第六章芳酸及其酯类药物的分析
芳酸及其酯类药物的分析习题及答案 (1)
第六章芳酸及其酯类药物的分析一、选择题1．亚硝酸钠滴定法中，加入KBr的作用是：（）A、添加Br－B、生成NO＋·Br—C 生成HBr D、生产Br2E、抑制反应进行2．双相滴定法可适用的药物为：（）A、阿司匹林B、对乙酰氨基酚C、水杨酸D、苯甲酸E、苯甲酸钠3．两步滴定法测定阿司匹林片的含量时，每1ml氢氧化钠溶液（0.1mol/L）相当于阿司匹林（分子量＝180.16）的量是：（）A、18.02mgB、180.2mgC、90.08mgD、45.04mgE、450.0mg4．下列那种芳酸或芳胺类药物，不能用三氯化铁反应鉴别（）A、水杨酸B、苯甲酸钠C、对氨基水杨酸钠D、丙磺舒E、贝诺酯5．乙酰水杨酸用中和法测定时，用中性醇溶解供试品的目的是为了：（）A、防止供试品在水溶液中滴定时水解B、防腐消毒C、使供试品易于溶解D、控制pH值E、减小溶解度6．用柱分配色谱—紫外分光光度法测定阿斯匹林胶囊的含量是（）A、中国药典采用的方法B、USP（23）采用的方法C、BP采用的方法D、JP（13）采用的方法E、以上都不对7．对氨基水杨酸钠中的特殊杂质间氨基酚的检查是采用（）A、紫外分光光度法B、TLC法C、GC法D、双相滴定法E、非水滴定法8．阿斯匹林制剂的含量测定方法除了两步滴定法和HPLC法之外，USP（23）测定阿斯匹林胶囊的含量是采用（）A、柱分配色谱—紫外分光光度法B、GC法C、IR法D、TLC法E、以上均不对9．阿斯匹林中特殊杂质检查包括溶液的澄清度和水杨酸的检查。
其中溶液的澄清度检查是利用（）A、药物与杂质溶解行为的差异B、药物与杂质旋光性的差异C、药物与杂质颜色的差异D、药物与杂质嗅味及挥发性的差异E、药物与杂质对光吸收性质的差异10．药物结构中与FeCl3发生反应的活性基团是（）A、甲酮基B、酚羟基C、芳伯氨基D、乙酰基E、稀醇基11．在碱性条件下与AgNO3反应生成不溶性二银盐的药物是（）A、尼可刹米B、安定C、利眠宁D、乙酰水杨酸E、以上都不对12．阿司匹林用中性醇溶解后用NaOH滴定，用中性醇的目的是在于（）A、防止滴定时阿司匹林水解B、使溶液的PH值等于7C、使反应速度加快D、防止在滴定时吸收CO2E、防止被氧化13．药物结构中与FeCl3发生显色反应的活性基团是（）A、甲酮基B、芳伯氨基C、乙酰基D、稀醇基E、以上都不对14．检查阿司匹林中的水杨酸杂质可用（）A、与变色酸共热呈色B、与HNO3显色C、与硅钨酸形成白色↓D、重氮化偶合反应E、以上都不对15．苯甲酸与三氯化铁反应生成的产物是（）A、紫堇色配位化合物B、赭色沉淀C、红色配位化合物D、白色沉淀E、红色沉淀16．下列那种反应用于检查阿司匹林中的水杨酸杂质（）A、重氮化偶合反应B、与变色酸共热呈色C、与三价铁显色D、与HNO3显色E、与硅钨酸形成白色↓17．经HPLC法考察酚磺乙胺纯度，其特殊杂质为（）A、氢醌B、苯醌C、二乙胺D、硫酸根离子E、二氧化碳18．经HPLC法考察酚磺乙胺纯度，其特殊杂质为（）A、苯醌B、二乙胺C、二氧化碳D、硫酸根离子E、以上都不对19．酚磺乙胺放出二乙胺气的条件是（）A、在NaOH条件下加热B、只加入NaOH不加热C、加H2SO4试液D、加Na2CO3试液E、以上均不对20．下列哪个药物不能用重氮化反应（）A、盐酸普鲁卡因B、对乙酰氨基酚C、对氨基苯甲酸D、乙酰水杨酸E、对氨基水杨酸钠21．不能用非水滴定法测定的药物有（）A、硫酸奎宁B、盐酸氯丙嗪C、维生素B1D、利眠宁E、乙酰水杨酸22．下列哪些药物具有重氮化反应（）A、乙酰水杨酸B、对氨基水杨酸钠C、苯甲酸D、利尿酸23．下列方法不能于与测定乙酰水杨酸法的是（）A、双相滴定法B、碱水解后剩余滴定法C 两步滴定法D、标准碱液直接滴定法二、填空题1．芳酸类药物的酸性强度与苯环有关。
