抗生素相关性腹泻

第十次全国感染病学术会议暨第二届全国感染科医师大会

一、继续教育

抗生素相关性腹泻

复旦大学附属华山医院（200000）翁心华

【概述】

随着抗生素广泛的应用，与一些抗生素有关的腹泻或结肠炎屡有发生。抗生素相关性腹泻被定义为：在抗生素治疗过程中发生的不能解释的腹泻。其发生的概率取决于抗生素的种类。在接受氨苄西林治疗的病人中，其发生率大约有5~10%，而用阿莫西林-克拉维酸的病人中，大约有10~25%，使用用头孢克肟治疗的病人中，发生率有15~20%。接受其他例如头孢菌素类,氟喹诺酮，阿齐霉素，克拉霉素,红霉素，四环素发生率仅2~5%。非口服抗生素，特别是那些参与肠肝循环的抗生素，发生抗生素相关性腹泻的概率与口服药相近。

抗生素相关性腹泻的临床表现可从结肠炎（可进展为更为严重的疾病）到仅仅表现为频繁的不成形大便或水样便，而没有其他并发征。其临床表现包括腹痛，发热，白细胞增多，大便常规见白细胞，低白蛋白血症，CT 检查发现结肠增厚，肠镜观察或活检特异性改变。

尽管艰难梭菌(Clostridium di f ficile)性感染只占抗生素相关性腹泻中的10~20%，它却是严重结肠炎中的主要原因。1978年起认识到艰难梭菌与抗生素相关性腹泻有关。随着广谱抗菌药物的广泛应用，全球范围内艰难梭菌相关性腹泻(Clostridium difficile associated diarrhea, CDAD)的发生率不断增高。近年来发现CDAD可出现爆发流行，其流行株出现基因变异，产生毒素的能力增加，患者病死率增高，引起医学界的重视。以往认为重症CDAD及死亡病例较为少见，因此在很长时间内低估了CDAD的重要性。美国国家医院感染监测系统的资料显示，1980-2001年CDAD的发病率呈现上升趋势。2001年与2000年相比，美国出院诊断为CDAD的患者比例上升了26%。有报道美国2000及2001年CDAD发病率是1990-1999年的2倍，其中26例患者因严重CDAD接受结肠切除术，18例患者死亡。CDAD主要在卫生保健机构传播，是医院感染性腹泻的主要病因。患者多数表现为轻至中度腹泻，重症者出现爆发性结肠炎，约1%~5%患者需结肠切除、重症监护甚至导致死亡

【病因】

口服或注射用抗生素在应用过程中均可发生腹泻，尤其当长期应用广谱抗菌药物后，敏感菌受到抑制而非敏感菌乘机大量繁殖。几乎所有口服抗菌药物均可引起腹泻，由于菌群交替所致，称菌群交替性肠炎或与抗菌药物相关的肠炎。引起腹泻的抗生素有青霉素类、氨苄西林类、氯霉素、头孢菌素类、林可霉素、克林霉素、利福平等。

【发病机制】

一．除艰难梭菌外其他致抗生素相关腹泻的机制

多个实验室数据报道，只有10~20%病例粪便中艰难梭菌毒素呈阳性。因此抗生素相关性腹泻也可由其他病原体引起，或者抗生素直接作用于肠粘膜,亦或是菌群失调。

其他可引起抗生素相关性腹泻的病原体有，沙门氏菌，产气荚膜杆菌A型，金黄色葡萄球菌和

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白色念珠菌.我们已知，产气荚膜杆菌A型可产生导致食物中毒的肠毒素。最近的数据证明，其另一种基因型可引发抗生素相关性腹泻。感染任一亚型所导致的腹泻可在24小时内自限。并不需要特殊的治疗。实验室也甚少提供病原体诊断。

在50年代，金葡菌是引起抗生素相关伪膜性小肠结肠炎的最主要因素。这个结果有可能出于对艰难梭菌的漏诊，也或是金葡菌导致了另一种疾病：小肠结肠炎而不是结肠炎。仔细鉴别是非常重要的，因为甲硝唑对于艰难梭菌治疗有效而对金葡菌无效。若是在每克粪便标本中发现念珠菌数量达100，000，或是制霉菌素有效可证明是念珠菌感染引起的抗生素相关性腹泻。但是，亦有诸多专家质疑此诊断可靠性。来源于被污染的牛肉的多重耐药的新港沙门(氏)菌可在使用氨比西林的病人中爆发。耐氟喹诺酮的沙门均亦被报道。大多数此类病人被发现曾接受过氟喹诺酮的治疗。沙门菌亦可导致伪膜性肠炎。

药物可对胃肠道产生多种作用，有些并不与药效有关。红霉素可作为促胃动素受体激动剂，促进胃的排空。克拉维酸可刺激小肠蠕动.青霉素偶见可致节段性结肠炎。

抗生素可以减少肠道内正常存在的厌氧菌的浓度,导致碳水化合物代谢减少，以致渗透性腹泻。同时，胆汁酸分泌减少.以上机制没有一个成为抗生素相关性腹泻中的确定原因，但是用大便菌丛灌肠治疗有效证明菌群改变是其中一因素。

在一些疑似病例中，非抗生素亦可导致腹泻,包括泻药，制酸剂, 造影剂,包含乳果糖和山梨醇的药物，非甾体类消炎药，抗风湿药,拟胆碱药.

二．艰难梭菌相关腹泻

假膜性肠炎即CDAD是由艰难梭菌过量繁殖后产生致病的肠毒素(外毒素)所致。艰难梭菌是一种厌氧的革兰阳性细长杆菌，产生细胞毒素(毒素B)及肠毒素(毒素A)，耐药性强。医院内老年病人的粪便中常携带该菌，它是人类肠道中的正常菌群，使用抗菌药物后可导致该菌过度生长。20世纪70年代研究即表明，艰难梭菌分泌的毒素A和B与CDAD发病有关。2个毒素分别由tcd A和tcd B基因编码。此外尚存在负向调节基因tcd C、正向调节基因tcd D以及膜孔蛋白基因tcd E，以上基因共同构成致病性决定区(Pathogenicity Locus, PaLoc) 。tcd C基因的多态性或部分碱基缺失可引起毒素A,B产生增加。此外，在某些变异菌株中还检测到另一种二元毒素(binary toxin)，由位于致病性决定区外2个不同位置的染色体基因cdtA和cdtB编码, cdtA基因可阻断肌动蛋白片段合成而诱导细胞死亡，cdtB 基因介导毒素与细胞结合并进人细胞。

【危险因子】

主要的危险因子包括，高龄，住院，使用抗生素。住院成人的发生率高达20%~30%.远远高于非住院病人的3%。在挪威的一项调查表明，大于60岁的人群中，艰难梭菌毒素阳性的发生率是10~20岁的人群20~100倍。最常见的相关抗生素有克林霉素,广谱青霉素，头孢菌素.但是事实上，任意抗生素均可发生,包括术前预防用抗生素（肠外使用万古霉素除外）。偶尔也可发生于癌症化疗中使用甲氨喋呤, 紫杉醇中。

最近的研究显示，在艰难梭菌感染中存在特殊的免疫途径。抗毒素A的IgG抗体可以保护机体免于发病和复发。近期研究还发现氟喹诺酮类应用亦是CDAD的危险因素之一。某些接受氟喹诺酮类或头抱菌素的患者较对照组更易出现艰难梭菌感染。在乔治亚州护理机构中，以8一甲氧基氟喹诺酮加替沙星替代左氧氟沙星临床使用后引起爆发流行，再次改回使用左氧氟沙星后流行得到控制。