透析患者存在发生蛋白营养不良的风险；其次，对维持性血液透析患者，透析可有效降磷。

但细胞外液磷只占身体总磷的１％，透析后磷的再分布使血磷回升，所以透析清除磷只是一过性的，并不能理想地控制高磷血症；最后，口服肠道磷结合剂是目前ＣＫＤ患者降磷最简便而有效的方法。

由于摄入高蛋白饮食、磷结合剂服用剂量不足或方法不当和／或透析不充分等，均可引起或加重高磷血症。

因此，治疗高磷血症，必须将限制磷的摄取、应用磷结合剂、保证充分透析等方面有机地结合起来，才能发挥最佳的治疗效果。

口服磷结合剂中，应用最早且有效的是铝制剂（如氢氧化铝），但其长期使用可引起铝在体内蓄积，导致透析脑病、铝性骨病（骨软化）及贫血等并发症，限制了其应用。

目前，钙盐（如碳酸钙、醋酸钙）是应用最广泛且明确有效的肠道磷结合剂，可在肠道中与摄入的磷结合，形成磷酸钙，抑制磷的吸收，有良好的降磷作用，并常用来作为临床降磷试验比对的标准。

但由于钙盐常可部分吸收而易导致钙负荷增加，引起高钙血症，从而引起作者单位：１００７３０　北京，中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院肾内科低运转骨病及增加血管钙化的风险，故其应用受到一定限制。

３ 新型磷结合剂应用近年研究表明，某些新型磷结合剂既有较好降低血磷作用，又不引起血钙升高，　对控制高磷血症、减轻继发性甲旁亢、减轻血管钙化疗效较好。

这类药不含钙、铝，主要有司维拉姆、碳酸镧、碳酸镁、聚苯乙烯磺酸镧、考来替兰、ＰＡ２１－１　和ＳＢＲ７５９等。

其中，司维拉姆、碳酸镧已应用相对较多，并取得一定的经验。

有一些多中心临床试验结果，表明其不仅象传统钙盐一样，可有效降磷，减轻甲状旁腺功能亢进，而且可减少高钙血症的发生，降低钙磷乘积；并且在改善骨病、减轻血管钙化和减少死亡率等方面，可能明显优于钙盐［６］。

因此具有较好的应用前景，当然也有某些问题需进一步解决。

３．１ 司维拉姆（ｓｅｖｅｌａｍｅｒ）目前有２种剂型，即盐酸司维拉姆（ｓｅｖｅｌａｍｅｒｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）和碳酸司维拉姆（ｓｅｖｅｌａｍｅｒ　ｃａｒ－ｂｏｎａｔｅ）。

司维拉姆是唯一口服后不被吸收的不含钙不含铝的磷结合剂，几乎　１００　％以粪便排泄。

它是１种阳离子聚合物，携带多个胺基，可在小肠内质子化而带正电荷，通过离子交换和氢键与小肠中的磷酸根结合，然后从肠道排出。

在　ｐＨ７．０时，与磷酸根的结合作用最佳，在体外每克可结合２．６　ｍｍｏｌ磷酸根。

盐酸司维拉姆不含钙／铝，可有效降低慢性肾衰竭患者血清磷水平，可作为钙盐的合理替代品，用于高磷血症的治疗。

根据血磷水平的不同，司维拉姆的初始剂量有所不同：血磷５．５～７．５ｍｇ／ｄｌ时，８００ｍｇ　３次／日；血磷７．５～９．０ｍｇ／ｄｌ时，１２００～１６００ｍｇ　３次／ｄ；血磷≥９．０ｍｇ／ｄｌ时，１６００ｍｇ　３次／ｄ。

并可围绕血磷目标值（如３．５～５．５　ｍｇ／ｄｌ）调整该药剂量：如血磷＞５．５ｍｇ／ｄｌ，则间隔２周每餐可增加该药剂量４００～８００ｍｇ；如血磷３．５～５．５　ｍｇ／ｄｌ，则维持原有剂量不变；如血磷＜３．５ｍｇ／ｄｌ，则每餐可减少该药剂量４００～８００ｍｇ。

有人报告，每日最大剂量盐酸司维拉姆可用至１３ｇ，而碳酸司维拉姆可用至１４ｇ。

有研究表明在透析患者中，使用司维拉姆１～２年，其降磷疗效与含钙磷结合剂（如碳酸钙或醋酸钙）相当，但却能明显降低高钙血症的风险［７］。

近期对ＣＫＤ３～５及５期的患者研究表明，通过剂量滴定，可使患者达到更高的血磷控制率。

如Ｄｅｌｍｅｚ等研究发现，经过８周的治疗，７０％的服用盐酸司维拉姆和７１％的服用碳酸司维拉姆的血液透析患者其平均血磷水平均可控制在３．５～５．５　ｍｇ／ｄｌ之间。

