肠道菌群和胆汁酸代谢对非酒精性脂肪性肝病发生发展的作用

近年来，随着肥胖和代谢综合征的流行，非酒精性脂肪性 肝病（ nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD） 的患病率逐年递 增，肥 胖 和 胰 岛 素 抵 抗 （ IＲ） 是 NAFLD 的 两 大 独 立 危 险 因 素［1］。非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 炎 （ nonalcoholic steatohepatitis， NASH） 主要表现为 NAFLD 相关的肝细胞炎症反应，可发展为 肝硬化、肝衰竭，甚至肝细胞癌（ HCC） ，因此 NASH 是 NAFLD 疾病谱中需重点防治的一类。本文介绍了肠道菌群与肥胖和 IＲ 的关系，肠道菌群与胆汁酸代谢的相互关系，以及胆汁酸和 胆汁酸受体在胆汁酸代谢中发挥的作用。笔者认为肠道菌群 失衡和胆汁酸代谢紊乱促进 NAFLD 的发生发展。 1 肠道菌群对 NAFLD 的作用 1． 1 肠道菌群与肥胖 人体的肠道菌群主要由厚壁杆菌菌群 和拟杆菌菌群组成，这两种菌群在肠道中所占比例影响宿主摄 取能量物质的能力。与正常体重人群相比，肥胖患者肠道中的 厚壁杆菌菌群数量更多，而拟杆菌菌群数量较少，且随着体重
鲁旭，等． 肠道菌群和胆汁酸代谢对非酒精性脂肪性肝病发生发展的作用
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肠道菌群和胆汁酸代谢对非酒精性脂肪性肝病 发生发展的作用
Baidu Nhomakorabea
鲁 旭1 ，韩 涛1 ，田 垚2 ，卢博为3 ，张 倩1
（1 天津医科大学第三中心临床学院，天津市第三中心医院 肝内科，天津市人工细胞重点实验室， 天津市肝胆疾病研究所，天津 300170； 2 天津市医科大学附属肿瘤医院，天津 300170； 3 厦门大学化学化工学院固体表面物理化学国家重点实验室，福建 厦门 361005）
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临床肝胆病杂志第 30 卷第 11 期 2014 年 11 月 J Clin Hepatol，Vol． 30 No． 11，Nov． 2014
典型的 IＲ 状态，使用益生菌或抗 TNFα 抗体调节肠道菌群可 降低血清中炎性因子水平，抑制 IＲ，减缓肝脂肪变性。但是， 受饮食结构、遗传基因、新陈代谢、环境因素和相关疾病的影 响，不同患者之间存在个体差异。 1． 3 肠道菌群与 NAFLD 的发展 “二次打击”学说提示，肝 细胞脂肪沉积作为“初次打击”对肝细胞产生一系列后果，这 些后果作为“二次打击”促进 NAFLD 的发展。肠道菌群失衡 通过固有免疫机制或增加内生性乙醇的生成，也可对受损的肝 细胞进行“二次打击”。肝脏内的多种固有免疫细胞可以通过 TLＲ 和 NOD 样受体（ nucleotide binding oligomerization domain － like receptors，NLＲ） 两种模式识别受体，识别携带特定病原相 关模式分子的外源性物质和损伤相关模式分子的内源性物质， 这些细菌代谢产物和受体间的相互作用可促使多种炎症通路 和炎性小体激活 IL － 1β 转化酶（ caspase － 1） ，活化的 caspase － 1 可将 IL － 1β 前体和 IL － 18 前体剪切为促炎细胞因子，这 些促炎细胞因子，特别是 TNFα 过多，会促进 NAFLD 的病情进 展［5 － 6］。肠道菌群失衡使肠壁通透性增大，致 TLＲ4 和 TLＲ9 配体大量流入门静脉循环，这些配体会提高肝脏 TNFα 的表达 水平［7］。对于先天 缺 失 炎 性 小 体 的 基 因 敲 除 小 鼠 而 言 ，其 门 静脉血中 LPS 和结合了 TLＲ4 与 TLＲ9 的细菌 DNA 水平升高， 肝脏 TNFα 表达增多，可促使肝细胞脂肪变性和炎症反应加 剧［8］。Ye 等［9］通过动物实验表明，Kupffer 细胞中的 TLＲ4 对 于诱导肝脂肪变性向 NASH 转变起重要作用，TLＲ4 的数量减 少可减轻 NASH 的严重程度。有研究对 NASH 患者同健康正 常成人进行对比，发现 NASH 患者存在肠道菌群失调、革兰阴 性杆 菌 过 度 生 长 的 现 象，提 示 肠 道 微 生 态 失 衡 可 能 参 与 了 NASH 的发生发展。另外，肠道菌群是内生性乙醇的主要来源， 乙醇可使肠道黏膜通透性增加，从而提高血清内毒素水平。Zhu 等［10］在对 NASH 患者和正常人肠道菌群的对比中发现，NASH 患者的肠道内生产乙醇的大肠杆菌过量，致使血清中乙醇水平 升高。Baker 等［11］在另一项研究中发现，NASH 患者的肝脏中 可代谢乙醇的酶含量显著增多。这些研究结果表明，NASH 患 者的肠道菌群失衡可引起内生性乙醇的产量增多，增加肠壁通 透性，有利于活性氧系（reactive oxygen species，ＲOS）、细菌内毒 素和乙醇及其毒性代谢产物进入肝脏，促进肝脏炎症反应，最终 导致肝损害加剧，加速了 NAFLD 的病情进展。 2 肠道菌群与胆汁酸代谢