药物分析_09芳酸及其酯类药物
检查方法
HPLC法 USP(24)采用离子对高效液相色谱法检 查间氨基酚的限量。
（三）甲芬那酸中特殊杂质的检查
甲芬那酸是以邻-氯苯甲酸和2，3-二甲基苯胺在Cu的催 化下缩合而成，因此成品药物中要检查铜盐及有关物质。 合成工艺：
铜盐检查法
分光光度法：
原子吸收分光光度法：取1g样品测定，以铜标 准液对照，限量10ppm。
第一步为中和
水解产物SA + NaOH
酸性稳定剂+ NaOH
SA-Na + H2O
中性盐
第二步：水解与测定
2. 氯贝丁酯含量测定
第一步：中和酸性杂质 第二步：水解与测定
CH 3 Cl O C CH 3 COOC 2H5 + NaOH
CH 3 Cl O C CH 3 COONa + C2H5OH
COONa OH
NH 2
对氨基水杨酸钠 （sodium aminosalicylate)
COOH
O
O C
OH
双水杨酯（salsalate)
OCOCH 3 COO NHCOCH 3
贝诺酯（benorilate)
2.主要理化性质
1.酸性 水杨酸（pKa2.95)>阿司匹林（pKa3.49）>苯甲 酸（pKa4.25)>碳酸（pKa6.3)。 2. 溶解性: 均为固体，有一定溶点。除钠盐溶于水，其余 不溶。 3. UV和IR光谱特性：分子结构中具有苯环、有UV和IR特 征吸收。 4. 芳伯氨基和酚羟基特性： 5. 水解特性：ASA、双水杨酯及其制剂应检查水杨酸、对 氨基水杨酸钠和贝诺酯检查间氨基酚和对氨基酚。
五）分解产物反应
1. 丙磺舒加热分解，生成SO2气体，有臭味
药物分析第6章芳酸及其酯类药物
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五、高效液相色谱法 阿司匹林栓剂的含量测定 丙磺舒原料的含量测定
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药物分析：第六章 芳酸及其酯类药物的分析
药物分析：第六章芳酸及其酯类药物的分析分类及各自特点：苯甲酸类：羧基与苯环相连，具有较强的酸性，可用于含量测定；水杨酸类：邻羟基苯甲酸结构，羟基与羧基形成分子内氢键，增强了羧基中氢氧键的极性，使酸性增强，当邻位羟基被酰化后酸性下降，但任强于苯甲酸；其他芳酸类：酸性最弱。
鉴别实验：与铁盐反应：水杨酸及其盐类—紫色配位化合物，苯甲酸盐的中性或碱性溶液—碱式苯甲酸铁盐的赭色沉淀，丙磺舒—黄色铁盐沉淀；重氮化-偶合反应：芳伯氨基，在酸性溶液中，与亚硝酸钠试液进行重氮化反应，生成重氮盐，再与碱性B-萘酚偶合成橙红色沉淀；氧化反应：甲芬酸钠的硫酸溶液，加热后显黄色，并有绿色荧光，与重铬酸盐试液反应，呈深蓝色，随即变为棕绿色分解产物的反应：苯甲酸盐可分解为苯甲酸升华物，在试管内壁凝成白色物，含硫的药物高温加热时，可发生二氧化硫的特臭特殊杂质检查：阿司匹林中特殊杂质的检查：溶液的澄清度：检查碳酸钠试液中的不溶物，如未反应的酚类或脱羧副反应生成的苯酚，方法：取阿司匹林样品0.5g,加温热至约45度的碳酸钠试液10ml溶解后，溶液应澄清；水杨酸：水杨酸在弱酸性溶液中与高铁盐反应呈紫堇色，而阿司匹林结构无游离酚羟基，不发生该反应。
