骨转移瘤的治疗ppt课件
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恶性肿瘤骨转移ppt课件
概述：骨转移的影响
恶性肿瘤骨转移严重影响患者生活质量
•
•
骨骨相关事件
skeletal-related events (SRE)
骨痛的重新出现或加剧 50%~90%
病理性骨折椎体压缩、变形
脊髓压迫 (SCC)
10%~40%
<10%
骨放疗(因骨痛或防治病理性骨折或脊髓压迫) 骨转移病灶进展 高钙血症 10%~20%
诊
断
15
骨转移诊断
16
恶性肿瘤骨转移诊断
有恶性 肿瘤骨 转移临 床表现a 或中晚 期恶性 肿瘤b
ECT
(－) 筛检 ECT
局部 症状
无 有
ECT (+)
确诊检查 •X平片 或 •CT 或 •MR 或 •PETCTc 选择 检查 骨活检
未确诊 骨转移
密切观察 定期复诊
骨转移
•常规检查：全 面体检，血常 规、血生化、 血钙和电解质 •选择检查：骨 代谢生化指标
10
骨转移常见症状
剧烈骨痛50%-90% 病理性骨折10%-52% 脊髓压迫<10% 活动严重受限 高钙血症10%-20%
骨细胞生理学
破骨细胞前体 RANK—RANKL
增殖 活化
成骨细胞
占据吸收空洞 合成
OPG
H+ 蛋白水解酶
破骨细胞
H+
骨基质 钙盐沉积 溶解的骨盐 消化的有机质 动态平衡 钙盐沉积的骨
一、综述
骨转移是恶性肿瘤疾病进展的晚 期阶段，尤以乳腺癌、前列腺癌、肺癌、 结直肠癌等肿瘤常见，其发生率高达15 ％～70％，其中骨转移患者1年内病理 骨折发生率为22％～52%％。骨转移伴 发的疼痛、骨折、功能障碍、心理障碍 等严重影响肿瘤患者的生活质量。
骨肿瘤全套PPT课件
2.淋巴管瘤 2.血管外皮细胞瘤 （恶性血管内皮
3.血管球瘤
细胞瘤，血管内 皮细胞瘤）
2.恶性血管外
皮细胞瘤
其他结缔组织肿瘤
A.良性
B.中间型
C.恶性
1.良性纤维
成纤维性纤 1.纤维肉瘤
组织细胞瘤
维瘤（硬纤维 2.恶性纤维
2.脂肪瘤
性纤维瘤）
组织细胞瘤
3.骨化性纤维瘤
3.脂肪肉瘤
4.恶性间叶瘤
5.横纹肌肉瘤
骨肿瘤的临床表现具有四大特征，其 X线表现良、恶性各有特点，正确诊断必 须通过临床、X线、病理三结合。
重点内容
骨肿瘤的临床表现 良、恶性骨肿瘤的区别
骨肿瘤世界卫生组织（WHO）的分类
骨形成骨肿瘤
A.良性 1.骨瘤 2.骨样骨瘤和良 性骨母细胞瘤
B.中间型 侵袭性骨 母细胞瘤
C.恶性 1.骨肉瘤 2.恶性骨母 细胞瘤
软骨形成肿瘤
A.良性
B.中间型
1.软骨瘤
2.骨软骨瘤
3.软骨母细胞瘤
4.软骨粘液纤维瘤
预后不良 广泛致残外科手术 生物学多样性 诊断困难
骨肿瘤诊断
必经通过临床、Ｘ线、病 理三结合, 才能作出 正 确的诊断
骨肿瘤与非肿瘤性病变
良性骨肿瘤与恶性骨肿瘤
原发性骨肿瘤与转移性骨肿瘤
途径
临床鉴别：鉴别肿瘤与非肿瘤 放射学鉴别：判断肿瘤的性质 病理学鉴别：大体标本和组织学鉴别
临床表现
外科手术方法的改进
近代的新辅助疗法，可消除原发病灶，从而 可以控制局部扩散。保肢手术的开展，使截肢 已变得越来越少使用，局部骨肿瘤的切除，同 时进行重建手术：旋转成形术、带血管自体骨 植入术、不同部位的定制或调制金属植入体和 冰冻尸体异体骨的使用和置换等。从这些手术 的短期效果分析来看，可发现存活者有惊人的 功能恢复。
骨肿瘤ppt课件
骨肿瘤 (bone tumor)
河北医科大学第四医院 骨科
王进
概论
一、定义
凡发生在骨内或起源于骨各种组织 成分的肿瘤，不论是原发性，还是继发 性或转移性肿瘤，通称为骨肿瘤。
二、分类
1 骨肿瘤 组织来源 良性、中间性、恶性 临床、影响和病理三结合的原则 2 瘤样病损 孤立性骨囊肿 动脉瘤性骨囊肿 组织细胞增生症 纤维异样增殖症
2病理分级
G0 良性
G1 低度恶性 G2 高度恶性
六、外科分期
GTM G 组织学分级 T 肿瘤的侵袭范围
T0 囊内 T1 间室内 T2 间室外 M 转移 M0 无转移 M1 转移
六、外科分期
1良性肿瘤的分期(Enneking)
分期 分级 部位 转移ຫໍສະໝຸດ 治疗要求1 G0 2 G0
T0 M0
好发于40～60岁 成人多来自远处癌转移（乳腺、前列腺、
肺癌、肾癌），儿童多来自神经母细胞 瘤 疼痛、病理性骨折、脊髓压迫的症状
影像学表现
治疗
解除症状，延长生命
原发癌和转移瘤均需治疗
化疗、放疗、内分泌治疗、手术治 疗等综合治疗
PVP
PVP
PVP
CT-Guide PFP
CT-Guide PFP
临床特点
来源于骨髓的间充质细胞 好发于儿童 好发部位为股骨、胫骨、腓骨、髂骨和
肩胛骨 局部疼痛、肿胀，进行性加重 全身情况恶化快，常伴低热和血沉升高
X线表现
治疗
G2T1～2M0 综合治疗，放疗和化疗均敏感
转移性肿瘤 (metastases)
临床特点
原发于骨外器官或组织的恶性肿瘤，通 过血液循环或淋巴系统转移至骨骼，并 继续生长，形成子瘤。
河北医科大学第四医院 骨科
王进
概论
一、定义
凡发生在骨内或起源于骨各种组织 成分的肿瘤，不论是原发性，还是继发 性或转移性肿瘤，通称为骨肿瘤。
二、分类
1 骨肿瘤 组织来源 良性、中间性、恶性 临床、影响和病理三结合的原则 2 瘤样病损 孤立性骨囊肿 动脉瘤性骨囊肿 组织细胞增生症 纤维异样增殖症
2病理分级
G0 良性
G1 低度恶性 G2 高度恶性
六、外科分期
GTM G 组织学分级 T 肿瘤的侵袭范围
