肿瘤血管阻断剂一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物

Science 2006,313(5794):1785-1787.
21
10
小分子VDAs---微管解聚物
➢ 微管解聚物
微管蛋白β亚基的秋水仙碱结合位点 微管解聚、肌动蛋白和微管蛋白分离
细胞骨架破坏，形态改变 基底膜暴露，微血管血栓形成、 血流灌注下降和肿瘤血管渗透性升高
21
11
小分子VDAs---微管解聚物
21
8
血管阻断剂（VDAs）
OXi-4503（CA4P第 二代衍生物）治疗后 肿瘤中心出现坏死
恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。
Science 2006,313(5794):1785-1787.
21
9
血管阻断剂（VDAs）
OXi-4503（CA4P第 二代衍生物）治疗后 血流灌注局限于肿瘤 周边
Байду номын сангаас
恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。
肿瘤血管靶向治疗的优势
➢ 血管依赖性是实体肿瘤的共性 ➢ 血管内皮细胞分子表型有别于正常 ➢ 血管内皮细胞基因组稳定
广谱 靶向 不易耐药
21
1
两种截然不同的血管靶向治疗模式
➢ 抑制肿瘤新生血管形成
➢ 阻断已形成的肿瘤血管
恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。 Science 2006,313(5794):1785-1787.
21
20
小分子VDAs---微管解聚物
2次CA4P或CA1P治疗（0h1st，72h2nd）后C3H小鼠KHT肉瘤血流灌注变化 Clin Cancer Res 2006,12(13):4090-4094.
21
21
小分子VDAs---微管解聚物
➢ AVE8062 (AC-7700)
CA4P的衍生物,Ⅰ期临床试验:
• 拟招募180例
2/3 CA4P+卡铂及紫杉醇 1/3 卡铂及紫杉醇
• 研究终点：OS
21
19
小分子VDAs---微管解聚物
➢ CA1P（OXi-4503） 第二代VDAs，CA4P的衍生物，抗肿瘤血管活性更强
CA4P和CA1P治 疗前后C3H小鼠 KHT肉瘤的DCEMRI图像
Clin Cancer Res 2006,12(13):40904094.
21
6
血管阻断剂（Vascular disrupting agents, VDAs）
➢ 单克隆抗体：
3G4抗体Tarvacin
➢ 小分子血管阻断剂
CA4P
微管解聚物
CA1P AVE8062
ZD6126…
黄酮类
DMXAA
21
7
血管阻断剂（VDAs）
➢ 特点 • 适用于体积较大的肿瘤 • 间断用药
• 作用于肿瘤中心区域，周边残留环状肿瘤细胞
➢ 考布他汀A4（Combretastatin A4 phosphate, CA4P） CA4由南非的Combretum caffrum的树皮中分离。
Chinese chemical letters 2006,17(1):23-26.
21
14
小分子VDAs---微管解聚物
100mg/kg的CA4P对大鼠P222肉1 瘤和正常组织血流的影响。Cancer 15 Res 1999,59:1626-1634.
21
2
新生血管抑制剂（Angiogenesis inhibitors, AIs）
➢ 单克隆抗体：
贝伐单抗
➢ 小分子酪氨酸激酶抑制剂
索拉非尼 舒尼替尼
21
3
新生血管抑制剂（AIs）
➢ 特点 • 适用于高度新生血管生成倾向 • 需长期用药
• 对已形成的肿瘤血管无明显治疗作用
21
4
新生血管抑制剂（AIs）
疗效 剂量限制毒性
Beerepoot 32 q1w LoRusso 35 q3w
作者
例数 给药方案 剂量范围
疗效 剂量限制毒性
Tolcher ? d1,8,15 q4w 4.5~40mg/m2 ? 15.5mg/m2的AVE8062即可减少肿瘤血流灌注
一过性心肌缺 血、无症状的 低血压和神经 症状 （>30mg/m2）
21
22
小分子VDAs---微管解聚物
➢ ZD6126
ZD6126分子式
Cancer Research 2002,62:7247-7253.
21
23
小分子VDAs---微管解聚物
ZD6126治疗后6小时小鼠CaNT乳癌种植瘤的血流灌注变化 Cancer Research 2002,62:7247-7253.
21
24
小分子VDAs---微管解聚物
➢ Ⅰ期临床试验
作者
例数 给药方案 剂量范围
小分子VDAs---微管解聚物
➢ 抗瘤谱
• 结肠癌 • 非小细胞肺癌 • 非霍奇金淋巴瘤 • 卡波氏肉瘤……
• 脉络膜新生血管疾病
血管靶向性 √ 肿瘤靶向性×
21
16
小分子VDAs---微管解聚物
➢ Ⅰ期临床试验
作者
例数 给药方案
剂量范围
疗效 剂量限制毒性
Rustin Stevenson Dowlati
➢ Ⅰ期临床试验
2007年Oxigene公司CA4P（45、54和63mg/㎡）联合贝 伐单抗（10mg/kg共14天） Ib期临床试验中期报告:
• 未发生3/4度不良事件。
• 入组11例，SD 4例，PD 2例。
21
18
小分子VDAs---微管解聚物
➢ Ⅱ期临床试验 2007年Oxigene公司启动CA4P治疗转移性甲状腺未分 化癌的关键注册研究 ：
DC101（VEGFR-2单 克隆抗体）治疗后肿 瘤周边出现坏死
恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。
Science 2006,313(5794):1785-1787.
21
5
新生血管抑制剂（AIs）
DC101（VEGFR-2单 克隆抗体）治疗后血 流灌注局限于肿瘤中 心区域
恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。
Science 2006,313(5794):1785-1787.
肿瘤血管靶向治疗.2007，第一版.
21
12
小分子VDAs---微管解聚物
CA4P破坏人脐静脉内皮细胞微管骨架并导致细胞形态发生变化。 A是CA4P作用前，B是CA4P作用后。以抗微管蛋白β亚基抗体进行免疫染色。
Blood 2002,99:2060-2069.
21
13
小分子VDAs---微管解聚物
34 d1,8,15 q4w 5~114mg/m2 PR 1 放疗后肠缺血、
肿瘤痛、迷走神
37 d1-5 q3w 25 d1 q3w
6~75mg/m2 18~90mg/m2
PR 1 SD 14 CR 1
经性晕厥、运动 神经病、可逆性 共济失调 、心肌 缺血和呼吸困难
21
17
小分子VDAs---微管解聚物