胆汁酸不仅能乳化脂肪促进脂溶性物质的消化与吸收，还 具有很强的杀菌作用，通过与细菌细胞膜上的磷脂结合破坏菌 膜，达到抗细菌粘附并中和内毒素的效果，抑制小肠细菌过度 生长［14］，且不同的菌种对胆汁酸的敏感度不同。有报道称，富 含饱和脂肪酸的高脂饮食可促使机体胆汁酸成分的改变，从而 使细菌生存的环境发生变化，导致肠道菌群失衡［15］，进一步加 重胆汁酸代谢紊乱，产生一系列具有肝毒性的物质进入肝脏， 诱发 NAFLD。 3 胆汁酸代谢对 NAFLD 的作用 3． 1 胆汁酸与 NAFLD 人体内胆汁酸水平与血清中甘油三 酯水平呈正相关，因此胆汁酸水平过高与 NAFLD 的发生有一 定关联。胆汁酸在回肠重吸收时，肠细胞同时分泌成纤维细胞 生长因子（ fibroblast growth factor，FGF）19 进入肝肠循环，与成 纤维细胞生长因子受体（ FGFＲ）4 结合，激活 c － Jun 氨基末端 激酶（ c － Jun N － terminal kinase，JNK） 和胞外信号调控激酶 （ extracellular signal － regulated kinase，EＲK） 两大信号通路，抑 制胆汁酸合成反应的限速酶胆固醇 7α 羟化酶（ cholesterol 7a － hydroylase，CYP7A1） 基因的转录，从而抑制胆汁酸的合成。 NAFLD 患者血清中的 FGF19 水平降低，进一步揭示胆汁酸、 FGF19 和 NAFLD 之间可能存在一定联系。FGF19 对于不同年 龄段的临床 意 义 不 同。有 报 道 称，患 有 NAFLD 的 成 人 体 内 FGF19 的 水 平 不 能 单 独 评 估 肝 脏 组 织 学 变 化［16］，而 患 有 NAFLD 的儿童体内 FGF19 的水平与肝脏脂肪变性和纤维化的 程度相关［17］。但是 FGF19 在 NAFLD 的发生发展过程中所发 挥的作用机制目前尚未明确。 3． 2 胆汁酸受体与 NAFLD 3． 2． 1 FXＲ FXＲ 既是胆汁酸核受体，也是肝脏从头合成胆 汁酸时的抑 制 剂，在 肝 细 胞 和 胆 管 上 皮 细 胞 中 高 表 达。 FXＲ 参与胆固醇代谢、甘油三酯代谢、糖代谢和能量消耗的过程，特 别是在维持正常脂类代谢和控制炎症反应方面发挥重要作用， 因此，FXＲ 的缺失会增加肝细胞内甘油三酯含量，促进 NAFLD 的发展。FXＲ 的缺失临床上表现为肝脏脂肪变性、炎性浸润 和纤维化［18］。Dekaney 等［12］ 发现回盲肠切除术后 FXＲ 缺失 的无菌小鼠与野生型小鼠相比，FXＲ 介导的 Wnt / β － catenin
摘要：随着肥胖及代谢综合征的流行，非酒精性脂肪性肝病的患病率逐年递增，在该病的发生和发展过程中，肠道菌群和胆汁
酸代谢均发挥重要作用。讨论了肠道菌群和胆汁酸代谢之间的关系，重点强调了肠道菌群、胆汁酸和胆汁酸受体在非酒精性脂肪
性肝病发生发展的过程中所起到的作用。
关键词：非酒精性脂肪性肝病；肠道菌群；胆汁酸；胆汁酸受体；综述
doi：10． 3969 / j． issn． 1001 － 5256． 2014． 11． 034 收稿日期：2014 － 03 － 19；修回日期：2014 － 04 － 14。 基金项目：艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治国家科技重大专
项（2012ZX10002004 － 011） ； 天津市科技计划项目（13ＲCGFSY19200） 作者简介：鲁旭（1989 － ） ，女，主要从事肝脏相关疾病的研究。 通信作者：韩涛，电子信箱：hantaomd@ 126． com。
