低磷性佝偻病的新认识

２～３
和软骨病相关的肿瘤中过度表达。在负鼠肾细胞，ＦＧＦ－７抑制 钠依赖性磷酸盐运输¨…。ＦＧＦ－７是否由磷酸盐浓度调节还是 未知的。 ２常见的低磷性佝偻病
２．１ ＸＬＨ
１９３９年Ａｌｂｒｉｇｈｔ首次发现ＸＬＨ是一个ｘ－连锁显
性疾病，是最常见的遗传性佝偻病，在活产婴儿中发病率为ｌ：
２０
０００，占家族性低磷佝偻病的８０％以上。ｘ染色体上（ＰＨＥＸ
１．３．３ ＳＦＲＰ４
ＦＧＦ一２３是含有２５１个氨基酸的分泌型蛋白，
ＳＦＲＰ－４是一种与Ｗｎｔ受体的细胞外膜结合
是成纤维细胞生长因子家族成员，属于ＦＧＦ一１９亚家族，人类的
域高度同源的分子，是Ｗｎｔ信号拮抗剂，在肾磷酸盐流失和骨 软化相关的肿瘤中有高表达。ＳＦＲＰ－４降低Ｎａ＋一Ｐｉ在肾小管刷 状缘膜转运丰度和肾脏近端小管表面以及负鼠。肾细胞表面的
１．３．４
．５６７．
ＦＧＦ＿７也称为角质细胞生长因子，在肾磷酸盐的流失
端肾小管性酸中毒、尿糖增多而血糖正常、低磷血症、低尿酸血 症、低血钾、广泛的氨基酸尿、低分子质量的蛋白尿。Ｆａｎｃｏｎｉ综 合征可能来源于各种因素，包括常染色体隐性遗传、常染色体显 性遗传、ｘ性连锁遗传、胱氨酸病、Ｌｏｗｅ ７Ｓ综合征、药物、Ｆａｎｃｏｎｉ— Ｂｉｃｋｅｌ综合征等。 ２．６肿瘤相关性低磷性佝偻病引起低磷性佝偻病的肿瘤有 长骨间质瘤及下肢远端、鼻窦、鼻咽部、腹股沟肿瘤等，它们是良 性的，生长缓慢，主要是高磷酸盐间质瘤的混合性结缔组织 （ＰＭＴＭＣＴ）起源。这类肿瘤可分泌排磷素ＦＧＦ－２３，而ＦＧＦ一２３ 能抑制近端肾小管对磷的重吸收。ＴＩＯ肿瘤提取物抑制１ｄ．羟 化酶活性，１，２５一（ＯＨ）：Ｄ，合成减少。肿瘤相关性低磷佝偻病 可以在任何年龄表现为持久的骨疼痛和肌肉无力。他们可能会 出现在早期，并多年不能被确诊。肿瘤相关性低磷佝偻病生化 结果与ＸＬＨ类似。 ３低磷性佝偻病的治疗 低磷性佝偻病治疗的国际标准是补充磷酸盐混合制、 １，２５一（ＯＨ）：Ｄ，或１一（ＯＨ）Ｄ３。１“，部分患者的骨畸形可有明显 改善。在足够的药物治疗疗程之后，可考虑骨整形治疗。由于 儿童发展到成年骨骺闭合，降低骨转换，磷酸盐需求减少，部分 无症状成年患者可能不需要药物治疗。 低磷性佝偻病的治疗目标是纠正或改善患儿骨软化、影像 学异常及骨畸形，同时防止继发性甲状旁腺功能亢进、高钙血 症、高钙尿症。过去以维持血清磷在正常低限范围内、碱性磷酸 酶正常化的治疗目标，通过近年的临床观察，在低磷性佝偻病患 儿身上很难达到。因为使血磷及碱性磷酸酶正常化，患者需过 度服用磷酸盐及活性维生素Ｄ制剂，会导致继发性甲状旁腺功 能亢进及肾脏钙化。国际临床医师指南推荐ＸＬＨ骨化三醇的 给药剂量为２０～３０ ｎｇ／（ｋｇ・ｄ），分２、３次服用¨…。可在最初 的几个月使用较大剂量的骨化三醇［５０—７０ ｎｇ／（ｋｇ・ｄ）］以加 快骨矿化的反应，后减低骨化三醇剂量以减少尿钙过高及高钙 血症的发生。磷酸盐给药剂量为２０～４０ ｍｇ／（ｋｇ・ｄ）（最多为
