抗生素相关性腹泻

第十次全国感染病学术会议暨第二届全国感染科医师大会一、继续教育抗生素相关性腹泻复旦大学附属华山医院（200000）翁心华【概述】随着抗生素广泛的应用，与一些抗生素有关的腹泻或结肠炎屡有发生。

抗生素相关性腹泻被定义为：在抗生素治疗过程中发生的不能解释的腹泻。

其发生的概率取决于抗生素的种类。

在接受氨苄西林治疗的病人中，其发生率大约有5~10%，而用阿莫西林-克拉维酸的病人中，大约有10~25%，使用用头孢克肟治疗的病人中，发生率有15~20%。

接受其他例如头孢菌素类,氟喹诺酮，阿齐霉素，克拉霉素,红霉素，四环素发生率仅2~5%。

非口服抗生素，特别是那些参与肠肝循环的抗生素，发生抗生素相关性腹泻的概率与口服药相近。

抗生素相关性腹泻的临床表现可从结肠炎（可进展为更为严重的疾病）到仅仅表现为频繁的不成形大便或水样便，而没有其他并发征。

其临床表现包括腹痛，发热，白细胞增多，大便常规见白细胞，低白蛋白血症，CT 检查发现结肠增厚，肠镜观察或活检特异性改变。

尽管艰难梭菌(Clostridium di f ficile)性感染只占抗生素相关性腹泻中的10~20%，它却是严重结肠炎中的主要原因。

1978年起认识到艰难梭菌与抗生素相关性腹泻有关。

随着广谱抗菌药物的广泛应用，全球范围内艰难梭菌相关性腹泻(Clostridium difficile associated diarrhea, CDAD)的发生率不断增高。

近年来发现CDAD可出现爆发流行，其流行株出现基因变异，产生毒素的能力增加，患者病死率增高，引起医学界的重视。

以往认为重症CDAD及死亡病例较为少见，因此在很长时间内低估了CDAD的重要性。

美国国家医院感染监测系统的资料显示，1980-2001年CDAD的发病率呈现上升趋势。

2001年与2000年相比，美国出院诊断为CDAD的患者比例上升了26%。

有报道美国2000及2001年CDAD发病率是1990-1999年的2倍，其中26例患者因严重CDAD接受结肠切除术，18例患者死亡。

CDAD主要在卫生保健机构传播，是医院感染性腹泻的主要病因。

患者多数表现为轻至中度腹泻，重症者出现爆发性结肠炎，约1%~5%患者需结肠切除、重症监护甚至导致死亡【病因】口服或注射用抗生素在应用过程中均可发生腹泻，尤其当长期应用广谱抗菌药物后，敏感菌受到抑制而非敏感菌乘机大量繁殖。

几乎所有口服抗菌药物均可引起腹泻，由于菌群交替所致，称菌群交替性肠炎或与抗菌药物相关的肠炎。

引起腹泻的抗生素有青霉素类、氨苄西林类、氯霉素、头孢菌素类、林可霉素、克林霉素、利福平等。

【发病机制】一．除艰难梭菌外其他致抗生素相关腹泻的机制多个实验室数据报道，只有10~20%病例粪便中艰难梭菌毒素呈阳性。

因此抗生素相关性腹泻也可由其他病原体引起，或者抗生素直接作用于肠粘膜,亦或是菌群失调。

其他可引起抗生素相关性腹泻的病原体有，沙门氏菌，产气荚膜杆菌A型，金黄色葡萄球菌和第十次全国感染病学术会议暨第二届全国感染科医师大会白色念珠菌.我们已知，产气荚膜杆菌A型可产生导致食物中毒的肠毒素。

