房颤导管消融围手术期的抗凝治疗策略(全文)

房颤导管消融围手术期的抗凝治疗策略（全文）

优化房颤导管消融围术期抗凝治疗的必要性

导管消融是房颤治疗的一种重要手段，数据显示，我国房颤导管消融患者数量逐年增加，2015年已超过30000例。但临床上不能忽略的是，导管消融给房颤患者带来获益的同时，也会增加栓塞事件如卒中等的风险，为减少栓塞事件进行抗凝治疗又会导致患者出血风险增加，基于此，优化导管消融围术期的抗凝治疗及用药选择，在降低栓塞事件风险的同时，尽可能减少出血，保证患者安全是临床关注的重点。房颤抗凝治疗传统药物华法林伴有起效慢、有效窗偏窄、剂量药效个体差异大、与其他食物或药物相互作用大、需要反复抽血监测、严重出血事件发生率相对较高、与其它抗凝药物桥接缺血和出血事件风险较高等缺点，使其应用受到了很大限制。近几年新型口服抗凝药（NOACs）备受关注，由于其抗凝疗效不劣于或优于华法林；出血并发症不多于或少于华法林，尤其颅内出血、致死性出血发生率较低，具有良好的安全性；不需频繁监测，更便于患者长期治疗等优势，NOACs在房颤导管消融围术期抗凝治疗领域备受期待。NOACs用于房颤导管消融围术期抗凝有很大进展，较多临床研究比较了NOACs和华法林在此方面的有效性和安全性，近年来2个随机对照研究结果显示NOACs在有效性上不劣于术前不间断使用的华法林，而在安全性上不劣于或优于华法林。

房颤导管消融围术期抗凝治疗现状

1.华法林：房颤导管消融围术期抗凝传统策略是术前停用华法林，采

取低分子肝素桥接治疗，术后服用华法林且继续低分子肝素桥接。BRIDGE 研究表明，对于在围术期间断华法林治疗的房颤患者，应用低分子肝素桥接治疗较无桥接治疗不能增加抗栓获益，但显著增加大出血风险。而对于消融围手术期是否需要间断华法林治疗，一项纳入12项临床随机对照研究的荟萃分析显示，与间断华法相比，不间断华法林可显著降低卒中/短暂性脑缺血发作（TIA）风险。鉴于上述临床研究结果，近年来国内外经验丰富的房颤诊治中心多采取“围术期不停用华法林”的抗凝方案，该方案为消融术前不停用华法林，华法林适当减量维持INR在相对较低的治疗强度（理想值2.0～2.5），术后继续使用华法林。但对于刚开展房颤消融术或消融手术量少的电生理中心，担心不中断华法林抗凝，一旦出现严重出血并发症难以处理，故对此方法多采取谨慎态度。

2.新型口服抗凝药物（NOACs）：近年来，多种新型口服抗凝药物（NOACs）在临床试验中的优良表现已经改变了房颤抗栓指南，其代表药物包括直接凝血酶抑制剂达比加群酯（dabigatran）以及直接Ⅹa因子抑制剂利伐沙班（rivaroxaban）与阿哌沙班（apixaban）等。与华法林相比，NOACs具有以下特点：抗凝治疗效果不劣于或优于华法林；出血并发症不多于或少于华法林，尤其颅内出血、致死性出血发生率较低，具有良好的安全性；不需频繁监测，更便于患者长期治疗。由于以上优势，NOACs在房颤导管消融术后围术期抗凝治疗领域备受期待。近年来有较多关于比较NOACs与华法林在房颤导管消融围术期抗凝治疗的疗效，绝大多数研究结果显示NOACs在抗凝的有效性和安全性上不劣于或优于华法林，近年来随着NOAC在抗凝治疗的有效性和安全性方面被不断证实，

2016年欧洲心脏病学会（ESC）房颤处理指南建议，房颤消融围手术期应继续华法林或NOAC抗凝治疗，术后卒中高危患者应长期抗凝治疗。

房颤导管消融围术期NOACs随机对照临床试验结果

众所周知，对于抗凝药物治疗，平衡获益与出血风险是永恒的话题，治疗的安全性也是用药的最大前提。对于华法林和NOACs在房颤导管消融围手术期用药的疗效和安全性的比较，既往多为观察性研究的结果，而并未在随机对照研究中得到充分验证。在2015年美国心律协会（HRS）年会上公布的VENTURE-AF研究和2017年3月美国心脏病学会（ACC）年会上公布的RE-CIRCUIT研究证实NOACs利伐沙班或达比加群在房颤消融围手术期用药的出血风险不高于或低于华法林，为NOACs用于房颤导管消融围术期抗凝治疗夯实了基础。

1.VENTURE-AF研究：此研究为前瞻性、多中心、随机、开放标签研究，试验共纳入248例房颤拟行导管消融患者，分为两组，每组124例，分别为导管消融前接受抗凝治疗1-7天组（术前或术中接受食道超声或心腔内超声检查）或抗凝治疗4-5周组。将上述两组再随机分为2组，分别为接受利伐沙班20 mg，qd（1/晚）组或华法林治疗组（维持INR

2.0-

3.0），进行射频导管消融术，术后持续抗凝治疗，在30±5天时观察终点指标。研究结果显示，221/248例患者接受了导管消融,消融术后30天时两组缺血性事件无明显差异（利伐沙班组为0例，华法林组为1例），血管性死亡也无明显差异（利伐沙班组为0例，华法林组为1例），全部出血事件（利伐沙班组为21例，华法林组为18例）和大出血事件（利伐沙班组为0例，华法林组为1例））两组相当。上述结果表明，利伐沙班用于房颤

导管消融围术期抗凝治疗，其有效性和安全性不劣于华法林。

2.RE-CIRCUIT研究：此研究共纳入704例计划接受消融术治疗的阵发性或持续性房颤患者，随机分为两组，分别接受达比加群150 mg bid 或华法林（维持INR 2.0-

3.0）治疗，4-8周后进行射频导管消融术，术后持续治疗8周并在治疗结束后继续随访1周。研究结果显示，消融术后8周内达比加群组大出血事件显著低于华法林组，绝对风险显著下降5.3％（1.6％对6.9％），相对风险下降77.2％（P＜0.001），且这一效应在手术开始时即已显现。在次要终点方面，达比加群组未发生血栓栓塞事件，华法林组发生1例；两组小出血事件发生率相似；达比加群组的出血和血栓栓塞事件复合终点发生率低于华法林组（1.6％对7.2％）。在围术期并发症方面，接受达比加群150 mg，bid治疗的房颤导管消融患者较华法林治疗者大出血事件降低达77.2％，尤其是心包出血（1例对6例）和腹股沟血肿（0例对8例）降低明显，且未发生卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）。这提示，对于接受导管消融的房颤患者，与不间断华法林治疗相比，不间断达比加群治疗可获得相似的降低血栓栓塞事件效果，同时可显著减少出血并发症的发生。

小结：房颤导管消融围术期血栓栓塞事件和抗凝治疗所带来的风险不容忽视，近年来新型口服抗凝药（NOACs）用于房颤导管消融围术期抗凝治疗有很大进展，尤其是多个随机对照研究结果显示NOACs在有效性上不劣于术前不间断使用的华法林，而在安全性上不劣于或优于华法林。鉴于NOACs有起效快、抗凝效果好、致死性出血并发症少（尤其颅内出血）、不需频繁监测等优点，将在房颤导管消融围术期抗凝治疗中发挥更大作