方法：取本品0.1g，加乙醇10ml溶解后，加冷水适量使成50ml,立即加新制的稀硫酸铁铵溶液1ml，摇匀，30s内如显色，与对照液比较，不得更深，其限量为1%易炭化物：检查易被硫酸炭化呈色的低分子有机杂质对氨基水杨酸钠中特殊杂质的检查：双相滴定法：间氨基酚易溶于乙醚，而对氨基酚水杨酸钠不溶于乙醚的特性，用乙醚提取分离杂质后，乙醚提取液中加入适量水和指示剂后，用盐酸滴定液滴定，以消耗一定量盐酸滴定液来控制限量。
该法为双相滴定法，所生成的盐酸盐在乙醚中不溶，而转于水相中。
高效液相色谱法含量测定（各种方法的优缺点）：酸碱滴定法：直接滴定法：简单，但专属性差，易受阿司匹林的降解产物水杨酸及醋酸的干扰，故不适用于水杨酸含量较高的样品测定。
药物分析芳酸和酯类药物
二）重氮化-偶合反应（芳香第一胺反应）
凡是分子结构中含有芳伯氨基或潜在芳伯氨基 的药物均可反应。
1.对氨基水杨酸钠 NaNO2试液
PAS-Na
H+
重氮盐碱性β－萘酚 偶氮染料
（无色）
橙红色或猩红色
药物分析芳酸和酯类药物
请问，贝诺 酯有该反应
吗？
OCOC3 H COO
药物分析芳酸和酯类药物
药物分析芳酸和酯类药物
四）水解反应
1.阿司匹林等芳酸酯 Na2CO3试液
水杨酸钠＋醋酸钠
ASA
H+化
水杨酸↓（白色）＋醋酸↑（臭味）
药物分析芳酸和酯类药物
2.双水杨酯也有类似反应：双水杨酸和氢氧化钠溶 液煮沸后，加稀盐酸酸化，生成白色水杨酸沉淀。
3.羟苯乙酯的乙醇溶液煮沸后，可与硝酸汞试液反 应生成沉淀，上清液呈红色。
药物分析芳酸和酯类药物
CH 3 CHC2 H
CH 3
CH COOH CH 3
布洛芬（ibuprofen）
药物分析芳酸和酯类药物
（二）主要理化性质
1、氯贝丁酯为无色或黄色油状液体，有特臭， 易溶于有机溶剂，难溶于水。可加碱水解。 2、布洛芬为固体，具一定m.p。易溶于有机溶剂， 难溶于水。 3、均具有UV和IR特征吸收光谱。 4、均可用氢氧化钠滴定液进行滴定。
药物分析芳酸和酯类药物
COOH
SO2 N(CH 2CH2CH3)2 丙磺舒(probenecid)
药物分析芳酸和酯类药物
COOH NH
CH3 CH3
甲芬那酸(mefenamic acid)
药物分析芳酸和酯类药物
2.主要理化性质
1. 溶解性: 均为固体，有一定溶点。除钠盐溶于水，其余 不溶。
芳酸及其酯类药物分析
2、游离水杨酸----特殊杂质 （1）来源： ①生产过程乙酰化不完全 ②贮存不当水解而产生的水杨酸 （2）检查原理：阿司匹林+硫酸铁铵 水杨酸+硫酸铁铵 紫堇色 与一定量水杨酸对照液生成的色泽比较，不得 更深。
（二）对氨基水杨酸钠中特殊杂质-间氨基酚 • 利用药物与杂质在乙醚中的溶解性差异。 分离后，取杂质所在的乙醚层，加适量水， 进行双相酸碱滴定法检查。
第一节 苯甲酸类药物的分析
一、结构与性质 溶解性 酸性 三氯化铁反应 分解性
二、鉴别试验
（一）三氯化铁反应 • 苯甲酸的碱性水溶液或苯甲酸钠的中性 溶液与三氯化铁生成褐色沉淀 • 丙磺舒与三氯化铁成米黄色沉淀 (二)分解产物的反应 • 苯甲酸盐-升华 • 含硫药物-与氢氧化钠、硝酸反应产生硫 酸盐，或加热产生二氧化硫 • 泛影酸加热破坏后产生碘蒸汽 （三）其他方法
1、采用双相滴定法原因： （1）苯甲酸钠碱性较弱，反应不能进行完 全 ，不宜用酸直接滴定。 （2）滴定过程析出游离酸不溶于水，使滴 定终点突跃不明显，不利于终点的正确 判断。 2、双相滴定法定义：在水和不溶于水的 有机溶剂两相中进行酸碱滴定的方法。 • 适用范围：芳酸类水溶性盐的含量测定。
3、原理：
三、杂质检查
泛影酸的杂质检查 • 游离碘 • 卤化物 • 碘化物 • 氨基化合物
四、含量测定