T0 囊内 T1 间室内 T2 间室外 M 转移 M0 无转移 M1 转移
六、外科分期
1良性肿瘤的分期(Enneking)
分期 分级 部位 转移ຫໍສະໝຸດ 治疗要求1 G0 2 G0
T0 M0
好发于40～60岁 成人多来自远处癌转移（乳腺、前列腺、
肺癌、肾癌），儿童多来自神经母细胞 瘤 疼痛、病理性骨折、脊髓压迫的症状
影像学表现
治疗
解除症状，延长生命
原发癌和转移瘤均需治疗
化疗、放疗、内分泌治疗、手术治 疗等综合治疗
PVP
PVP
PVP
CT-Guide PFP
CT-Guide PFP
临床特点
来源于骨髓的间充质细胞 好发于儿童 好发部位为股骨、胫骨、腓骨、髂骨和
肩胛骨 局部疼痛、肿胀，进行性加重 全身情况恶化快，常伴低热和血沉升高
X线表现
治疗
G2T1～2M0 综合治疗，放疗和化疗均敏感
转移性肿瘤 (metastases)
临床特点
原发于骨外器官或组织的恶性肿瘤，通 过血液循环或淋巴系统转移至骨骼，并 继续生长，形成子瘤。
肿瘤骨转移-鲑鱼降钙素课件
人工合成降钙素
鲑鱼降钙素 (sCT) 鳗鱼降钙素 (eCT) 猪降钙素 (pCT) 人降钙素 (hCT)
降钙素的结构
32个氨基酸组成的多肽 在所有降钙素中鲑鱼降钙素的生物活性最高，是人降钙素的40-50倍 金
CYS
PRO
药代动力学
从骨组织消失慢 由肾脏排出体外 蛋白结合率30% ~ 40% 鼻喷剂的生物利用度为注射剂的 50%
脊柱、肋骨和髂骨 —肿瘤骨转移常见的部位
数字1-6依次表示其出现的频率
肿瘤骨转移症状
局部疼痛与压痛是首发症状。疼痛有轻有重，夜间为甚。 肿块：骨转移在早期没有明显的肿块，仅在浅表部位时有可能因转移灶刺激出现骨膨胀变形或软组织肿块。 病理性骨折：约 20% 的骨转移合并病理性骨折，部分病人可能以骨折为首发症状
肿瘤性骨溶解疾病的治疗原则
增加患者生存机会 提高患者生活质量
鲑鱼降钙素显著缓解肿瘤骨转移溶骨性骨痛
鲑鱼降钙素显著缓解肿瘤骨转移溶骨性骨痛
鲑鱼降钙素有效防治高钙血症
抑制破骨细胞的过度活性 降低骨转换率，减少骨吸收 促进肾脏对钙离子的排泄 减少胃肠道对钙的吸收
鲑鱼降钙素显著快速降低高钙血症
15 12 9 6 3 0
自发性疼痛的程度
＊＊
＊
n=23
鲑鱼降钙素的镇痛效果
鼻喷剂有和安慰剂相似的耐受性
鼻炎 15.3 22.1 0.01 鼻出血 8.5 7.9 NS 鼻窦炎 2.9 2.5 NS 面红 1.0 2.1 NS 恶心 5.9 4.1 NS 消化不良 2.0 2.0 NS
骨溶解疾病及其并发症的治疗
放疗 镇痛治疗 矫形治疗 化疗 内分泌治疗
新方法
破骨细胞骨溶解抑制剂 （鲑鱼降钙素）
鲑鱼降钙素 (sCT) 鳗鱼降钙素 (eCT) 猪降钙素 (pCT) 人降钙素 (hCT)
降钙素的结构
32个氨基酸组成的多肽 在所有降钙素中鲑鱼降钙素的生物活性最高，是人降钙素的40-50倍 金
CYS
PRO
药代动力学
从骨组织消失慢 由肾脏排出体外 蛋白结合率30% ~ 40% 鼻喷剂的生物利用度为注射剂的 50%
脊柱、肋骨和髂骨 —肿瘤骨转移常见的部位
数字1-6依次表示其出现的频率
肿瘤骨转移症状
局部疼痛与压痛是首发症状。疼痛有轻有重，夜间为甚。 肿块：骨转移在早期没有明显的肿块，仅在浅表部位时有可能因转移灶刺激出现骨膨胀变形或软组织肿块。 病理性骨折：约 20% 的骨转移合并病理性骨折，部分病人可能以骨折为首发症状
肿瘤性骨溶解疾病的治疗原则
增加患者生存机会 提高患者生活质量
鲑鱼降钙素显著缓解肿瘤骨转移溶骨性骨痛
鲑鱼降钙素显著缓解肿瘤骨转移溶骨性骨痛
鲑鱼降钙素有效防治高钙血症
抑制破骨细胞的过度活性 降低骨转换率，减少骨吸收 促进肾脏对钙离子的排泄 减少胃肠道对钙的吸收
鲑鱼降钙素显著快速降低高钙血症
15 12 9 6 3 0
自发性疼痛的程度
＊＊
＊
n=23
鲑鱼降钙素的镇痛效果
鼻喷剂有和安慰剂相似的耐受性
鼻炎 15.3 22.1 0.01 鼻出血 8.5 7.9 NS 鼻窦炎 2.9 2.5 NS 面红 1.0 2.1 NS 恶心 5.9 4.1 NS 消化不良 2.0 2.0 NS
骨溶解疾病及其并发症的治疗
放疗 镇痛治疗 矫形治疗 化疗 内分泌治疗
新方法
破骨细胞骨溶解抑制剂 （鲑鱼降钙素）
第4节 骨肿瘤ppt课件
• （2）切开活检：分为切取式和切除式两种。软 组织的肿瘤可在术中作冰冻切片，立 即得出病 理报告；带骨的硬标本需经脱钙后石蜡包埋再 作切片（石蜡切片）。
3.生化测定
• 凡患有恶性肿瘤的病人，除全面化验检查，包括 血、尿、便常规及肝、肾功能等外，还必须对血 钙、血磷、碱性磷酸酶和酸性磷酸酶进行测定。
Codman 三角
日光射 线
“葱皮”现象：
若骨膜的掀起呈阶段性，可形成同心圆或 板层排列的骨沉积，X线平片表现为“葱 皮”现象，多见于尤因肉瘤。
葱皮样 改变
“日光射线” ：
若恶性肿瘤生长迅速，超出骨皮质范围，同 时血管随之长入，肿瘤骨与反应骨沿放射状 血管方向沉积，表现为“日光射线”形态。
日光射 线
骨溶解， 溶骨改 变
软组织包 块
治疗
• 综合治疗 术前大剂量化疗，然后根据肿瘤浸润范围作
根治性切除瘤段、灭活再植或、置入假体的保肢 手术，或截肢术，术后继续大剂量化疗
• 预后：5年存活率提高至50％以上，骨肉瘤肺转移 的发生率极高
而使关节功能障碍 若肿瘤有丰富的血管，局部皮肤可
发热，浅静脉怒张
