抗生素相关性腹泻-张翔
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Baidu Nhomakorabea19
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流行病学
• PMC于1983年由Finny首先描述，是一种主要发生于 结肠黏膜的急性渗出性、坏死性炎症，因可在坏死 的黏膜上形成伪膜，而得名 • 近年在北美、澳大利亚及欧洲等国家, 出现了 C.difficile的高毒力菌株以及CDAD的地区播散性 暴发流行 • 美国一项调查结果显示(35个州,1000家医院), CDAD的发生率从1993年的261/10万上升到2003年的 546/10万, 病死率从1999年的5.7/百万上升到2004 年的23.7/百万
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概念
• 艰难梭菌感染（Clostridium difficile infection，CDI) • 艰难梭菌相关性腹泻（Clostridium difficile associated diarrhea，CDAD）
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发病机制
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感谢聆听!
•
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-参考文献：姜春燕.艰难梭菌感染的现状和防控策略.2010.
发病机制
• C.difficile为革兰阳性厌氧芽孢杆菌，可存活于 水、土壤等自然环境、动物体内及医院环境中 • 条件致病菌, 在正常人体内的细菌群中所占比例 很少，肠道的正常菌群能拮抗和制约C.difficile 在肠道定居，一般不会致病. • 产生两种主要毒素: 毒素A是一种肠毒素，主要引 起肠道炎症、液体分泌和黏膜损伤；毒素B是一种 细胞毒素，刺激单核细胞释放炎性细胞因子，产 生细胞毒性作用，毒素B的毒力较毒素A强10倍
2010年美国成人艰难梭菌感染临床实践指南 • CDI的诊断应结合临床表现和实验室检查两方面 • 临床表现：腹泻,即在24h内或更短时间内排不成 形便3次或以上 • 便检产毒性C.difficile或其毒素阳性, 或结肠 镜或组织病理学检查证实为伪膜性肠炎 • 复发性CDI的诊断也依据同一标准 • 对特异性治疗的反应也可作为CDI诊断的参考标 准
流行病学
致病菌： 1、难辨梭状芽孢杆菌（Clostridium difficile，CD ）：革兰阳性专性厌氧菌 导致伪膜性肠炎（pseudomembranous colitis , PMC）或叫难辨梭菌相关性腹泻(CDAD）。 CD与下列并发症有关: 20～30%的抗生素相关性腹泻， 50～75%的抗生素相关性肠炎 90%以上的伪膜性肠炎
0.2g ivdrip qd
6.6-6.13 6.13-7.12
7.2-
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腹泻用药
药物 小檗碱片 复方苯乙哌啶片 给药剂量 0.3g po tid 1片 po tid 给药时间 7.1-7.4 7.1-7.4 7.127.12-
双歧杆菌活菌胶囊（丽珠 2片 po tid 肠乐） 甲硝唑片 0.4g po qid
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• CDAD可表现为伪膜性肠炎 （pseudomembranous colitis，PMC)和中 毒性巨结肠(toxic megacolon) • CDAD是严重结肠炎的主要原因，也是医院 感染性腹泻的主要病因
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Clostridium difficile的电镜下形态
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伪膜性肠炎与其他病因所致腹泻 临床症状比较
其他所致腹泻 相关抗生素 克林霉素，头孢菌素 阿莫西林-克拉维酸 腹泻 毒血症 结肠镜 并发症 粪便艰难 梭菌芽孢 流行模式 停抗生素 治疗 预后 水泻，轻-中度 轻 粘膜正常或轻度充血 通常无，个别有脱水 低 散发 多数有效 对症治疗，停抗生素 较好 伪膜性肠炎 克林霉素，头孢菌素，青霉素 腹痛，发热，血便，粘血便，块状或条状假膜 失水常伴显著电解质紊乱 重，高热，以至中毒性休克 有灰黄或灰白斑块假膜 低蛋白血症，水肿，中毒性巨结肠，甲硝唑或 万古霉素治疗后复发 高（90%） 可在医院或日托机构流行 可能有效，但多数持续或进展 万古霉素或甲硝唑口服 差，病死率高达20%～ 30%
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上海华东医院296例AAD抗生素使用情况
30 % 20 10 0
第3代头孢 喹诺酮类 青霉素类 碳青霉烯类 第4代头孢 第2代头孢 大环内酯类 其他
--郑松柏 等。《上海医学》，2005，28（12）
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流行病学
发生率视不同抗生素而异，约为5%～39% 危险因素：
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• • • •
抗生素相关性腹泻？ 伪膜性肠炎？ 如何诊断？ 治疗方案选择？
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男性， 75岁 伪膜性肠炎
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抗生素相关性腹泻
• 抗生素相关性腹泻(antibioticassociated diarrhea,AAD) 指应用抗生 素后发生的，与抗生素有关的腹泻。 • Bartlett 将其定义为伴随着抗生素的使 用而发生的无法用其他原因解释的腹泻。 • 发生率因不同抗生素而异，约为5%～39%
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抗生素使用 肠道正常保护性菌群受到破坏 艰 难 梭 菌 通 过 粪-口 传 播 途 径 在 肠 道 繁 殖 产生毒素A和毒素B A/B: 细胞支架被破坏，失去细胞间紧密连接. A: 粘膜损伤，炎症，体液流失.