（一）酸碱滴定法 1、直接酸碱滴定法（苯甲酸、丙磺舒等） 2、剩余酸碱滴定法（羟苯乙酯） 3、双相酸碱滴定法 （二）银量法 泛影酸结构中具有有机碘，遇强还原剂， 可生成无机碘化物，故可采用直接银量法
双相滴定法测定苯甲酸钠的含量
COOH OCOCH3 + H2O COOH OH +CH3COOH
COOH OH +FeCl3
芳酸及其酯类药物的分析习题及答案 (1)
第六章芳酸及其酯类药物的分析一、选择题1．亚硝酸钠滴定法中，加入KBr的作用是：（）A、添加Br－B、生成NO＋·Br—C 生成HBr D、生产Br2E、抑制反应进行2．双相滴定法可适用的药物为：（）A、阿司匹林B、对乙酰氨基酚C、水杨酸D、苯甲酸E、苯甲酸钠3．两步滴定法测定阿司匹林片的含量时，每1ml氢氧化钠溶液（0.1mol/L）相当于阿司匹林（分子量＝180.16）的量是：（）A、18.02mgB、180.2mgC、90.08mgD、45.04mgE、450.0mg4．下列那种芳酸或芳胺类药物，不能用三氯化铁反应鉴别（）A、水杨酸B、苯甲酸钠C、对氨基水杨酸钠D、丙磺舒E、贝诺酯5．乙酰水杨酸用中和法测定时，用中性醇溶解供试品的目的是为了：（）A、防止供试品在水溶液中滴定时水解B、防腐消毒C、使供试品易于溶解D、控制pH值E、减小溶解度6．用柱分配色谱—紫外分光光度法测定阿斯匹林胶囊的含量是（）A、中国药典采用的方法B、USP（23）采用的方法C、BP采用的方法D、JP（13）采用的方法E、以上都不对7．对氨基水杨酸钠中的特殊杂质间氨基酚的检查是采用（）A、紫外分光光度法B、TLC法C、GC法D、双相滴定法E、非水滴定法8．阿斯匹林制剂的含量测定方法除了两步滴定法和HPLC法之外，USP（23）测定阿斯匹林胶囊的含量是采用（）A、柱分配色谱—紫外分光光度法B、GC法C、IR法D、TLC法E、以上均不对9．阿斯匹林中特殊杂质检查包括溶液的澄清度和水杨酸的检查。
其中溶液的澄清度检查是利用（）A、药物与杂质溶解行为的差异B、药物与杂质旋光性的差异C、药物与杂质颜色的差异D、药物与杂质嗅味及挥发性的差异E、药物与杂质对光吸收性质的差异10．药物结构中与FeCl3发生反应的活性基团是（）A、甲酮基B、酚羟基C、芳伯氨基D、乙酰基E、稀醇基11．在碱性条件下与AgNO3反应生成不溶性二银盐的药物是（）A、尼可刹米B、安定C、利眠宁D、乙酰水杨酸E、以上都不对12．阿司匹林用中性醇溶解后用NaOH滴定，用中性醇的目的是在于（）A、防止滴定时阿司匹林水解B、使溶液的PH值等于7C、使反应速度加快D、防止在滴定时吸收CO2E、防止被氧化13．药物结构中与FeCl3发生显色反应的活性基团是（）A、甲酮基B、芳伯氨基C、乙酰基D、稀醇基E、以上都不对14．检查阿司匹林中的水杨酸杂质可用（）A、与变色酸共热呈色B、与HNO3显色C、与硅钨酸形成白色↓D、重氮化偶合反应E、以上都不对15．苯甲酸与三氯化铁反应生成的产物是（）A、紫堇色配位化合物B、赭色沉淀C、红色配位化合物D、白色沉淀E、红色沉淀16．下列那种反应用于检查阿司匹林中的水杨酸杂质（）A、重氮化偶合反应B、与变色酸共热呈色C、与三价铁显色D、与HNO3显色E、与硅钨酸形成白色↓17．经HPLC法考察酚磺乙胺纯度，其特殊杂质为（）A、氢醌B、苯醌C、二乙胺D、硫酸根离子E、二氧化碳18．经HPLC法考察酚磺乙胺纯度，其特殊杂质为（）A、苯醌B、二乙胺C、二氧化碳D、硫酸根离子E、以上都不对19．酚磺乙胺放出二乙胺气的条件是（）A、在NaOH条件下加热B、只加入NaOH不加热C、加H2SO4试液D、加Na2CO3试液E、以上均不对20．下列哪个药物不能用重氮化反应（）A、盐酸普鲁卡因B、对乙酰氨基酚C、对氨基苯甲酸D、乙酰水杨酸E、对氨基水杨酸钠21．不能用非水滴定法测定的药物有（）A、硫酸奎宁B、盐酸氯丙嗪C、维生素B1D、利眠宁E、乙酰水杨酸22．下列哪些药物具有重氮化反应（）A、乙酰水杨酸B、对氨基水杨酸钠C、苯甲酸D、利尿酸23．下列方法不能于与测定乙酰水杨酸法的是（）A、双相滴定法B、碱水解后剩余滴定法C 两步滴定法D、标准碱液直接滴定法二、填空题1．芳酸类药物的酸性强度与苯环有关。