4．病理性骨折 轻微外伤引起病理性骨折。 某些骨肿瘤的首发症状 恶性骨肿瘤和骨转移癌的并发症
5.全身症状 晚期恶性骨肿瘤：贫血、消瘦、食
欲差、体重下降、低热。 远处转移： 血行转移多见，淋巴转移偶见（骨
组织淋巴系统相对不发达）
骨肿瘤晚期，恶病质病人
39良性与恶性骨肿瘤的鉴别良性骨肿瘤恶性骨肿瘤病史成年生长慢无症青少年肿块生长极快疼痛严重发热消瘦局部症状肿块无压痛皮肤正常无转移肿块有压痛皮肤发热静脉怒张晚期有转移x线所见边缘清楚无骨膜反应边缘不清楚骨质有破坏骨膜反应明显化验正常贫血碱性磷酸酶可增高等细胞形态近乎正常异型的多大小不等核大深染有核分裂40外科分期外科分级gradeg
3.生化测定
• 凡患有恶性肿瘤的病人，除全面化验检查，包括 血、尿、便常规及肝、肾功能等外，还必须对血 钙、血磷、碱性磷酸酶和酸性磷酸酶进行测定。
Codman 三角
日光射 线
“葱皮”现象：
若骨膜的掀起呈阶段性，可形成同心圆或 板层排列的骨沉积，X线平片表现为“葱 皮”现象，多见于尤因肉瘤。
葱皮样 改变
“日光射线” ：
若恶性肿瘤生长迅速，超出骨皮质范围，同 时血管随之长入，肿瘤骨与反应骨沿放射状 血管方向沉积，表现为“日光射线”形态。
日光射 线
骨溶解， 溶骨改 变
软组织包 块
治疗
• 综合治疗 术前大剂量化疗，然后根据肿瘤浸润范围作
根治性切除瘤段、灭活再植或、置入假体的保肢 手术，或截肢术，术后继续大剂量化疗
• 预后：5年存活率提高至50％以上，骨肉瘤肺转移 的发生率极高
而使关节功能障碍 若肿瘤有丰富的血管，局部皮肤可
发热，浅静脉怒张
4．病理性骨折 轻微外伤引起病理性骨折。 某些骨肿瘤的首发症状 恶性骨肿瘤和骨转移癌的并发症
5.全身症状 晚期恶性骨肿瘤：贫血、消瘦、食
欲差、体重下降、低热。 远处转移： 血行转移多见，淋巴转移偶见（骨
组织淋巴系统相对不发达）
骨肿瘤晚期，恶病质病人
39良性与恶性骨肿瘤的鉴别良性骨肿瘤恶性骨肿瘤病史成年生长慢无症青少年肿块生长极快疼痛严重发热消瘦局部症状肿块无压痛皮肤正常无转移肿块有压痛皮肤发热静脉怒张晚期有转移x线所见边缘清楚无骨膜反应边缘不清楚骨质有破坏骨膜反应明显化验正常贫血碱性磷酸酶可增高等细胞形态近乎正常异型的多大小不等核大深染有核分裂40外科分期外科分级gradeg
骨肿瘤全套PPT课件
放射性核素治疗
利用放射性核素释放的射线进行治疗，如锶-89、钐-153等。
化学治疗
全身化疗
通过静脉注射、口服等途径给予化疗药物，杀死 或抑制肿瘤细胞。
局部化疗
将化疗药物直接注射到肿瘤部位或附近，提高局 部药物浓度，增强治疗效果。
动脉灌注化疗
通过动脉将化疗药物直接输送到肿瘤供血动脉， 提高药物在肿瘤内的浓度。
优点
对于早期发现骨转移瘤、评估治疗效果以及监测肿瘤复发等方面具有 重要价值。
缺点
费用昂贵，辐射剂量较大，检查过程相对复杂。
应用范围
适用于对疑似骨转移瘤的患者进行进一步检查，以及对于已经确诊的 骨肿瘤患者进行疗效评估和复发监测。
04
实验室检查在骨肿瘤中的应用
血清学检查
碱性磷酸酶（ALP）
成骨性肿瘤如骨肉瘤、软骨肉瘤、尤文肉瘤等，ALP 可明显升高。
乳酸脱氢酶（LDH）
与肿瘤负荷成正相关，可用于评估肿瘤复发和转移。
肿瘤标志物
如癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）等，可用于 辅助诊断和预后评估。
组织学检查
活检
通过穿刺或切开等方式获取肿瘤组织源自 进行病理学检查，明确肿瘤性质和类 型。
免疫组化
利用特异性抗体与肿瘤组织中的抗原结 合，进行染色和观察，有助于鉴别肿瘤 的组织起源和分化程度。
针对患者的疼痛症状，采取合理 的药物治疗和疼痛管理措施，提 高患者的生活质量。
定期随访与监测
定期对骨肿瘤患者进行随访和监 测，及时发现并处理复发或转移 等问题，确保患者的长期健康。
07
总结与展望
当前存在的问题和挑战
骨肿瘤的早期诊断困难 由于骨肿瘤早期症状不明显，且易与其他骨骼疾病混淆， 导致早期诊断困难，延误治疗时机。
利用放射性核素释放的射线进行治疗，如锶-89、钐-153等。
化学治疗
全身化疗
通过静脉注射、口服等途径给予化疗药物，杀死 或抑制肿瘤细胞。
局部化疗
将化疗药物直接注射到肿瘤部位或附近，提高局 部药物浓度，增强治疗效果。
动脉灌注化疗
通过动脉将化疗药物直接输送到肿瘤供血动脉， 提高药物在肿瘤内的浓度。
优点
对于早期发现骨转移瘤、评估治疗效果以及监测肿瘤复发等方面具有 重要价值。
缺点
费用昂贵，辐射剂量较大，检查过程相对复杂。
应用范围
适用于对疑似骨转移瘤的患者进行进一步检查，以及对于已经确诊的 骨肿瘤患者进行疗效评估和复发监测。
04
实验室检查在骨肿瘤中的应用
血清学检查
碱性磷酸酶（ALP）
成骨性肿瘤如骨肉瘤、软骨肉瘤、尤文肉瘤等，ALP 可明显升高。
乳酸脱氢酶（LDH）
与肿瘤负荷成正相关，可用于评估肿瘤复发和转移。
肿瘤标志物
如癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）等，可用于 辅助诊断和预后评估。
组织学检查
活检
通过穿刺或切开等方式获取肿瘤组织源自 进行病理学检查，明确肿瘤性质和类 型。
免疫组化
利用特异性抗体与肿瘤组织中的抗原结 合，进行染色和观察，有助于鉴别肿瘤 的组织起源和分化程度。
针对患者的疼痛症状，采取合理 的药物治疗和疼痛管理措施，提 高患者的生活质量。
定期随访与监测
定期对骨肿瘤患者进行随访和监 测，及时发现并处理复发或转移 等问题，确保患者的长期健康。