最近的数据证明，其另一种基因型可引发抗生素相关性腹泻。

感染任一亚型所导致的腹泻可在24小时内自限。

并不需要特殊的治疗。

实验室也甚少提供病原体诊断。

在50年代，金葡菌是引起抗生素相关伪膜性小肠结肠炎的最主要因素。

这个结果有可能出于对艰难梭菌的漏诊，也或是金葡菌导致了另一种疾病：小肠结肠炎而不是结肠炎。

仔细鉴别是非常重要的，因为甲硝唑对于艰难梭菌治疗有效而对金葡菌无效。

若是在每克粪便标本中发现念珠菌数量达100，000，或是制霉菌素有效可证明是念珠菌感染引起的抗生素相关性腹泻。

但是，亦有诸多专家质疑此诊断可靠性。

来源于被污染的牛肉的多重耐药的新港沙门(氏)菌可在使用氨比西林的病人中爆发。

耐氟喹诺酮的沙门均亦被报道。

大多数此类病人被发现曾接受过氟喹诺酮的治疗。

沙门菌亦可导致伪膜性肠炎。

药物可对胃肠道产生多种作用，有些并不与药效有关。

红霉素可作为促胃动素受体激动剂，促进胃的排空。

克拉维酸可刺激小肠蠕动.青霉素偶见可致节段性结肠炎。

抗生素可以减少肠道内正常存在的厌氧菌的浓度,导致碳水化合物代谢减少，以致渗透性腹泻。

同时，胆汁酸分泌减少.以上机制没有一个成为抗生素相关性腹泻中的确定原因，但是用大便菌丛灌肠治疗有效证明菌群改变是其中一因素。

在一些疑似病例中，非抗生素亦可导致腹泻,包括泻药，制酸剂, 造影剂,包含乳果糖和山梨醇的药物，非甾体类消炎药，抗风湿药,拟胆碱药.二．艰难梭菌相关腹泻假膜性肠炎即CDAD是由艰难梭菌过量繁殖后产生致病的肠毒素(外毒素)所致。

艰难梭菌是一种厌氧的革兰阳性细长杆菌，产生细胞毒素(毒素B)及肠毒素(毒素A)，耐药性强。

医院内老年病人的粪便中常携带该菌，它是人类肠道中的正常菌群，使用抗菌药物后可导致该菌过度生长。

20世纪70年代研究即表明，艰难梭菌分泌的毒素A和B与CDAD发病有关。

2个毒素分别由tcd A和tcd B基因编码。

此外尚存在负向调节基因tcd C、正向调节基因tcd D以及膜孔蛋白基因tcd E，以上基因共同构成致病性决定区(Pathogenicity Locus, PaLoc) 。

tcd C基因的多态性或部分碱基缺失可引起毒素A,B产生增加。

此外，在某些变异菌株中还检测到另一种二元毒素(binary toxin)，由位于致病性决定区外2个不同位置的染色体基因cdtA和cdtB编码, cdtA基因可阻断肌动蛋白片段合成而诱导细胞死亡，cdtB 基因介导毒素与细胞结合并进人细胞。

【危险因子】主要的危险因子包括，高龄，住院，使用抗生素。

住院成人的发生率高达20%~30%.远远高于非住院病人的3%。

在挪威的一项调查表明，大于60岁的人群中，艰难梭菌毒素阳性的发生率是10~20岁的人群20~100倍。

最常见的相关抗生素有克林霉素,广谱青霉素，头孢菌素.但是事实上，任意抗生素均可发生,包括术前预防用抗生素（肠外使用万古霉素除外）。

偶尔也可发生于癌症化疗中使用甲氨喋呤, 紫杉醇中。

最近的研究显示，在艰难梭菌感染中存在特殊的免疫途径。

抗毒素A的IgG抗体可以保护机体免于发病和复发。

近期研究还发现氟喹诺酮类应用亦是CDAD的危险因素之一。

某些接受氟喹诺酮类或头抱菌素的患者较对照组更易出现艰难梭菌感染。

在乔治亚州护理机构中，以8一甲氧基氟喹诺酮加替沙星替代左氧氟沙星临床使用后引起爆发流行，再次改回使用左氧氟沙星后流行得到控制。

第十次全国感染病学术会议暨第二届全国感染科医师大会作者推测可能加替沙星的抗厌氧菌活性较左氧氟沙星强，引起肠道菌群失调，加上艰难梭菌流行株对氟哇诺酮类耐药，两者共同作用引起爆发流行。