Ｎａ＋一Ｐｉ
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．２０９５—４２８Ｘ．２０１３．０８．００３
作者单位：４０００１４重庆医科大学附属儿童医院内分泌科
Ｉ／ａ共同转运子¨…，也直接减少肠道Ｐｉ吸收。１…。
万方数据
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２．３ ＡＲＨＲ ＡＲＨＲ
ｇ／ｄ），分３～５次服用。磷要每３个月监测血清钙、磷、肌 酐及尿钙／肌酐比值及ＰＴＨ水平。如果尿钙与尿肌酐的比值＞ ０．４，说明维生素Ｄ的剂量太大，应及早减量，以减少中毒的机 会。肾钙化和甲状旁腺功能亢进症是磷酸盐治疗的潜在的严重 并发症。在用药之前和用药以后的每年都要做肾脏超声检查。 ＨＨＲＨ患者的治疗与ＸＬＨ患者不同，因为ＨＨＲＨ患者不 需要进行骨化，使用１，２５一（ＯＨ）：Ｄ，后可能会使高钙尿症进一 步恶化，增加肾结石发生的倾向。补充中性磷酸盐是治疗的重 要措施。 对于肿瘤相关性低磷性佝偻病，当肿瘤仍不清楚时，可以用 类似治疗ＸＬＨ的方法给予磷酸盐和１，２５一（ＯＨ）：Ｄ，治疗。报 道的其他疗法是多样使用的盐酸盐治疗和奥曲肽。ＦＧＦ－２３抗 体的使用，也正在开发之中。在未定位的或不完全切除肿瘤的 患者，用磷酸盐和骨化三醇治疗可缓解症状。 ４展望 肾磷酸盐排泄紊乱被认为是在临床上低磷性佝偻病的重 要原因，辨别这些紊乱是治疗的关键，在过去的几年里，对遗传 性磷酸盐排泄紊乱的机制有了较多的新认识，这有助于识别以 前未知的调节。肾磷酸盐再吸收的因素。然而，很多机制尚不明 确，还需继续研究。
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磷排泄的过程中发挥重要作用。在磷平衡状态下，肠道磷的吸 收量每日在１３ ｍｇ／ｋｇ，相当于在尿中的排出量。各种激素和因 子通过改变磷在肠道的吸收率或近端肾小管的重吸收率参与 调节磷平衡…。有研究证实单细胞生物有应对环境磷酸盐浓 度变化的能力，肠细胞和肾细胞能直接感应血清磷酸盐浓度的 变化，肠细胞能直接感应饮食中磷浓度的变化。肠道上皮细胞
２．２ ＡＤＨＲ
ＡＤＨＲ表现为不完全外显率和不同的发病年龄。
ＦＧＦ－２３的裂解位点突变，导致完整分子的裂解受损，从而延长 其活动和尿磷酸盐增多。基于不同年龄阶段的表现，ＡＤＨＲ可 分为２个亚类：一类是在儿童时期和类似ＸＬＨ的表现，另一类 表现为青春期和成年人的骨痛、乏力、假骨折，但是没有畸形。 童年发病的一些ＡＤＨＲ患者的生化异常可能在青春期后自发 缓解。ＡＤＨＲ的生化结果和治疗与患者ＸＬＨ相似。