07
总结与展望
当前存在的问题和挑战
骨肿瘤的早期诊断困难 由于骨肿瘤早期症状不明显，且易与其他骨骼疾病混淆， 导致早期诊断困难，延误治疗时机。
恶性肿瘤骨转移临床诊疗专家共识ppt课件
恶性肿瘤骨转移和骨相关疾病 临床诊疗专家共识 （2010 版）
专家共识的产生
多学科：肿瘤内科、放疗、外科、统计、药学 复习公开发表文献（到2010年3月为止）和处方资料 根据文献或资料的可信等级确定GUIDELINE。 对现有资料不足但临床意义较大的问题,采用专家共识的方法解决。
可信水平 证据类型（Type of Evidence） I 对多个对照研究的Meta分析、多个随机对照研究（High Power） II 至少一个严格设计临床研究、多个随机对照研究（Low Power） III 设计较好的非随机临床研究、回顾性队列研究、配对研究 IV 历史对照研究、相关性描述性研究、病例报告等 V 病例报告
鉴于有文献报告少数患者在长期使用双膦酸盐后有发生颌骨坏死的风险，因此使用前应注意进行口腔检查、对进行适当的预防性治疗，使用期间注意口腔卫生，尽量避免包括拔牙在内的口腔手术，如治疗期间无诱因或口腔操作后出现颌面部骨暴露、不能愈合，应尽早联系专科处理1
用药时间
双膦酸盐用于乳腺癌等恶性肿瘤患者治疗和预防SREs的临床研究中，各临床试验中位用药时间为6~18个月，已有用药2年以上的安全性数据，因此临床实践中推荐用药时间可达2年 并应该根据患者的获益情况主张合理的长期用药，有时可能成为晚期骨转移患者唯一保留的全身用药
停药指征
用药过程中监测到明确与双膦酸盐相关严重不良反应 治疗过程中肿瘤恶化，出现其他脏器转移并危及生命 临床医生认为继续用药患者不能获益时需要停药 但专家组指出，经其他治疗骨痛缓解不是双膦酸盐的停药指征
发生SREs后是否可换药预防再次SREs
如果在应用膦酸盐过程中发生了某些特殊的SREs(高钙、骨手术、放疗)，作为临床研究的观察终点会停止使用该类药物，但临床实践中不应停用，应该继续用药 如果在双膦酸盐治疗期间发生了SREs，则可以考虑换用另外一种双膦酸盐，但换药是否获益还有待更多的临床研究数据的证实
专家共识的产生
多学科：肿瘤内科、放疗、外科、统计、药学 复习公开发表文献（到2010年3月为止）和处方资料 根据文献或资料的可信等级确定GUIDELINE。 对现有资料不足但临床意义较大的问题,采用专家共识的方法解决。
可信水平 证据类型（Type of Evidence） I 对多个对照研究的Meta分析、多个随机对照研究（High Power） II 至少一个严格设计临床研究、多个随机对照研究（Low Power） III 设计较好的非随机临床研究、回顾性队列研究、配对研究 IV 历史对照研究、相关性描述性研究、病例报告等 V 病例报告
鉴于有文献报告少数患者在长期使用双膦酸盐后有发生颌骨坏死的风险，因此使用前应注意进行口腔检查、对进行适当的预防性治疗，使用期间注意口腔卫生，尽量避免包括拔牙在内的口腔手术，如治疗期间无诱因或口腔操作后出现颌面部骨暴露、不能愈合，应尽早联系专科处理1
用药时间
双膦酸盐用于乳腺癌等恶性肿瘤患者治疗和预防SREs的临床研究中，各临床试验中位用药时间为6~18个月，已有用药2年以上的安全性数据，因此临床实践中推荐用药时间可达2年 并应该根据患者的获益情况主张合理的长期用药，有时可能成为晚期骨转移患者唯一保留的全身用药
停药指征
用药过程中监测到明确与双膦酸盐相关严重不良反应 治疗过程中肿瘤恶化，出现其他脏器转移并危及生命 临床医生认为继续用药患者不能获益时需要停药 但专家组指出，经其他治疗骨痛缓解不是双膦酸盐的停药指征
发生SREs后是否可换药预防再次SREs
如果在应用膦酸盐过程中发生了某些特殊的SREs(高钙、骨手术、放疗)，作为临床研究的观察终点会停止使用该类药物，但临床实践中不应停用，应该继续用药 如果在双膦酸盐治疗期间发生了SREs，则可以考虑换用另外一种双膦酸盐，但换药是否获益还有待更多的临床研究数据的证实
骨转移瘤ppt课件
2.弥漫浸润型：多见，为小圆细胞如淋巴肉 瘤、神经母细胞瘤等的转移表现；
3.大而膨胀型病变，甲状腺、肾上腺肿瘤的 骨转移。
诊断
成骨性： 较少见，常来自前列腺和乳腺癌，病灶较
溶骨性病灶小 1.圆形分散的，边界清 3.弥散的，病灶较大。
发生率高。
至少50%癌症病人死后尸解发现有骨转移，其 中仅一半病人在临床上出现症状，由此可见， 骨转移癌的发生率远超过各种原发恶性肿瘤的 发生率。
转移途径
一般由血行播散而来，发生于成年后 仍保留造血功能的红骨髓，因为红骨 髓能够提供肿瘤栓子生长的适当条件。 脊柱、骨盆和长骨干骺端是好发部位。 躯干骨多于四肢骨，下肢多于上肢。
诊断
MRI：能精确地显示骨髓各部分，能很早发 现骨转移性肿瘤，尤其对原发不溃疡性肿 瘤如白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。
放射性核素扫描：对诊断和治疗骨转移瘤 十分有用。对于诊断乳腺、前列腺、肺和 肾等肿瘤很灵敏，常比X线提前3个月发现。
诊断与鉴别诊断
骨转移瘤须与多发性骨髓瘤鉴别 骨转移灶多大小不一，边缘模糊，常不伴有 明显的骨质疏松，病灶间的骨质密度正常，发生 于脊椎者椎体多先受累，病变发展常累及椎弓根。 多发性骨髓瘤的病灶大小多较一致，呈穿凿 样骨质破坏，常伴有明显的骨质疏松。
骨转移瘤
钱鲁航
概述