的减轻，其厚壁杆菌菌群数与拟杆菌菌群数比值亦降低，更接 近 正 常 体 重 人 群，提 示 肠 道 菌 群 与 肥 胖 之 间 具 有 一 定 关 联。 Daniel 等［2］研究了喂饲高糖高脂饮食 12 周小鼠的肠道菌群， 并对其细菌蛋白质及代谢产物分别进行蛋白质组学和代谢组 学的分析，发现能量物质摄入的增加可改变激素调节体系、抗 菌体系及胆汁酸和胆红素代谢，该现象提示肥胖可在功能水平 上对肠道菌群产生影响。肥胖导致的肠道菌群失衡对 NAFLD 具有促进作用，小肠细菌过度生长和肠壁通透性增加是机体内 毒素 血 症 发 生 的 条 件，可 继 发 炎 症 反 应、细 胞 因 子 的 产 生 和 IＲ，能量摄入增加将使肥胖、肠道菌群和 NAFLD 紧密联系起 来，但其具体作用机制仍有待研究。 1． 2 肠道菌群与 IＲ 有报道称，肠道菌群失衡可诱发 IＲ。IＲ 在肝脂肪变性过程中发挥重要作用，对肝脏炎症反应也具有一 定影响，是 NAFLD 发 生 发 展 的 关 键 因 素 之 一。脂 多 糖 （ Lipopoly － saccharide，LPS） 是革兰氏阴性菌细胞壁的主要成分， 该物质可通过 4 型 Toll 样受体（ toll － like receptors，TLＲ） 等介 导的信号通路激活炎症级联反应，导致多种物质的基因表达上 调，包括肿瘤坏死因子（ TNF） α 和白细胞介素（ IL）6 等多种细 胞因子、诱生性一氧化氮合酶 （ inducible nitric oxide synthase， iNOS） 、细胞核因子（ nuclear factor，NF） κB 等，这些炎性介质 可诱发 IＲ［3］。Volynets 等［4］发现伴有 2 型糖尿病的 NAFLD 患 者与单纯 NAFLD 患者相比，其血清中内毒素水平更高，表现出
肠道菌群也可通过影响胆汁酸的正常代谢间接对 NAFLD 的发生发展发挥作用。肠道菌群对于胆汁酸的转化必不可少， 并通过肝肠循环影响胆汁酸池的大小和成分。在肠道菌群的 作用下，初级胆汁酸 7α － 羟基脱氧后生成次级胆汁酸，即脱氧 胆酸和石胆酸。另外，多种肠道细菌的胆汁酸盐水解酶共同催 化水解 N － 乙酰氨基键，完成结合型胆汁酸的解离。肠道菌群 通过法尼醇 X 受体（ farnesoid X receptor，FXＲ） 和 G 蛋白偶联 胆汁酸受体（ G protein － coupled bile acid receptor，TGＲ）5 调节
胆汁酸代谢，并且参与有关胆汁酸合成、代谢和重吸收的基因 表达。Dekaney 等［12］对回盲肠切除术后 FXＲ 缺乏的无菌小鼠 与野生型小鼠进行对比，发现前者的胆汁酸转运基因不能正常 表达。Sayin 等［13］发现肠道菌群不仅调节次级胆汁酸代谢，而 且通过对回肠中 FXＲ 的作用，调节肝脏中胆汁酸的合成与代 谢。胆汁酸也是 TGＲ5 的配体，可激活核受体 FXＲ。FXＲ 对于 控制脂肪在肝脏中的从头合成和甘油三酯的输出和转运起关 键作用，TGＲ5 刺激胰高血糖素样肽分泌，与次级胆汁酸结合， 促进糖代谢。TGＲ5 配体的应用可降低血清和肝脏中甘油三 酯的水平，从而减轻肝脏脂肪变性程度。肠道菌群通过胆汁酸 代谢和 FXＲ / TGＲ5 信号转导途径，调控 NAFLD 的发生发展。
中图分类号：Ｒ575
文献标志码：A
文章编号：1001 － 5256（2014）11 － 1225 － 04
Ｒesearch progress in roles of gut microbiota and bile acid metabolism in development and progression of NAFLD LU Xu，HAN Tao，TIAN Yao，et al． （ The Third Central Clinical College of Tianjin Medical University，Tianjin 300170，China） Abstract：With the prevalence of obesity and metabolic syndrome，the incidence of nonalcoholic fatty liver disease （ NAFLD） is increasing year by year． Studies have uncovered the important roles of gut microbiota and bile acid metabolism in the development and progression of NAFLD． The roles of gut microbiota，as well bile acid and bile acid receptors，in the development and progression of NAFLD are highlighted． Key words：nonalcoholic fatty liver disease； gut microbiota； bile acid； bile acid receptor； review