Ｋｅｔｔｅｌｅｒ等研究显示７５％的４期ＣＫＤ患者及７０％透析前的５期ＣＫＤ患者，经８周的司维拉姆治疗后，血磷可控制在２．７～４．６ｍｇ／ｄｌ之间。

该药不仅能有效地控制血清磷水平，还可以改善血脂异常，降低冠状动脉和主动脉钙化的发生率。

部分患者服用司维拉姆后可出现不易耐受的胃肠道反应，如恶心、腹泻、胃肠胀气和消化不良等，有研究显示其胃肠道不良反应发生率明显高于钙盐［７］。

服用碳酸司维拉姆的胃肠道不良反应明显少于盐酸司维拉姆，因此，当患者因胃肠不良反应不能耐受盐酸司维拉姆时，可换用碳酸司维拉姆。

还有人报告盐酸司维拉姆酸可能轻度降低血碳酸氢盐浓度，加重ＣＫＤ患者酸中毒，导致骨骼中的钙磷释放。

而碳酸司维拉姆则既可降磷，又不会加重酸中毒，且无需监测血清氯和碳酸氢根水平。

因此，在欧洲成员国及部分其他国家，碳酸司维拉姆更多地被推荐用于ＣＫＤ３～５期非透析患者的降磷治疗。

３．２碳酸镧（Ｌａｎｔｈａｎｕｍ　Ｃａｒｂｏｎａｔｅ）碳酸镧也是竞争力较强的磷结合剂之一。

镧系是自然界的稀有金属之一，其３价阳离子化合物与磷有较强的亲和力，与磷结合后形成不溶性的不易被消化道吸收的镧盐，故对ＣＫＤ高磷血症患者体内的磷具有较强的清除能力。

吸收的镧８０％通过胆汁排泄，１３％直接经肠壁排泄进入肠道。

在ｐＨ为１～７范围内，碳酸镧与磷具有较高的结合能力，以ｐＨ３～５时结合率最佳。

镧的排泄并不依赖于肾功能。

碳酸镧和常规磷结合剂在控制血清磷方面疗效相似，但不引起血清钙升高，且血清　ＰＴＨ水平控制较满意。

Ｍｅｈｒｏｔｒａ等研究发现，经标准剂量的镧剂（３０００　ｍｇ／ｄ）治疗４周，５４％的ＣＫＤ患者血磷水平可达标。

剩余４６％的血磷未达标者中，继续治疗至８周，２５％患者（镧剂剂量　３０００ｍｇ／ｄ）、３８％（镧剂剂量　３７５０　ｍｇ／ｄ）及３２％（镧剂剂量　４７５０　ｍｇ／ｄ）的患者血磷可达标［８］。

长期（３年以上）使用碳酸镧，其控制血磷水平的疗效与钙盐相似。

１项荟萃分析显示［７］，与钙盐比较，碳酸镧可显著降低血清钙和钙磷乘积水平，而其降磷作用则与钙盐相似。

关于碳酸镧的不良反应，人们知之尚少，主要有恶心、呕吐等胃肠道反应。

有研究显示镧可蓄积于患者的肝、脑及骨骼等器官。

血液透析患者使用镧剂１年以上血浆镧水平及骨骼镧含量明显增加，停药后的２年，血镧水平可明显下降，但骨骼镧含量未见明显减少。

提示，即使停药，镧在骨骼中的蓄积难以改善。

碳酸镧治疗４年半的血液透析患者，随着时间的推移，骨活检显示镧水平逐渐增高。

镧的蓄积对骨骼的影响尚不得而知，因为难以获得长期镧剂治疗后大量的骨活检数据。

虽然有限资料显示，经过１～３年的镧剂治疗，尚未发现其对肝脏、骨骼及中枢神经系统的不良作用，但仍需更大样本、更长期的观察，以明确其对ＣＫＤ患者可能产生的不良反应。

３．３ 镁盐早期，由于钙盐的降磷作用明显优于镁盐，且患者对氢氧化镁的耐受性差等原因，故镁盐的使用并不多见。

然而近些年来，由于钙盐的大量使用可能对ＣＫＤ患者骨骼及心血管产生不利影响（如低运转骨病及心血管钙化），作为钙盐的替代品，镁盐又重新被人们所关注。

已有研究显示，合用碳酸镁和碳酸钙或醋酸钙既可有效降低血磷，又可减少钙盐的使用量，减轻钙盐可能产生的不利影响。

以至于有碳酸镁和醋酸钙合剂的问世，并已在欧洲使用。

另外１种在开发中的镁盐是碱式碳酸镁铁（ｉｒｏｎ－ｍａｇｎｅｓｉｕｍ　ｈｙｄｒｏｘｙｃａｒｂｏｎａｔｅ），可有效降磷，且耐受性好［９］。

关于镁盐的不良反应，有资料显示，镁可沉积于骨骼，进而因为影响骨的矿化可导致骨软化。

镁可抑制ＰＴＨ，因而长期使用镁剂，由于血镁升高，可降低ＰＴＨ，有引起低运转骨病的可能。

然而，关于镁盐使用的经验还不多，因此还需要需大量研究来进一步明确其在ＣＫＤ患者中使用的有效性及安全性。

３．４其它 聚苯乙烯磺酸镧、考来替兰、ＰＡ２１－１、ＳＢＲ７５９和活性炭等，用于治疗慢性肾脏病高磷血症也具有一定的潜力。

实验研究初步观察表明，聚苯乙烯磺酸镧对大鼠慢性肾衰竭钙磷代谢紊乱有一定的治疗作用，该药１．５ｇ／（ｋｇ・ｄ）可明显降低大鼠血清磷水平，同时有一定程度的降钾作用。

考来替兰（可来替兰，ｃｏｌｅｓｔｉｌａｎ）在消化道内抑制胆汁酸和胆固醇的再吸收，从而促进胆汁酸以及胆固醇的排泄，故可用于高胆固醇血症的治疗。