骨转移瘤(癌)是指原发于某些器官的恶 性肿瘤，大部分为癌，少数为肉瘤， 通过血液循环或淋巴系统，转移到骨 骼所产生的继发肿瘤。
骨转移癌常为多发，极少单发。 好发 于中老年，40-60岁居多
概述
骨转移瘤是恶性肿瘤最常见的形式。
理论上每一种肿瘤都可以转移到骨骼，乳腺癌、 前列腺癌、肺癌、甲状腺癌和肾癌为最多，儿 童以成神经细胞瘤转移多见。
3.大而膨胀型病变，甲状腺、肾上腺肿瘤的 骨转移。
诊断
成骨性： 较少见，常来自前列腺和乳腺癌，病灶较
溶骨性病灶小 1.圆形分散的，边界清 3.弥散的，病灶较大。
发生率高。
至少50%癌症病人死后尸解发现有骨转移，其 中仅一半病人在临床上出现症状，由此可见， 骨转移癌的发生率远超过各种原发恶性肿瘤的 发生率。
转移途径
一般由血行播散而来，发生于成年后 仍保留造血功能的红骨髓，因为红骨 髓能够提供肿瘤栓子生长的适当条件。 脊柱、骨盆和长骨干骺端是好发部位。 躯干骨多于四肢骨，下肢多于上肢。
诊断
MRI：能精确地显示骨髓各部分，能很早发 现骨转移性肿瘤，尤其对原发不溃疡性肿 瘤如白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。
放射性核素扫描：对诊断和治疗骨转移瘤 十分有用。对于诊断乳腺、前列腺、肺和 肾等肿瘤很灵敏，常比X线提前3个月发现。
诊断与鉴别诊断
骨转移瘤须与多发性骨髓瘤鉴别 骨转移灶多大小不一，边缘模糊，常不伴有 明显的骨质疏松，病灶间的骨质密度正常，发生 于脊椎者椎体多先受累，病变发展常累及椎弓根。 多发性骨髓瘤的病灶大小多较一致，呈穿凿 样骨质破坏，常伴有明显的骨质疏松。
骨转移瘤
钱鲁航
概述
骨转移瘤(癌)是指原发于某些器官的恶 性肿瘤，大部分为癌，少数为肉瘤， 通过血液循环或淋巴系统，转移到骨 骼所产生的继发肿瘤。
骨转移癌常为多发，极少单发。 好发 于中老年，40-60岁居多
概述
骨转移瘤是恶性肿瘤最常见的形式。
理论上每一种肿瘤都可以转移到骨骼，乳腺癌、 前列腺癌、肺癌、甲状腺癌和肾癌为最多，儿 童以成神经细胞瘤转移多见。
恶性肿瘤骨转移PPT课件
PPT学习交流
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二、发生机制
• 种子：
• 肿瘤细胞发生转移首先必须在原发灶处增殖后脱落, 该过程可能 与细胞黏附分子的缺失有关
• 脱落还与肿瘤细胞破坏细胞外基质有关 • 不同肿瘤生物特性不同, 所以不同黏附分子在肿瘤细胞黏附中作
用大小也不同。
PPT学习交流
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二、发生机制
• 土壤
• 骨转移的常见部位是血管密布的骨干骺端，如长骨末端、肋骨和 椎骨。原因：1、这些部位的骨小梁呈网状分布，骨髓血供丰富； 骨小梁与毛细血管窦紧密相邻，为肿瘤骨转移的形成提供了有利 条件。2、骨干骺端的微血管窦密集，血管窦直径达数百微米， 血管窦中的血液流速缓慢(如小鼠颅骨静脉血管窦的血流速度较动 脉血流速度低30倍。
（长骨、椎体、骨盆）， • 术前活检不是必须进行的操作。 • 2、患者恶性肿瘤病史明确，单发骨质破坏，制订手术计划之前
应进行活检明确诊断。 • 3、无肿瘤病史而怀疑骨转移癌的患者必须行术前活检除外淋巴
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三、诊断
• 三）影像学诊断 • 1、核素扫描骨显像：依赖病变的成骨活性的增高，而吸收更多
的标记物来间接成像；多年以来核素扫描被认为是检查转移瘤的 金标准。 • 目前最常用的是SPECT（敏感性95％，特异性60％）和PET
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• 无锡亿仁肿瘤医院
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三、诊断
• 2、X片：骨转移可分为溶骨型（穿凿样、虫蚀状及斑片状骨质破坏 ）、成 骨型（表现骨小梁增粗、粗糙、紊乱 ）及混合型三种 （兼有溶骨与成骨的 表现 ）
• 3、CT：显示病变部位的骨小梁和皮质骨的破坏、骨髓脂肪组织被肿瘤组织 代替、转移瘤向周围软组织浸润情况以及与邻近神经血管结构的关系等。避 免骨质重叠和肠腔气体的影响 ，明确显示有无骨破坏和程度，显示细小病 变明显优于X线平片。还能清楚的显示局部软组织肿块的范围、大小及其与 周围脏器的关系
深入了解骨转移PPT课件
• 如果发现疼痛，要尽快到医院去做X线检查、CT检查、 MRI检查及全身骨扫描。
• 对于骨转移的诊断PET-CT优于ECT，由于PET-CT费用昂 贵，所以一般用ECT。
• 对仅存在于骨髓腔内的早期转移灶MRI有很高的灵敏度， 能准确显示侵犯部位、范围及周围软组织情况，并可以多 平面成像。
2020/7/13
32.2% 24.2% 9.9% 5.2% 4.3% 3.9% 3% 2.9% 1.6% 1.4% 1.3% 0.73% 0.7% 0.58% 0.643%
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不同癌症转移的常见部位
癌症类型 膀胱癌 乳腺癌 结肠癌 肾癌 肺癌 黑色素瘤 卵巢癌 胰腺癌 前列腺癌 直肠癌 胃癌 甲状腺癌 子宫癌
在治疗骨转移的时候，应该先对原发灶进行治疗， 再联合转移灶。
2020/7/13
.