结肠炎和腹泻
13
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引起CDAD的常见抗生素
较常见的 不常见的 很少发生的
6
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Nosocomial diarrhea
antibiotic-associated diarrhea（5% to 39%）
CDAD（25% to 33% of AAD）
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PMC的药物治疗
• 首选口服甲硝唑500mg tid，疗程10-14天 • 口服万古霉素125mg-500mg qid，疗程10-14天 • 应用微生态制剂
• 预防应用微生态制剂：尚缺乏足够的徇证医学证 据支持 • 2010年美国“成人艰难梭菌感染临床实践指南” 指出，暂不推荐将目前的益生菌制品用于预防 CDI(C-Ⅲ).
病因
几乎所有口服抗菌药物均可引起腹泻，易引起AAD 的抗生素： 林可霉素 氯林可霉素 广谱青霉素类 头孢菌素（第二、第三代） 氨基糖甙类或喹诺酮类等
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病因
• 非口服抗生素，特别是那些参与肠肝循环 的抗生素，发生率与口服药相近。 • 病原体：艰难梭菌（Clostridium difficile)、产肠毒素产气荚膜梭菌、金 黄色葡萄球菌、产酸克雷伯菌和念珠菌属 等 • 艰难梭菌是已被肯定的AAD病原体，大约 25%-33%的AAD由艰难梭菌引起
水、电解 质的分泌
分泌性腹泻
病原微生物异 常增殖
上皮细胞 破坏、炎 症渗出 肠毒素？
渗出性腹泻
金葡菌 /MRSA、产 气荚膜杆菌、 念珠菌…
胃动素受体激动剂——红霉素
胃肠蠕动增快
动力性腹泻
直接引起肠粘膜损害、肠上皮纤毛萎缩、细胞内酶活性降低 ——氨基糖苷类、多粘菌素、四环素、新霉素、杆菌肽 吸收不良性腹泻
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诊断
•可伴发热≥38℃ •急性腹泻≥3次/24 小时
临床 表现
•大便性状改变 （水样便、血便、 粘液脓血便或见 斑块条索状伪膜)
•腹痛或腹部压 痛、反跳痛
•周围血白 细胞升高
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诊断
•大便涂片有菌群失调或培养发现有意义 的优势菌群。 •如情况许可时作纤维结肠镜检查见肠壁 充血、水肿、出血，或见到2～20mm灰 黄(白) 色斑块伪膜
广泛弥散的灰白斑片
20
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诊断---医院感染诊断标准（2001试行版）
危险 因素 临床 表现 病原学
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诊断
危险 因素
使用抗生素病史
抗生素种类、用药时间、给药方式
病人的年龄(<6岁或>60岁) 基础疾病和原发病的严重度 有否免疫抑制 住院时间长短 医疗干预措施多少 有否外伤、手术、鼻饲等 滥用抑酸药和抗肠蠕动药物
•细菌毒素（CD的毒素A、 B） 测定证实
病原学
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诊断
还必须排除 • 各种类型的感染性腹泻（如细菌性痢疾、 伤寒、食物中毒等） • 肠道器质性疾病（如结肠直肠癌、溃疡性 结肠炎） • 肠道功能性疾病（肠易激综合征） • 其它有除抗生素以外明确原因的腹泻
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入院后抗菌药物治疗
药物 左氧氟沙星 头孢吡肟钠 给药剂量 0.3g ivdrip qd 1.0g ivdrip bid 给药时间 6.3-6.11 6.5-6.6
