第二章--药物剂型和制剂的设计 ppt课件

（2）外界因素对药物制剂稳定性的影响
1）温度 logk=-E/2.303RT + logA 2）光线 3）空气（氧） 4）金属离子 5）湿度和水分 6）包装材料
（3）药物制剂稳定化的其他方法
1）改进药物制剂或生产工艺
制成固体制剂 制成微囊或包合物 采用包衣工艺
2）制成难溶性盐
2.稳定性研究方案的设计
4） CRH的测定
6.00%
4.00%
吸湿率
2.00%
0.00% 0%
-2.00%
20%
40%
60%
80% 100% 120%
相对湿度
5.药物的粉体学性
（二）药物的生物学特征
1.药物的吸收、分布和消除 2.药物的生物利用度和体内动力学参数
药物的半衰期 长短 首过作用的强弱
（三）药物的药理、药效、毒理等特性
pH pKalog[A ] [HA]
[B] pHpKalog
[BH]
2、药物的分配系数 P = 在油相中药物的质量浓度 / 在水相中药物的质量浓度 较大油水分配系数的药物更容易穿透细胞膜 分配系数过大的的药物则相对不易进入水性体液 乳剂应选择油/水分配系数较小的防腐剂
保证其在水相中的抑菌 水中不稳定、需要增加吸收或改变体内分布的
三.设计药物制剂的主要环节
（一）处方前研究 （二）给药途径和剂型的选择 （三）安全性初步考察 （四）处方研究 （五）制剂工艺研究 （六）药品包装材料的选择 （七）质量研究和稳定性研究
第四节 药物制剂研究的基本内容、 方法和技术
一、药物制剂的处方前研究
（一）药物的理化性质测定
1、溶解度与pKa 1）药物的溶解度 2）药物的pKa值 弱酸性药物:偏碱性溶液溶解 弱碱性药物:偏酸性溶液
药物的水包油乳剂，应选择溶解能力强的油相， 尽可能减少在水中的溶解
3、熔点和多晶型
同质多晶现象
同一种物质具有不同晶格结构的现象称为同质多晶 （polymorphism）。
稳定型:熔点高、稳定性好、溶解度和速度低 亚稳定型 :
无味氯霉素:A型---稳定型, 无效型 B型---亚稳定型,溶解快,易吸收
化学变化 物理变化 微生物污染引起的变化
（2）辅料对药物吸收的影响 溶剂 固体制剂辅料 基质 固体分散体载体材料 延缓释药的高分子辅料 表面活性剂
（3）辅料对药物体内分布的影响
（二）处方筛选及其优化 正交设计 均匀设计 中心组合设计
三.制剂质量控制与质量标准制定
（一）溶出度和释放度测定
1. 溶出度测定
二.处方筛选及制备工艺选择及优化
（一）药用辅料的分类及选择
辅料的分类 惰性物质 特殊的要求 ：根据剂型
1.辅料的分类 按用途分：抗氧剂、防腐剂等 按给药途径分
1）注射用辅料 2）口服辅料
2.辅料与药物的配伍试验 （1）固体制剂的配伍研究：热分析法 （2）液体制剂的配伍研究 3.辅料对疗效、稳定性等制剂质量的影响 （1）对药物制剂稳定性的影响
晶型的转变 晶型的鉴别
4、药物的吸湿性 临界相对湿度（critical relative humidity , CRH）:
1）CRH：吸湿量急剧上升时的相对湿度 即为该药的临界相对湿度
2）药物的相对湿度越大，表明该药物不容易吸湿
3）水溶性药物,与组分的比例无关
R % M H R % A H R % B H
第一篇 总 论
第二章 药物剂型和制剂的设计
第一节 概 述
一、药物剂型和制剂的重要性
1.可改变药物的作用性质 2.可改变药物的作用速度 3.可降低药物的不良反应 4.可提高药物的稳定性 5.可产生靶向作用 6.可影响疗效 7.可改善患者的依从性
二、药物剂型和制剂研究开发的指导思想
药物剂型和制剂的设计必须遵循最大限度地发挥药效 和降低不良反应这一指导思想，也是药物剂型和制剂 设计的基本原则。
药物制剂的稳定性：药物在体外的稳定性。 包括：化学、物理和生物学三个方面
（二）制剂稳定性研究方案的设计
1.影响制剂稳定性的主要因素
（1）处方因素对药物制剂稳定性的影响
1）pwenku.baidu.com的影响
pH的调节同时需考虑 稳定性、溶解度和药效 三个方面。
k=k0+kH+[H+]+kOH- [OH-]
2）选择缓冲剂及其浓度 醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐等 3）溶剂 4）离子强度 5）表面活性剂的影响 6）基质或赋形剂的影响
logk=-E/2.303RT + logA
3.长期试验 长期实验是在接近药品的实际贮存条件下进行，
其目的是为制订药物的有效期提供依据。
供试品三批，市售包装，在温度25℃±2℃，相对 湿度60%±10%的条件下考察36个月。
1．安全性（safety） 2．有效性（effectiveness） 3．可控性（controllability） 4．稳定性（stability） 5．依从性（compliance）
第三节 药物制剂的设计理念和主要环 节 一.研究课题的立项依据 二.设计药物制剂的基本理念
药物制剂研发的最终目的
保证药物的药效、降低不良反应 提高临床使用的依从性
药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等固体制剂在规定 溶出介质中溶出的速率和程度。
2. 释放度测定法
释放度系指药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制 剂及透皮贴剂等在规定释放介质中释放的速率和 程。
（二）有关物质的检查及方法学研究
1.含量测定及方法学研究 2.有关物质检查及方法学研究 3.与制剂有关的质量研究
四.制剂的稳定性研究 （一）稳定性研究的意义及基本内容
（1）样品的批次和规模 （2）包装及放置条件 （3）考察时间点 （4）考察项目 （5）分析方法和质量标准 （6）显著变化
（三）稳定性研究的主要方法与重点考察项目 1.影响因素试验 影响因素及试验条件
2.加速试验 方法：在较高温度、湿度与光强度下进行实验 作用：筛选处方
预测产品有效期
供试品要求三批，按市售包装，在温度40℃±2℃， 相对湿度75%±5%的条件下放置6个月。
正确选择合适的剂型及其制备技术是保证药物的药效、 降低不良反应、提高用药依从性的关键。
第二节 药物剂型选择和制剂设计的基本原则
一.药物剂型选择的基本原则
(一)根据临床用药目的和给药途径确定剂型
(二) 药物的理化性质及给药途径和剂型的确定
• 溶解度 • 稳定性
青霉素对热很不稳定，水溶液也不稳定
二、药物制剂设计的基本原则