药物分析 第六章 芳酸及其酯类药物的分析
第二节 鉴别试验
一、与铁盐的反应 1. FeCl3反应
具酚羟基或水解后能产生 酚羟基的药物
OH
R
Ar OH FeCl3 中性或弱酸性 紫色配位化合物
直接：水杨酸、二氟尼柳、 对氨基水杨酸钠、双水杨酯、对 乙酰氨基酚
水杨酸 Ch.P（2005） 【鉴别】 （1）取本品的水溶液， 加三氯化铁试液1滴，即显紫堇色。
阿司匹林 Ch.P（2005） 【鉴别】 （2）取本品约0.5g，加 碳酸钠试液10ml，煮沸2分钟后， 放冷，加过量的稀硫酸，即析出 白色沉淀，并发生醋酸的臭气。
双水杨酯 NaOH 稀盐酸 水杨酸白色 （测定熔点）， 可溶于醋酸铵
四、特殊反应
1. 分解产物的反应 苯甲酸盐
苯甲酸钠 H2SO4 苯甲酸
芳香第一胺类鉴别反应
具芳伯氨基或潜在芳伯氨
NH2
基的药物
R
Ar
NH2
HCl NaNO2
重氮盐
OH- 橙黄～猩红色
萘酚
重氮化试剂：HCl+NaNO2 偶合试剂：碱性-萘酚
直接：对氨基水杨酸钠、盐酸 普鲁卡因、苯佐卡因、盐酸普鲁 卡因胺
间接：对乙酰氨基酚（扑热息 痛）、醋氨苯砜、贝诺酯
三、水解反应
（3）加盐酸，不生成白色沉淀
3. 异羟肟酸铁反应
氯贝丁酯 NaOH 盐酸羟胺异羟肟酸盐 FeCl3 弱酸性紫色异羟肟酸铁
4. 其他反应
丙磺舒 高温加热SO2
布洛芬 高氯酸羟胺 N，N，— 双环己基羧二亚胺 无水乙醇、20min 冷却 高氯酸 铁紫色
五、UV 六、IR 七、TLC
八、HPLC
间接：阿司匹林、贝诺酯 阿司匹林 Ch.P（2005） 【鉴别】 （1）取本品约0.1g，加 水10ml，煮沸，放冷，加三氯化 铁试液1滴，即显紫堇色。
第六章芳酸及其酯类药物的分析
F—滴定液校正因数＝实际浓度/规定浓度；W—样品重量（mg)
（二）两步滴定法:用于阿司匹林片及其肠溶片的测定。
因片剂中加入了稳定剂酒石酸和枸橼酸，故不能采用直接 滴定法，而须采用先中和与供试品共有的酸（稳定剂及水杨 酸），再将阿司匹林在碱性条件下水解后进行测定的方法。 1、中和（第一步）：
COOH OCOCH 3
2.苯甲酸的碱性水液或苯甲酸的中性溶液，与三氯
化铁试液反应生成碱式苯甲酸铁盐的赭色沉淀。
3.丙磺舒加少量氢氧化钠试液使生成钠盐后，在
pH5～6水溶液中与三氯化铁试液反应，即生成米黄 色沉淀。 4.布洛芬也有类似反应（紫色）。
二、重氮化-偶合反应（芳香第一胺反应）
1.对氨基水杨酸钠
PAS-Na
NaNO2试液 H+
重氮盐 碱性β－萘酚 偶氮染料
（无色） 橙红色或猩红色
（1）
COONa OH
COONa OH
+ NaNO2 + HCl
NH2
＋NaCl+2H2O
PAS-Na
N≡N+Cl
-
（2）
COOH OH
COOH
NaOH
+
OH
OH
OH
＋NaCl+H2O
+ClN≡N
N=N-橙红色
2. 贝诺酯具潜在芳伯氨基，加酸水解后生成对氨基酚 也有本反应发生。
（2）苯甲酸类：代表药物如苯甲酸 及其钠盐、丙磺舒、泛影酸、氨甲 苯酸等。 （3）其他芳酸类：代表药物有布 洛芬、氯贝丁酯、酚磺乙胺、依他 尼酸钠等。
（一）典型药物
一、水杨酸类
3.