头孢吡肟钠 哌拉西林钠他唑巴坦钠
氟康唑
2.0g ivdrip bid 3.375g ivdrip bid
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PMC的一般治疗
• 立即停用可能诱发的抗菌药物或者改用其 它发生PMC概率较小的抗菌药物 • 维持体液和电解质平衡 • 避免使用抗蠕动制剂：会加重腹泻，促成 中毒型巨结肠的形成(C-III) • 无症状携带者不需要治疗 • 如果保守治疗无效：需要采用药物治疗
抗生素相关性腹泻
济南市中心医院药学部 张翔
病例
• 患者，男，75岁 • 因“反复咳喘发作20+年，加重2天”于6月 3日入院。 • 入院诊断：左侧自发性气胸，慢性阻塞性 肺疾病，肺源性心脏病，心功能Ⅳ级
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• 患者于7月1日出现腹泻，呈黄色稀便，约 6-9次/日，伴轻微腹痛，无便血，无黑便。 • 辅助检查： • 大便常规（7.10）：黄色稀便，红细胞0-2 个/HP，白细胞0-1个/HP
抗生素种类 应用抗生素时间长短 病人的年龄(<6岁或>60岁) 基础疾病和原发病的严重度，过去有否肠道疾病或AAD 有否免疫抑制 住院时间长短 医疗干预措施多少， 长期卧床 滥用抑酸药和抗肠蠕动药物 有否外伤、手术、鼻饲等
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（一）抗生素使用后菌群失调
肠道正常菌群500多种
优势菌群的原籍菌 共栖的条件致病菌 过 路 菌
各菌群及宿主间保持平衡
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AAD的发病机制
正常菌群破坏， 代谢功能受损
糖类吸收不良 渗透性腹泻
抗 生 素
肠道菌群 失调 艰难梭菌 （25%-33% AAD，所有 PMC） 毒素A 毒素B
临床表现
• • • • • • • CDI的临床表现多样 无症状携带者，约7%-26% 腹泻（轻、中、重度） 结肠炎伴或不伴伪膜性肠炎（内镜表现） 中毒型巨结肠 (影像学表现) 结肠穿孔/腹膜炎 毒血症和急腹症而没有腹泻（如肠梗阻）
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伪膜性肠炎典型的内镜下表现
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流行病学
• PMC于1983年由Finny首先描述，是一种主要发生于 结肠黏膜的急性渗出性、坏死性炎症，因可在坏死 的黏膜上形成伪膜，而得名 • 近年在北美、澳大利亚及欧洲等国家, 出现了 C.difficile的高毒力菌株以及CDAD的地区播散性 暴发流行 • 美国一项调查结果显示(35个州,1000家医院), CDAD的发生率从1993年的261/10万上升到2003年的 546/10万, 病死率从1999年的5.7/百万上升到2004 年的23.7/百万
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概念
• 艰难梭菌感染（Clostridium difficile infection，CDI) • 艰难梭菌相关性腹泻（Clostridium difficile associated diarrhea，CDAD）
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发病机制
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感谢聆听!
•
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-参考文献：姜春燕.艰难梭菌感染的现状和防控策略.2010.