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目录
1. 骨转移的介绍 2. 骨转移的治疗 3. 保护骨的饮食原则 4. 骨转移的护理
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.
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保证钙的摄入
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骨转针双磷酸盐
第一代 氯屈膦酸盐 第二代 帕米膦酸盐
阿仑膦酸盐 伊班膦酸盐 第三代 唑来膦酸
通常是直接静脉滴注 ，21-28天是一个周期，目前是很
完善的一种药物治疗骨转移的技术，所以大家不要担心
骨转针使用的副作用，这些副作用都是人体可以耐受的
。
2020/7/13
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.
5
Page 5
易发生骨转移的癌症
恶性肿瘤骨转移是晚 期肿瘤的常见并发症， 几乎所有恶性肿瘤均可 发生骨转移。常见于乳 腺癌、肺癌、前列腺癌、 多发性骨髓瘤等等。
• 对于骨转移的诊断PET-CT优于ECT，由于PET-CT费用昂 贵，所以一般用ECT。
• 对仅存在于骨髓腔内的早期转移灶MRI有很高的灵敏度， 能准确显示侵犯部位、范围及周围软组织情况，并可以多 平面成像。
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32.2% 24.2% 9.9% 5.2% 4.3% 3.9% 3% 2.9% 1.6% 1.4% 1.3% 0.73% 0.7% 0.58% 0.643%
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不同癌症转移的常见部位
癌症类型 膀胱癌 乳腺癌 结肠癌 肾癌 肺癌 黑色素瘤 卵巢癌 胰腺癌 前列腺癌 直肠癌 胃癌 甲状腺癌 子宫癌
在治疗骨转移的时候，应该先对原发灶进行治疗， 再联合转移灶。
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1. 骨转移的介绍 2. 骨转移的治疗 3. 保护骨的饮食原则 4. 骨转移的护理
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保证钙的摄入
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骨转针双磷酸盐
第一代 氯屈膦酸盐 第二代 帕米膦酸盐
阿仑膦酸盐 伊班膦酸盐 第三代 唑来膦酸
通常是直接静脉滴注 ，21-28天是一个周期，目前是很
完善的一种药物治疗骨转移的技术，所以大家不要担心
骨转针使用的副作用，这些副作用都是人体可以耐受的
。
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易发生骨转移的癌症
恶性肿瘤骨转移是晚 期肿瘤的常见并发症， 几乎所有恶性肿瘤均可 发生骨转移。常见于乳 腺癌、肺癌、前列腺癌、 多发性骨髓瘤等等。
转移性骨病的生物学和治疗进展培训课件
转移性骨病的生物学和治疗进展
4
骨转移后的危害形式
骨痛 高血钙症 病理性骨折 脊髓神经压迫（瘫痪） 肢体活动受限（运动功能障碍）
总之，影响生活质量，甚至死亡。
转移性骨病的生物学和治疗进展
5
骨骼相关事件（ＳＲＥ）
skeleton related effects
ＳＲＥ的定义是:
由于恶性肿瘤骨转移而发生的一系列骨相关事件，包
7
破骨细胞活性增加的证据
1）电镜扫描发现转移部位破骨细胞与肿瘤细胞紧 密相连，并存在特征性的破骨细胞吸收间隙；
2）双磷酸盐、光辉霉素、硝酸稼等抑制破骨细胞 的药物不仅能治疗高血钙、而且优先选择性作用与 肿瘤引起的骨重吸收，减少骨转移发生率。
破骨细胞是骨破坏的中间环节，肿瘤细胞是通
过产生局部因子刺激破骨细胞活性增加而引起骨破 坏。
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3．IL-1β、IL-6、IL-11
• IL-1β蛋白及其受体抑制物可抑制骨吸收，机制 不详。
• IL-6能刺激骨髓瘤细胞生长，防止其凋亡，也能 抑制骨形成来刺激骨丢失。特别在IL-1或IL-6受 体出现时。
• IL-11能够促进破骨细胞生成而抑制骨形成，还能 刺激成骨细胞表达RANKL。
• 有研究显示骨髓瘤细胞产生HGF（Hepatocyte growth factor），能诱导成骨细胞产生IL-11。
转移性骨病的生物学和 治疗进展
恶性肿瘤骨转移的现状
1.恶性肿瘤骨转移是晚期肿瘤的常见并发症， 几乎所有恶性肿瘤均可发生骨转移。
2.常见于乳腺癌、肺癌、前列腺癌、多发性 骨髓瘤等等。
3.由于乳腺癌和前列腺癌患者中位生存期较
长，因此更多的患者在发生骨转移后仍会 面临治疗的问题；
《肺癌骨转移治疗》课件
放疗
01
02
03
放射性核素治疗
通过注射放射性核素，使 肿瘤细胞受到辐射杀伤， 达到控制骨转移病灶的目 的。
立体定向放疗
利用高能射线对肿瘤进行 精确照射，杀伤肿瘤细胞 并缓解疼痛等症状。
常规放疗
通过大面积照射肿瘤部位 ，缩小肿瘤体积，缓解疼 痛等症状。
手术治疗
椎体成形术
对于脊柱压缩性骨折等引起的神经压 迫症状，可采用椎体成形术进行治疗 ，缓解疼痛并恢复脊柱稳定性。
《肺癌骨转移治疗》ppt课件
contents
目录
• 肺癌骨转移概述 • 肺癌骨转移的治疗方法 • 肺癌骨转移的预防与护理 • 肺癌骨转移的未来研究方向
01 肺癌骨转移概述
肺癌骨转移的定义
01
肺癌骨转移是指肺癌细胞通过血 液或淋巴系统扩散到骨骼系统， 并在骨骼中生长和形成转移病灶 的过程。
02
肺癌骨转移是肺癌晚期常见的并 发症之一，也是导致患者疼痛、 功能障碍和死亡的主要原因之一 。
04 肺癌骨转移的未来研究方 向
新药研发
靶向治疗
针对肺癌骨转移的特定分子靶点 ，开发更高效、低毒的靶向药物 ，提高治疗效果。
免疫治疗
利用免疫系统的力量来攻击癌细 胞，通过开发免疫检查点抑制剂 、细胞免疫疗法等药物，为肺癌 骨转移患者提供更多治疗选择。