宾西法尼亚州亦有类似报道，以8一甲氧基氟喹诺酮莫西沙星替代左氧氟沙星临床应用3个月后出现CDAD流行;病例对照研究显示莫西沙星为危险因素之一。

【临床表现】腹泻常发生于抗菌治疗的过程中或停药后1～2周内，最迟可发生在治疗疗程的第10周。

发病与药物剂量或给药途径关系不大。

临床上表现为腹泻和假膜性肠炎两种类型，前者病情较轻，后者严重甚至致死。

两者主要表现见表1.2。

第十次全国感染病学术会议暨第二届全国感染科医师大会表1：抗生素相关腹泻和伪膜性肠炎临床表现比较抗生素假膜性肠炎伪膜性肠炎腹泻水泻为主轻-中血便，粘血便，块状或条状假膜失水常伴显著电解质紊乱毒血症轻重，高热，以至中毒性休克乙状结肠镜检查粘膜正常或呈轻度充血水肿有灰黄或灰白斑块假膜粪便艰难梭菌芽胞杆菌低高（90%）细胞毒性试验低（14%）高（96%）治疗停用抗生素，对症治疗用万古霉素、甲硝唑口服预后较好差，病死率高达20%～ 30%，重症病人可并发脱水、电解质紊乱、代谢性酸中毒、休克、DIC以及肠出血、肠穿孔、中毒性肠麻痺等表2：艰难梭菌与其他机制引起腹泻的不同特征艰难梭菌引起的腹泻其他原因常用抗生素克林霉素，头孢菌素，青霉素克林霉素，头孢菌素，阿莫西林-克拉维酸病史通常没有相关病史或抗生素耐药史通常有抗生素治疗引起的腹泻史腹泻临床表现腹痛，发热，粪白细胞中等严重，不具有结肠炎的表现CT或内镜表现通常为结肠炎（非肠炎）通常正常并发征低蛋白血症，水肿，中毒性巨结肠，甲硝唑或万古霉素治疗后复发通常无，个别可有脱水艰难梭菌毒素分析结果阳性阴性流行模式可在医院或是日托机构流行散发停止抗生素治疗有可能有效，但多数仍持续，或进展通常有效抗蠕动剂禁忌有效口服甲硝唑或万古霉素通常有效无指证【诊断】诊断依赖用药史、临床表现、乙状结肠镜检查以及粪便作多种培养和病原株作细胞毒性试验。

第十次全国感染病学术会议暨第二届全国感染科医师大会非特异性但可提示艰难梭菌感染的实验结果有白细胞增多，低蛋白血症（表示肠道疾病中的蛋白丢失），和大便见白细胞。

结肠的组织学变化囊括了从正常到伪膜性肠炎病理表现之间的各种情况。

伪膜性肠炎并非常见，但较特殊，因为几乎所有病理情况都可以出现艰难梭菌感染中。

尽管腹部平片，CT，内镜可协助诊断，但往往是非特异性的，且相对不敏感，价格昂贵。

故而被艰难梭菌毒素分析所取代。

组织培养并且行毒素分析为诊断的金标准，也是最为敏感的实验，可以检测出大约10pg毒素B。

但是，大多数实验室不提供组织培养分析，且其要待24~48小时后才可得到结果。

可以用酶免疫分析和毒素培养分析相替代。

酶免疫分析可以在大多数实验室进行，且敏感性较高。

但是毒素A或B 均需100~1000pg才可显示阳性，故而有10~20%的假阴性率。

商业性试剂可以检测毒素A或毒素A 和B。

后者是值得推荐的，因为有1~2%的艰难梭菌菌株只产生毒素B。

这些结果均可在数小时至一天内获得。

亦可用敏感介质的粪培养诊断。

包括毒素培养分析，用肉汤培养，分离并鉴定出毒秼。

如果正确操作，其敏感性极高。

限制性在于缺乏特异性，且需3~4天才能得到结果，只有小部分实验室能进行。

多次粪标本送检可提高敏感性。

对2到3份标本进行酶免疫分析虽然可以提高5~10%的诊断率，但因为每个实验将近40美元，故而也提高了费用。

【治疗】菌群交替性肠炎治疗关键在于及早认识，及时停用原抗菌药物，服用调整肠道菌群药物如培菲康、乳酸菌素、乐托尔等。

若交替菌为金葡菌，可用苯唑西林、氯唑西林、利福平口服及万古霉素等。

假膜性肠炎治疗是停用原用抗菌药物，纠正水、电解质紊乱。

20世纪90年代后期，美国CDC推荐以甲硝唑治疗CDAD，口服万古霉素不作为CDAD治疗的首选药物，以预防万古霉素耐药细菌的发生，仅在严重危及生命病例或甲硝哇治疗无效时应用。

队列研究结果亦提示甲硝唑对于缓解症状作用与万古霉素相仿。

但近期有报道甲硝唑疗效有所下降。

推测万古霉素对本病的治疗作用可能优于甲硝唑。

采用甲硝唑或万古霉素治疗的适应症包括：艰难梭菌毒素检测阳性并有明确结肠炎依据的（发热，白细胞升高，以及在CT或内镜检查中有特征性表现），严重腹泻的，停用引发腹泻制剂仍然持续腹泻的，或者仍有继续治疗原发感染需要的。