发病机制
• C.difficile为革兰阳性厌氧芽孢杆菌，可存活于 水、土壤等自然环境、动物体内及医院环境中 • 条件致病菌, 在正常人体内的细菌群中所占比例 很少，肠道的正常菌群能拮抗和制约C.difficile 在肠道定居，一般不会致病. • 产生两种主要毒素: 毒素A是一种肠毒素，主要引 起肠道炎症、液体分泌和黏膜损伤；毒素B是一种 细胞毒素，刺激单核细胞释放炎性细胞因子，产 生细胞毒性作用，毒素B的毒力较毒素A强10倍
2010年美国成人艰难梭菌感染临床实践指南 • CDI的诊断应结合临床表现和实验室检查两方面 • 临床表现：腹泻,即在24h内或更短时间内排不成 形便3次或以上 • 便检产毒性C.difficile或其毒素阳性, 或结肠 镜或组织病理学检查证实为伪膜性肠炎 • 复发性CDI的诊断也依据同一标准 • 对特异性治疗的反应也可作为CDI诊断的参考标 准
流行病学
致病菌： 1、难辨梭状芽孢杆菌（Clostridium difficile，CD ）：革兰阳性专性厌氧菌 导致伪膜性肠炎（pseudomembranous colitis , PMC）或叫难辨梭菌相关性腹泻(CDAD）。 CD与下列并发症有关: 20～30%的抗生素相关性腹泻， 50～75%的抗生素相关性肠炎 90%以上的伪膜性肠炎
0.2g ivdrip qd
6.6-6.13 6.13-7.12
7.2-
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腹泻用药
药物 小檗碱片 复方苯乙哌啶片 给药剂量 0.3g po tid 1片 po tid 给药时间 7.1-7.4 7.1-7.4 7.127.12-
双歧杆菌活菌胶囊（丽珠 2片 po tid 肠乐） 甲硝唑片 0.4g po qid
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• CDAD可表现为伪膜性肠炎 （pseudomembranous colitis，PMC)和中 毒性巨结肠(toxic megacolon) • CDAD是严重结肠炎的主要原因，也是医院 感染性腹泻的主要病因
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Clostridium difficile的电镜下形态
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伪膜性肠炎与其他病因所致腹泻 临床症状比较
其他所致腹泻 相关抗生素 克林霉素，头孢菌素 阿莫西林-克拉维酸 腹泻 毒血症 结肠镜 并发症 粪便艰难 梭菌芽孢 流行模式 停抗生素 治疗 预后 水泻，轻-中度 轻 粘膜正常或轻度充血 通常无，个别有脱水 低 散发 多数有效 对症治疗，停抗生素 较好 伪膜性肠炎 克林霉素，头孢菌素，青霉素 腹痛，发热，血便，粘血便，块状或条状假膜 失水常伴显著电解质紊乱 重，高热，以至中毒性休克 有灰黄或灰白斑块假膜 低蛋白血症，水肿，中毒性巨结肠，甲硝唑或 万古霉素治疗后复发 高（90%） 可在医院或日托机构流行 可能有效，但多数持续或进展 万古霉素或甲硝唑口服 差，病死率高达20%～ 30%
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上海华东医院296例AAD抗生素使用情况
30 % 20 10 0
第3代头孢 喹诺酮类 青霉素类 碳青霉烯类 第4代头孢 第2代头孢 大环内酯类 其他
--郑松柏 等。《上海医学》，2005，28（12）
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流行病学
发生率视不同抗生素而异，约为5%～39% 危险因素：
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• • • •
抗生素相关性腹泻？ 伪膜性肠炎？ 如何诊断？ 治疗方案选择？
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男性， 75岁 伪膜性肠炎
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抗生素相关性腹泻
• 抗生素相关性腹泻(antibioticassociated diarrhea,AAD) 指应用抗生 素后发生的，与抗生素有关的腹泻。 • Bartlett 将其定义为伴随着抗生素的使 用而发生的无法用其他原因解释的腹泻。 • 发生率因不同抗生素而异，约为5%～39%
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抗生素使用 肠道正常保护性菌群受到破坏 艰 难 梭 菌 通 过 粪-口 传 播 途 径 在 肠 道 繁 殖 产生毒素A和毒素B A/B: 细胞支架被破坏，失去细胞间紧密连接. A: 粘膜损伤，炎症，体液流失.
结肠炎和腹泻
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引起CDAD的常见抗生素
较常见的 不常见的 很少发生的
6
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Nosocomial diarrhea
antibiotic-associated diarrhea（5% to 39%）
CDAD（25% to 33% of AAD）
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PMC的药物治疗
• 首选口服甲硝唑500mg tid，疗程10-14天 • 口服万古霉素125mg-500mg qid，疗程10-14天 • 应用微生态制剂
• 预防应用微生态制剂：尚缺乏足够的徇证医学证 据支持 • 2010年美国“成人艰难梭菌感染临床实践指南” 指出，暂不推荐将目前的益生菌制品用于预防 CDI(C-Ⅲ).