SA(Na)
ASA
（二）主要理化性质
药物分析第六章芳酸及其酯类药物的分析
AS / CS 得校正因子: 得校正因子 f = AR / CR
AS、CS：内标物峰面积和浓度； AR、CR：对照物峰面积和浓度 内标物峰面积和浓度； 第二步：再测供试品（内含内标物） 第二步：再测供试品（内含内标物）和内标物质的峰面积 AX f ' DW ' AS / CS ×100% 得含量%= 得含量 W × 标示量 AX：供试品峰面积；AS’ CS’：内标物峰面积和浓度 供试品峰面积； ：
三．氧化反应
深蓝色-----棕绿色 甲芬那酸 + 硫酸 +重铬酸钾 ------- 深蓝色 重铬酸钾 棕绿色 甲芬那酸 + 硫酸 (加热 加热)---------黄色 并产生绿色荧光) 黄色(并产生绿色荧光 加热 黄色 并产生绿色荧光
四、水解反应 1、阿司匹林 + 碳酸钠（加热）-------水杨酸钠 +醋酸钠 、 碳酸钠（加热） 水杨酸钠 醋酸钠
例：苯甲酸钠为芳酸碱金属盐（呈碱性）加酸后，产物苯 苯甲酸钠为芳酸碱金属盐（呈碱性）加酸后， 甲酸不溶于水，溶于有机溶剂。 甲酸不溶于水，溶于有机溶剂。
在分液漏斗中反应，加入乙醚，把产物苯甲酸萃取出来， 在分液漏斗中反应，加入乙醚，把产物苯甲酸萃取出来， 在水层中加入指示剂甲基橙， 在水层中加入指示剂甲基橙，水层显橙色为终点
状态 固 固 固 固 固
水中溶 有机溶 解 剂 盐类(+) (+) 盐类 (-) (-) (-) (-) (+) (+) (+) (+)
紫外红 外 (+) (+) (+) (+) (+)
酸性 强 较强 弱 弱 弱
酸性解释:取代基 的水杨酸,使 电子云密度降低, 酸性解释 取代基-OH的水杨酸 使-COOH中O电子云密度降低 取代基 的水杨酸 中 电子云密度降低 吸引力小,显酸性 对H吸引力小 显酸性 吸引力小 显酸性; 水杨酸能形成分子内氢键,使酸性增强 使酸性增强.P114 水杨酸能形成分子内氢键 使酸性增强
芳酸及其酯类药物分析
COOH OH +FeCl3
COOO2 3 Fe Fe + 12HCl
（二）水解反应：阿司匹林与碳酸钠试液反应
COOH OCOCH 3
+
COONa Na2co3 COOH OH
+
OH
+
CH 3COONa
+
CO2
COONa H 2SO4
三、杂质检查
泛影酸的杂质检查 • 游离碘 • 卤化物 • 碘化物 • 氨基化合物
四、含量测定
（一）酸碱滴定法 1、直接酸碱滴定法（苯甲酸、丙磺舒等） 2、剩余酸碱滴定法（羟苯乙酯） 3、双相酸碱滴定法 （二）银量法 泛影酸结构中具有有机碘，遇强还原剂， 可生成无机碘化物，故可采用直接银量法
双相滴定法测定苯甲酸钠的含量
二、鉴别试验
（一）与FeCl3 反应 1、水杨酸及其盐
COOH 6 OH + FeCl 3 COOO2 Fe Fe 3 + 12HCl
反应条件：弱酸性（pH4-6） 反应现象：紫堇色
2、芳酸酯类（如阿司匹林）：需加热水解后与 FeCl3反应 方法：取本品0.1g 煮沸放冷 显紫堇色 加水10ml 加FeCl3 1d
• 反应式如下：
COONa OCOCH3 +2NaOH （过量） COONa OH +CH3COONa
2NaOH （剩余）
+ H2SO4
Na2SO4
+ 2H2O
每1ml NaOH(0.1mol/l)相当于18.02mg的C9H8O4 （3）含量计算： • 标示量:表示制剂中各成分含量的理论值。 • 一般用标示量的百分值来控制制剂含量。 公式：标示量％＝实际测得含量 ×100％ 标示量
第六章 芳酸及其酯类药物的分析
三、其他芳酸类 （一）典型药物
CH3 CHCH2 CH3
Cl
CH COOH 布洛芬
CH3
CH3 O C COOC2H5 氯贝丁酯
CH3
（二） 主要性质
布洛芬为苯乙酸衍生物，酸性较弱用于鉴别。
氯贝丁酯为苯氧基丙酸酯衍生物，易水解， 可用两步滴定法测含量，羟肟酸铁反应鉴别。 具有特征紫外和红外吸收，用于鉴别。
滴定液（0.1mo1/L）相当于18.02mg的C9H8O4。
第一步 中和
酒石酸
枸 水橼 杨+酸 酸 NaOH
醋酸
COH OCO CH 3
+NaOH
钠盐 +H2O
CONa OCO CH 3
+H2O
第二步 水解后剩余滴定
水解：
CO ONa
CO ONa
OCC O3H
OH
+NaOH
(定量过 ©量）?
+C3H CO ONa
② 优点：简便、快速 缺点：酯键水解干扰（不断搅拌、快
速滴定） 酸性杂质干扰（如水杨酸）
③ 适用范围：不能用于含水杨酸过高或 制剂分析，只能用于合格原料药的含量测 定
（二） 水解后剩余滴定法 酯的一 般含量测定方法 阿司匹林
水解：
剩余滴定： 2NaOH（过量）＋H2SO4
＝Na2SO4＋2H2O
苯甲酸及钠盐的中性溶液与三氯化铁试剂反 应生成赭色沉淀；含硫的苯磺舒受热分解成亚 硫酸盐。这些性质可用于鉴别。
二 水杨酸类
（一）典型药物
COOH OH
COOH OCOCH3
水杨酸（pKa2.98） 阿司匹林（pKa3.49）
COONa OH
NH2 对氨基水杨酸钠?