放疗技术的改进
图像引导放疗
利用先进的影像技术，实时监测肿瘤 位置，提高放疗的精准度和安全性， 减少对周围正常组织的损伤。
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感谢您的观看
肺癌骨转移的发病机制
肺癌骨转移的发生与多种因素有 关，包括肺癌细胞的特性、血液 循环中的癌细胞、骨骼微环境等
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题。
一旦我单位在贵局承办的“海峡两岸 渔业资 源增殖 放流活 动”放 流苗种 招标中 中标， 我单位 将严格 按照招 标方案 的要求 和合同 的约定 执行
骨转移瘤的治疗
骨转移概况 骨转移发生机制 骨转移诊断方法 骨转移治疗
一旦我单位在贵局承办的“海峡两岸 渔业资 源增殖 放流活 动”放 流苗种 招标中 中标， 我单位 将严格 按照招 标方案 的要求 和合同 的约定 执行
1. Ferlay J, et al. IARC GLOBOCAN 2002. Cancer Incidence, Mortality, and Prevalence Worldwide. 2. Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001;27:165-176. 3. Coleman RE. Cancer. 1997;80(suppl):1588-1594. 4. Zekri J, et al. Int J Oncol. 2001;19:379-382. 5. Hussain M, et al. J Clin Oncol. 2001;19:2527-2533.
一旦我单位在贵局承办的“海峡两岸 渔业资 源增殖 放流活 动”放 流苗种 招标中 中标， 我单位 将严格 按照招 标方案 的要求 和合同 的约定 执行
骨转移发生机制
一旦我单位在贵局承办的“海峡两岸 渔业资 源增殖 放流活 动”放 流苗种 招标中 中标， 我单位 将严格 按照招 标方案 的要求 和合同 的约定 执行
一旦我单位在贵局承办的“海峡两岸 渔业资 源增殖 放流活 动”放 流苗种 招标中 中标， 我单位 将严格 按照招 标方案 的要求 和合同 的约定 执行
骨转移恶性循环
1. 肿瘤细胞释放ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ胞因子激活破骨细胞 活性
1
肿瘤细胞
3
双膦酸盐
3. 骨病灶释放生长因 子促进肿瘤细胞生 长
2
2 破骨细胞
2. 破骨细胞溶解骨质
The
Vicious
Cycle
of
Bone
Destruction骨破坏恶性循环
PTHrP IL-6 IL-8 PGE2 TNF- CSF-1
Osteoclast
Growth factors and
Tumor
cytokines released by tumor
Cells
cells肿瘤细胞释放生长因子
factors increased肿瘤细胞释放细胞
因子增多
Bone
▪ More bone resorption更多骨质吸 收
▪ Tumor cell proliferation肿瘤细胞增 值
Adapted from Mundy GR, et al. N Engl J Med. 1998;339:398-400.
全球5年的 患病人数 ×1000 1
4,406 2,369 1,362 1,110
643 586 183
肿瘤患者 骨转移发生率
％2
65 - 75 65 - 75 30 - 40
40 14 - 45 20 - 25 70 - 95
中位 生存时间
月2-5
19 - 25 12 - 53
6 -7 15 6 12 6 - 54
骨转移瘤的诊治共识
新乡市中心医院 张桂芳
2011-12-17
一旦我单位在贵局承办的“海峡两岸 渔业资 源增殖 放流活 动”放 流苗种 招标中 中标， 我单位 将严格 按照招 标方案 的要求 和合同 的约定 执行
骨转移是恶性肿瘤晚期最常见的表现之一 临床上可表现为疼痛、脊髓压迫、高钙血症、病
理性骨折等 严重影响患者生活质量，甚至可致残 对骨转移的临床治疗是一个常见和需要解决的问
骨转移癌是指各器官及组织的恶性肿瘤通 过相关转移途径转移到骨骼从而引起继发 的骨肿瘤。
一旦我单位在贵局承办的“海峡两岸 渔业资 源增殖 放流活 动”放 流苗种 招标中 中标， 我单位 将严格 按照招 标方案 的要求 和合同 的约定 执行
骨是恶性肿瘤远处转移 常见的转移部位，仅次 于肝和肺转移；
一旦我单位在贵局承办的“海峡两岸 渔业资 源增殖 放流活 动”放 流苗种 招标中 中标， 我单位 将严格 按照招 标方案 的要求 和合同 的约定 执行
肿瘤的骨转移大体可分为三类：
溶骨性转移：由肿瘤细胞分泌细胞因子 来激活破骨细胞引起，临 床症状重；
成骨性转移：由促使成骨细胞生长和分化的 因素TGF-β、FGF介导，临床症状相对 较轻；
年龄多在50-80岁； 骨转移可累及全身骨骼，
多在脊柱的胸腰段、胸 骨，肋骨及股骨上端也 较为多发。
一旦我单位在贵局承办的“海峡两岸 渔业资 源增殖 放流活 动”放 流苗种 招标中 中标， 我单位 将严格 按照招 标方案 的要求 和合同 的约定 执行
骨转移是恶性肿瘤的常见并发症
疾病
乳腺癌 前列腺癌 肺癌 膀胱癌 黑色素瘤 肾癌 骨髓瘤
和细胞因子
BMP PDGF FGFs IGFs
Osteoclastic resorption stimulated破骨细胞溶解骨质
▪ Peptides (eg, TGF-β) released by bone resorption骨质 吸收释放大量肽
TGF-β
▪ Tumor cell production of
混合性转移：临床上多以常见，只是有 的以溶骨性为主，有的以 成骨性为主。
一旦我单位在贵局承办的“海峡两岸 渔业资 源增殖 放流活 动”放 流苗种 招标中 中标， 我单位 将严格 按照招 标方案 的要求 和合同 的约定 执行
溶骨性转移：肾癌、骨髓瘤、乳腺癌、肺癌 成骨性转移：前列腺癌、消化道肿瘤 混合性转移：乳腺癌、消化道肿瘤、
缩写:BMP, 骨形态发生蛋白; IGF-1, i胰岛素样生长因子1; TGF-β, 转化生长因子-β.