病因
几乎所有口服抗菌药物均可引起腹泻，易引起AAD 的抗生素： 林可霉素 氯林可霉素 广谱青霉素类 头孢菌素（第二、第三代） 氨基糖甙类或喹诺酮类等
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病因
• 非口服抗生素，特别是那些参与肠肝循环 的抗生素，发生率与口服药相近。 • 病原体：艰难梭菌（Clostridium difficile)、产肠毒素产气荚膜梭菌、金 黄色葡萄球菌、产酸克雷伯菌和念珠菌属 等 • 艰难梭菌是已被肯定的AAD病原体，大约 25%-33%的AAD由艰难梭菌引起
水、电解 质的分泌
分泌性腹泻
病原微生物异 常增殖
上皮细胞 破坏、炎 症渗出 肠毒素？
渗出性腹泻
金葡菌 /MRSA、产 气荚膜杆菌、 念珠菌…
胃动素受体激动剂——红霉素
胃肠蠕动增快
动力性腹泻
直接引起肠粘膜损害、肠上皮纤毛萎缩、细胞内酶活性降低 ——氨基糖苷类、多粘菌素、四环素、新霉素、杆菌肽 吸收不良性腹泻
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诊断
•可伴发热≥38℃ •急性腹泻≥3次/24 小时
临床 表现
•大便性状改变 （水样便、血便、 粘液脓血便或见 斑块条索状伪膜)
•腹痛或腹部压 痛、反跳痛
•周围血白 细胞升高
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诊断
•大便涂片有菌群失调或培养发现有意义 的优势菌群。 •如情况许可时作纤维结肠镜检查见肠壁 充血、水肿、出血，或见到2～20mm灰 黄(白) 色斑块伪膜
广泛弥散的灰白斑片
20
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诊断---医院感染诊断标准（2001试行版）
危险 因素 临床 表现 病原学
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诊断
危险 因素
使用抗生素病史
抗生素种类、用药时间、给药方式
病人的年龄(<6岁或>60岁) 基础疾病和原发病的严重度 有否免疫抑制 住院时间长短 医疗干预措施多少 有否外伤、手术、鼻饲等 滥用抑酸药和抗肠蠕动药物
•细菌毒素（CD的毒素A、 B） 测定证实
病原学
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诊断
还必须排除 • 各种类型的感染性腹泻（如细菌性痢疾、 伤寒、食物中毒等） • 肠道器质性疾病（如结肠直肠癌、溃疡性 结肠炎） • 肠道功能性疾病（肠易激综合征） • 其它有除抗生素以外明确原因的腹泻
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入院后抗菌药物治疗
药物 左氧氟沙星 头孢吡肟钠 给药剂量 0.3g ivdrip qd 1.0g ivdrip bid 给药时间 6.3-6.11 6.5-6.6
头孢吡肟钠 哌拉西林钠他唑巴坦钠
氟康唑
2.0g ivdrip bid 3.375g ivdrip bid
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PMC的一般治疗
• 立即停用可能诱发的抗菌药物或者改用其 它发生PMC概率较小的抗菌药物 • 维持体液和电解质平衡 • 避免使用抗蠕动制剂：会加重腹泻，促成 中毒型巨结肠的形成(C-III) • 无症状携带者不需要治疗 • 如果保守治疗无效：需要采用药物治疗
抗生素相关性腹泻
济南市中心医院药学部 张翔
病例
• 患者，男，75岁 • 因“反复咳喘发作20+年，加重2天”于6月 3日入院。 • 入院诊断：左侧自发性气胸，慢性阻塞性 肺疾病，肺源性心脏病，心功能Ⅳ级
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• 患者于7月1日出现腹泻，呈黄色稀便，约 6-9次/日，伴轻微腹痛，无便血，无黑便。 • 辅助检查： • 大便常规（7.10）：黄色稀便，红细胞0-2 个/HP，白细胞0-1个/HP
抗生素种类 应用抗生素时间长短 病人的年龄(<6岁或>60岁) 基础疾病和原发病的严重度，过去有否肠道疾病或AAD 有否免疫抑制 住院时间长短 医疗干预措施多少， 长期卧床 滥用抑酸药和抗肠蠕动药物 有否外伤、手术、鼻饲等
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（一）抗生素使用后菌群失调
肠道正常菌群500多种
优势菌群的原籍菌 共栖的条件致病菌 过 路 菌
各菌群及宿主间保持平衡
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AAD的发病机制
正常菌群破坏， 代谢功能受损
糖类吸收不良 渗透性腹泻
抗 生 素
肠道菌群 失调 艰难梭菌 （25%-33% AAD，所有 PMC） 毒素A 毒素B
临床表现
• • • • • • • CDI的临床表现多样 无症状携带者，约7%-26% 腹泻（轻、中、重度） 结肠炎伴或不伴伪膜性肠炎（内镜表现） 中毒型巨结肠 (影像学表现) 结肠穿孔/腹膜炎 毒血症和急腹症而没有腹泻（如肠梗阻）
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