第六章 芳酸及其酯类药物分析-PPT精选文档
三、杂质检查
2、游离水杨酸----特殊杂质 （1）来源： ①生产过程乙酰化不完全 ②贮存不当水解而产生的水杨酸 （2）检查原理：阿司匹林+硫酸铁铵 水杨酸+硫酸铁铵 紫堇色 与一定量水杨酸对照液生成的色泽比较，不得 更深。
（二）对氨基水杨酸钠中特殊杂质-间氨基酚 • 利用药物与杂质在乙醚中的溶解性差异。 分离后，取杂质所在的乙醚层，加适量水， 进行双相酸碱滴定法检查。
C O O N a + H C l C O O H + N a C l
水层 有机层 4、测定方法：在分液漏斗中进行 • 有机相：乙醚 反应产物苯甲酸溶于此相 • 滴定剂为盐酸（0.1mol/l) 指示液：甲基橙 • 注意：边滴边振摇，使反应产物苯甲酸随时 溶于乙醚层，使反应进行到底。 • 终点判断：在水层第二次呈现持续的橙红色 即为终点。
2）方法： • 滴定液：NaOH(0.1mol/l) • 溶剂：中性乙醇 • 指示液：酚酞
2、二步酸碱滴定法 （1）适用范围：阿司匹林片剂 • 采用本法原因： ①消除片剂中稳定剂干扰（枸橼酸或酒石酸） ②消除水解产物干扰：阿司匹林片在贮存过程水 解产生水杨酸和醋酸 （2）测定：第一步：中和 精密称取片粉 酚酞指示剂 迅速滴至粉红色 加中性乙醇溶解 NaOH滴定液 • 酒石酸等稳定剂
• 反应式如下：
C O O N a O C O C H 2 N a O H 3 + （ 过 量 ）
C O O N a O H + C H C O O N a 3
每1ml NaOH(0.1mol/l)相当于18.02mg的 C9H8O4 （3）含量计算： • 标示量:表示制剂中各成分含量的理论值。 • 一般用标示量的百分值来控制制剂含量。 公式：标示量％＝实际测得含量 ×100％ 标示量
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IR
第三节 特殊杂质检查
一、阿司匹林中水杨酸的检查
• 1.杂质来源 • 原料残存（生产过程中乙酰化 不完全）、水解产生（贮存过程中 水解产生）
•2.检查方法 对照法
• 反应原理 三氯化铁反应
• 限量
•
原料：0.1%；
•
阿司匹林片：0.3%；
•
阿司匹林肠溶片：1.5%；
•
阿司匹林栓：1.0%（HPLC法）。
一、结构分析
•包括：芳酸、芳酸酯、芳酸盐 •共同点：苯环、羧基 •不同点：不同的取代基（如酚羟基 、芳伯氨基等）
• 二、性质
•（一）物理性 质•（1） 固体：具有一定的熔点
•（2） 溶解性：游离芳酸类药 物几乎不溶于水，易溶于有机 溶剂；芳酸碱金属盐及其它盐 易溶于水，难溶于有机溶剂。
•（二）化学性质 • 1.芳酸具有游离羧基，呈酸性 ，其pKa 在3～6之间，属中等强度的 酸或弱酸。
•阿司匹林 ChP（2000） •[鉴别] （1）取本品约0.1g，加水 10ml，煮沸，放冷，加三氯化铁试液 1滴，即显紫堇色。
• 二、重氮化----偶合反
•芳应香第一胺类鉴别反应 •具有芳伯氨基或潜在芳伯氨 •N•H•2
基的药物
•R
•A•r •N•H•2•N••Ha••NC•Ol•2 •重氮盐
•USP（24）离子对HPLC法（内 标法）
•三、双水杨酯中有关物质的检查 •BP（1998）TLC •水杨酸：杂质对照品法 •有关物质：高低浓度对比法
• 1.杂质对照品法 • 方法： • 供试品→供试品溶液 • 杂质对照品→对照品溶液
•供 •对 试照 品品
• 判断： • 供试品中所含杂质斑点不得
• 7.色谱法----制剂分 析
第二节 鉴别试验
一、FeCl3反应
• 具酚羟基或水解后能产生酚羟 基的药物
• 直接：水杨酸、对氨基水杨酸 钠、双水杨酯、水杨酸二乙胺、酚磺 乙胺、对乙酰氨基酚
•水杨酸 ChP（2000） •[鉴别] （1）取本品的水溶液，加三 氯化铁试液1滴，即显紫堇色。
• 间接：阿司匹林、贝诺酯
•-X、-NO2、-OH 、-COOH等吸电子取 代基存在使酸性增强