Data from Coleman R. Clin Breast Cancer. 2007;7(suppl 1):S29-S35; Kingsley LA, et al. Mol Cancer Ther. 2007;6(10):2609-2617;Winter MC, et al. Cancer Treat Rev. 2008;34(5):453-475.
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骨转移瘤的治疗
骨转移概况 骨转移发生机制 骨转移诊断方法 骨转移治疗
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1. Ferlay J, et al. IARC GLOBOCAN 2002. Cancer Incidence, Mortality, and Prevalence Worldwide. 2. Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001;27:165-176. 3. Coleman RE. Cancer. 1997;80(suppl):1588-1594. 4. Zekri J, et al. Int J Oncol. 2001;19:379-382. 5. Hussain M, et al. J Clin Oncol. 2001;19:2527-2533.
一旦我单位在贵局承办的“海峡两岸 渔业资 源增殖 放流活 动”放 流苗种 招标中 中标， 我单位 将严格 按照招 标方案 的要求 和合同 的约定 执行
骨转移发生机制
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骨转移恶性循环
1. 肿瘤细胞释放ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ胞因子激活破骨细胞 活性
1
肿瘤细胞
3
双膦酸盐
3. 骨病灶释放生长因 子促进肿瘤细胞生 长
2
2 破骨细胞
2. 破骨细胞溶解骨质
The
Vicious
Cycle
of
Bone
Destruction骨破坏恶性循环
PTHrP IL-6 IL-8 PGE2 TNF- CSF-1
Osteoclast
Growth factors and
Tumor
cytokines released by tumor
Cells
cells肿瘤细胞释放生长因子
factors increased肿瘤细胞释放细胞
因子增多
Bone
▪ More bone resorption更多骨质吸 收
▪ Tumor cell proliferation肿瘤细胞增 值
Adapted from Mundy GR, et al. N Engl J Med. 1998;339:398-400.
全球5年的 患病人数 ×1000 1
4,406 2,369 1,362 1,110
643 586 183
肿瘤患者 骨转移发生率
％2
65 - 75 65 - 75 30 - 40
40 14 - 45 20 - 25 70 - 95
中位 生存时间
月2-5
19 - 25 12 - 53
6 -7 15 6 12 6 - 54
骨转移瘤的诊治共识
新乡市中心医院 张桂芳
2011-12-17
一旦我单位在贵局承办的“海峡两岸 渔业资 源增殖 放流活 动”放 流苗种 招标中 中标， 我单位 将严格 按照招 标方案 的要求 和合同 的约定 执行
骨转移是恶性肿瘤晚期最常见的表现之一 临床上可表现为疼痛、脊髓压迫、高钙血症、病
理性骨折等 严重影响患者生活质量，甚至可致残 对骨转移的临床治疗是一个常见和需要解决的问
骨转移癌是指各器官及组织的恶性肿瘤通 过相关转移途径转移到骨骼从而引起继发 的骨肿瘤。
一旦我单位在贵局承办的“海峡两岸 渔业资 源增殖 放流活 动”放 流苗种 招标中 中标， 我单位 将严格 按照招 标方案 的要求 和合同 的约定 执行
骨是恶性肿瘤远处转移 常见的转移部位，仅次 于肝和肺转移；
一旦我单位在贵局承办的“海峡两岸 渔业资 源增殖 放流活 动”放 流苗种 招标中 中标， 我单位 将严格 按照招 标方案 的要求 和合同 的约定 执行
肿瘤的骨转移大体可分为三类：
溶骨性转移：由肿瘤细胞分泌细胞因子 来激活破骨细胞引起，临 床症状重；
成骨性转移：由促使成骨细胞生长和分化的 因素TGF-β、FGF介导，临床症状相对 较轻；
年龄多在50-80岁； 骨转移可累及全身骨骼，
多在脊柱的胸腰段、胸 骨，肋骨及股骨上端也 较为多发。
一旦我单位在贵局承办的“海峡两岸 渔业资 源增殖 放流活 动”放 流苗种 招标中 中标， 我单位 将严格 按照招 标方案 的要求 和合同 的约定 执行
骨转移是恶性肿瘤的常见并发症
疾病
乳腺癌 前列腺癌 肺癌 膀胱癌 黑色素瘤 肾癌 骨髓瘤
和细胞因子
BMP PDGF FGFs IGFs
Osteoclastic resorption stimulated破骨细胞溶解骨质
▪ Peptides (eg, TGF-β) released by bone resorption骨质 吸收释放大量肽
TGF-β
▪ Tumor cell production of
混合性转移：临床上多以常见，只是有 的以溶骨性为主，有的以 成骨性为主。
一旦我单位在贵局承办的“海峡两岸 渔业资 源增殖 放流活 动”放 流苗种 招标中 中标， 我单位 将严格 按照招 标方案 的要求 和合同 的约定 执行
溶骨性转移：肾癌、骨髓瘤、乳腺癌、肺癌 成骨性转移：前列腺癌、消化道肿瘤 混合性转移：乳腺癌、消化道肿瘤、
缩写:BMP, 骨形态发生蛋白; IGF-1, i胰岛素样生长因子1; TGF-β, 转化生长因子-β.
Data from Coleman R. Clin Breast Cancer. 2007;7(suppl 1):S29-S35; Kingsley LA, et al. Mol Cancer Ther. 2007;6(10):2609-2617;Winter MC, et al. Cancer Treat Rev. 2008;34(5):453-475.