原料药验证主计划

氢溴酸加兰他敏

原料药验证主计划 VALIDATION MMASTER PLAN

文件编号：

No.：

起草

分发：QA及各验证小组1导言

本文件为氢溴酸加兰他敏原料药验证主计划（VALIDATION MASTER PLAN）,是阐述氢溴酸加兰他敏原料药应进行验证的各个系统﹑验证所遵循的规范﹑各个系统验证应达到的目标，即验证合格标准和实施计划，是指导氢溴酸加兰他敏原料药进行验证的纲领性文件。

氢溴酸加兰他敏（Galanthamine Hydrobromide）是从石蒜属植物中分离出的一种生物碱，系可逆性乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂，抑制强度稍弱于毒扁豆碱。但它易为病人耐受且不良反应少。AChE抑制剂能通过拟胆碱机制改善动物和人的学习与记忆功能。为抗胆碱酯酶药，并可改善神经肌肉间的传导，用于重症肌无力、进行性肌营养不良、脊髓灰质炎后遗症、儿童脑型麻痹、因神经系统疾患所致感觉或运动障碍、多发性神经炎等。并且氢溴酸加兰他敏（galantamine hydrobromide）已于2003年2月28日获得FDA的批准，用于治疗轻至中度阿尔茨海默氏型痴呆症。

浙江一新制药股份公司于2002年对国内外市场调研后和南京华威医药科技开发公司合作开发氢溴酸加兰他敏，该原料药于2003年8月经浙江省药品监督管理局浙药监安[2003]248号批复立项，一新公司开始筹建原料药GMP生产车间。

2公司及生产车间概况

2．1公司简介

浙江一新制药股份有限公司成立于1993年，从事天然药物﹑中药化学药制剂的生产。公司生产车间面积共计平方米，符合中国GMP标准。

公司有六个药品生产车间：原料药生产车间﹑提取车间﹑口服固体车间﹑口服液体车间﹑外用制剂车间﹑大容量注射剂车间（厂外）。

2．2公司组织机构图（见附件）

2．3氢溴酸加兰他敏原料药厂房设施及公用系统

2．3．1氢溴酸加兰他敏原料药车间

厂区布局：原料药车间位于厂区提取大楼内（见厂区总平面图），厂区北为路，南为小路

及福利学校，东为绿化的山地，西为环城东路，厂区周围无污染源，提取大楼位于厂区东偏南部分。

厂区内设有二条主通道，物料运输由厂区西面南侧边上大门进出，人员由厂区西面正大门进出，厂区内部道路规划合理﹑便捷，道路两侧种植草皮﹑树木，环境良好。

原料药车间总面积平方米，净化面积为平方米。

原料药生产线中的生产工序包括：石蒜渗漉加兰他敏粗提取﹑加兰他敏溴化成精结晶﹑结晶精烘包，主要生产设备为多能提取罐﹑外循环单效浓缩器﹑萃取塔﹑真空浓缩罐﹑真空球形浓缩罐﹑结晶罐﹑旋转蒸发仪﹑热风循环干燥箱﹑振荡筛﹑V型混合机﹑封口机等。2．3．2质量检验场所

质量检验场所设车间中间体质量检测室和公司中心化验室，中间体质量检测室位于原料药车间内，中心化验室位于公司科技质检楼二楼全部及一楼部分，设置有：色谱室﹑仪器室﹑理化室﹑标化室﹑微生物检验室﹑试剂室﹑留样室等。总面积750平方米。2．3．3仓储

仓库：设有成品库﹑原料（固体）仓库﹑原料（液体）仓库（危险品库）﹑包装材料库﹑标示材料库﹑不合格品库。

2．3．4其它公用工程：

空调站：中央空调净化系统（HVAC）。

纯化水站：二级反渗透纯化水制备系统，产量为3吨/小时。

供电：接入工业区电网，装机容量500KW，并自备120KW柴油机发电机一台。

供汽：建有4吨/小时及2吨/小时锅炉各一只，并有配套的蒸汽管网。

环保：污水处理站一座，日处理能力100吨，经处理合格后排入工业区污水管网。

冷却循环水：250吨/小时循环冷却水系统一座，并可扩建成500吨/小时。

冷冻水系统：30万大卡制冷能力﹑100吨/小时流量。

洁净压缩空气：建有由无油空压机﹑精密过滤﹑干燥等组成的系统机组。

真空：建有水喷射式真空机组（40KW）。

2．3．5原料药生产能力

氢溴酸加兰他敏原料药约300kg/年

工艺流程图参见附件

2．4工厂操作流程图（见附件）

环境控制区域图表

物料流程图

人员流程图

样品流程图

3标准

3．1公司文件

一般分类（见附件5）

验证SOP

验证管理

质量保证和质量控制

生产程序

3．2指南

美国FDA cGMP CFR210和211

ICH指南：Q7A活性药物成分GMP指南

稳定性：ICH Q1A（R），Q1D

杂质：ICH Q3C，Q3A（R）

4目的

该项目包括主计划所述的系统、设备和公用设施的验证。包括在主计划中的信息和程序是用于验证氢溴酸加兰他敏生产系统的，以按要求来证明符合cGMP、操作及2001年8月

颁布的“行业指南：原料药的Q7A GMP”的概念。

验证工作的预期结果是提供各项设施、设备和系统的生产能力和适用范围的大体情况，从而高效地生产原料药。各项设施经设计来生产*氢溴酸加兰他敏。验证主计划还将提供必需记录的文件及其存储、变更控制指南和其他维护验证程序的大体情况。

验证主计划的目的是：为被定义范围的验证程序奠定基础；为公司参与验证工作的人员提供项目专业培训；为管理状况和进度制定一个更新方法；为了审计员或法规机构的利益，提供该项目的介绍和详细情况；罗列工厂/工艺所需的基本验证和运作程序；提供这些验证方案的一般基本验收标准概要；和成为用于资源规划和调度的工具。

5验证机构及相关部门职责

5．1验证机构及职责

5．1．1氢溴酸加兰他敏GMP验证领导小组

组长：

副组长：

组员：

5．1．2根据验证项目和内容设立验证小组

公用系统及设备验证小组：林军（组长）石林根饶奇宋国清陈赛良陶礼萍

工艺验证小组：陈红辉（组长）方金法陶礼萍宋国清李爱珍金锡兰

清洗验证小组：方金法（组长）陶礼萍宋国清

检测仪器验证（校验）小组：宋国清（组长）毛建球郭德勇饶奇

5．1．3GMP验证领导小组组长，负责验证方案与报告的最终批准及总体调控。

GMP验证领导小组副组长，负责验证工作的组织协调和实施。

GMP验证领导小组负责验证主计划和各项验证方案的起草制定和验证报告的审核。

各项目验证小组组长，具体负责按验证方案组织验证实施并起草验证报告。

5.2相关部门职责