•-CH3、-NH2等斥电子取代基存在使 酸性减弱
•邻位取代>间位、对位取代，尤其 是邻位取代了酚羟基，由于形成分 子内氢健，酸性大为增强
• 2.芳酸碱金属盐易溶于水， 水解，溶液呈碱性，但碱性太弱，
所以其含量测定方法为双相滴定法 或非水碱量法。
•其他杂质：乙酰水杨酸酐（ASAN ）、乙酰水杨酰水杨酸（ASSA）、 水杨酰水杨酸（SSA）
• 二、对氨基水杨酸钠中间氨基酚的检 •1查.杂质来源 原料残存、脱羧产生
•2.检查方法
•ChP（2000） 法）。
含量测定法（双相滴定
• 利用对氨基水杨酸钠不溶于乙 醚，间氨基酚溶于乙醚的性质，使 二者分离后，在乙醚中加水适量， 用盐酸滴定，控制盐酸滴定液体积 以控制间氨基酚限量。
• 3.芳酸酯可水解，利用其水解 得到酸和醇的性质可进行鉴别；利用 芳酸酯水解定量消耗氢氧化钠的性质 ，芳酸酯类药物可用水解后剩余滴定 法测定含量；芳酸酯类药物还应检查 因水解而引入的特殊杂质。
• 4.UV
• 5•.IR 6.取代芳酸类药物可利用其取 代基的性质进行鉴别和含量测定。 如具有酚羟基的药物可用FeCl3反应 鉴别；具有芳伯氨基的药物可用重 氮化--偶合反应鉴别、亚硝酸钠滴 定法测定含量。
•水杨酸•（pKa2.98）
•C•O•O•H •O•C•O•C•H•3
•阿司匹林（pKa3.49 ）
•C•O•O•N•a •O•H
•对氨基水杨酸 钠
•N•H•2
•C•O•O•H •O
•O •O•H
•双水杨 酯
•O•C•O•C•H•3 •C•O•O
ห้องสมุดไป่ตู้
•N•H•C•O•C•H•3
•贝诺酯
• 苯甲酸 类
•C•O•O•N•a
•苯甲酸钠
•C•O•O•H
•苯甲酸（pKa4.20）
•H•2•N •C•H•2
•C•O•O•H
•氨甲苯 酸
•H•O
•C•O•O•C•2•H•5
•羟苯乙 酯
••(C•H•3•C•H•2•C•H•2••)2•N •S•O•2
•丙磺舒（pKa3.4
）
•C•O•O•H
•C•O•O•H
•O•H•b•-萘酚
•橙黄～猩红色
• 直接：对氨基水杨酸钠、盐
酸普鲁卡因、苯佐卡因、盐酸普鲁 卡因胺
• 间接：对乙酰氨基酚（扑热
息痛）、醋氨苯砜、贝诺酯
• 三、水解反应
•四、特殊反应 • 1.分解产物的反应
• 苯甲酸盐
• 2.与汞离子及茚三酮反应
•3.氧化反应（含硫的药物）
• 4.异羟肟酸铁反应
• 优点：以供试品的稀溶液作 为对照液，不需要杂质对照品， 简单、价廉，还可配成几种限量 的对照溶液；
• 缺点：不同物质，不同Rf值
比较，准确度差、直观性差。
•四、羟苯乙酯中有关物质的检查 •BP（1998）反相TLC •高低浓度对比法
•五、酚磺乙胺中氢醌的检查 •ChP（2000）HPLC法
• 六、氯贝丁酯中对氯酚及挥发性杂 质的检查 （GC）
第四节 含量测定 一、中和法
•1.直接滴定法 pKa3～6
•阿司匹林 ChP（2000）
第六章芳酸及其酯类药 物的分析
2020年7月10日星期五
•R •C•O•O•H •羧 酸 •C•O•O•H •芳 酸
•第六章 芳酸及其酯类药物的分析
• 常见的芳酸及其酯类药物 •C•O•O
• 水杨酸 类
••(C•2•H•5••)2•N•H••2+
•O•H
•C•O•O•H •O•H •水杨酸二乙胺
•H•2•N•O•2•S
•N•H••(C•H•2••)3•C•H•3
•布美他
•O
尼
• 其他芳酸类药 物
•C•l
•C•H•3 •O •C •C•O•O•C•2•H•5
•C•H•3
•氯贝丁酯
•S•O•3•H
•O•H •C•2•H•5
•·•H•N
•H•O
•C•2•H•5
•酚磺乙 胺
第一节 结构与性质
超过相应的杂质对照斑点。
• 优点：
• 同一物质，同一Rf值比较，
准确度高、直观性强。
• 缺点： • 需要杂质对照品。
• 2.高低浓度对比法 • 方法：
•供 •对 试照 品品
• 判断 • ： ① 控制杂质斑点个数，控 制杂质种类
• ② 供试品溶液所显杂质斑 点不得深于对照溶液的主斑点（或 荧光强度）