０００。儿童期常见的低磷性佝偻病多为遗传性，包括常染色
体显性遗传性低磷性佝偻病（ＡＤＨＲ）、常染色体隐性遗传性低 磷性佝偻病（ＡＲＨＲ）、Ｘ一连锁低磷性佝偻病（ＸＬＨ）、伴高钙尿症 的遗传性低磷性佝偻病（ＨＨＲＨ）等。获得性的有Ｆａｎｃｏｎｉ综合 征、肿瘤相关性低磷性骨软化症（ＴＩＯ）等。临床共同特征为典 型的佝偻病的骨骼异常表现，低磷血症、高碱性磷酸酶，尿磷排 泄增加，治疗困难。随着近年对磷调节机制的深入研究，对低磷 性佝偻病发病机制及治疗有了新的认识。 １血磷动态平衡的调节机制
【关键词】低磷性佝偻病；ｌ，２５（ＯＨ）：Ｄ，；纤维细胞生长因子２３；细胞外基质磷酸化糖蛋白；分泌型卷曲
相关蛋白；成纤维细胞生长因子７
低磷性佝偻病是儿童常见的代谢性骨病，发病率约为１：
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ＦＧＦ－２３基因定位于染色体１２ｐ１３区。ＦＧＦ一２３参与大部分低磷 佝偻病／骨软化症的疾病的发病机制，在ＸＬＨ、ＡＤＨＲ、ＴＩＯ中血 ＦＧＦ一２３水平均升高。ＦＧＦ－２３的合成由１，２５一（ＯＨ）：Ｄ调控。５１， ＦＧＦ一２３作用为促进尿磷的排泄。ＦＧＦ－２３对尿磷清除增加的机 制如下：首先降解近端肾小管的刷状缘膜上的钠一磷协同转运蛋 白Ⅱａ（Ｎａ＋一Ｐｉ Ｉ／ａ），然后减少该蛋白的ｍＲＮＡ和蛋白表达水 平。过表达ＦＧＦ－２３的转基因动物有低磷、高磷酸盐尿，并有佝 偻病的征象存在，血清１，２５一（ＯＨ）：Ｄ，水平或１ｄ羟化酶活性降 低。相反，ＦＧＦ一２３基因敲除小鼠表现出高血磷、磷酸盐排泄降 低、显著升高的血清１，２５一（ＯＨ）：Ｄ，水平和。肾１仅羟化酶ｍＲＮＡ
１型的发生是由于牙本质基质蛋白１和表
达在成骨细胞及骨细胞上的非胶原骨基质蛋白功能突变损失 所致。这种蛋白在成骨细胞增殖和下调ＦＧＦ一２３中发挥重要作 用，近期研究认为ＡＲＨＲ ２型是由于抗核苷酸内焦磷酸酶／磷酸 二酯酶１（ＥＮＰＰｌ）功能突变缺失所致，ＥＮＰＰｌ生成无机焦磷酸
细胞外基质蛋白家族（小整合素结合配体Ｎ一糖基化）成员， ＭＥＰＥ主要表达于分化成熟的成骨细胞和骨细胞中，具有抑制 骨形成和矿化作用，是一种矿化抑制因子，参与细胞信号转导、 矿物动态平衡和矿化。ＭＥＰＥ主要通过骨形态发生蛋白乏 （ＢＭＰ－２）信号通路诱导细胞定向化骨，主要作用区域是ＭＥＰＥ ｃ端富含丝氨酸一天冬氨酸序列天门冬氨酸的相关基序 （ＡＳＡＲＭ），ＰＨＥＸ酶可抑制从ＭＥＰＥ分子释放ＡＳＡＲＭ，因此 ＭＥＰＥ／ＰＨＥＸ基因的比例可能是一个很好的指标，提示组织矿 化的进展Ｈ ｏ。
基因）突变的内肽酶在源于印度的家族性低磷佝偻病患者体内 有表达¨“。ＸＬＨ的发生是由于不能激活突变的ＰＨＥＸ基因编 码金属蛋白酶切小肽类激素，其在骨骼、牙齿、甲状旁腺中有表 达，但在肾脏不表达。该小肽类激素并不直接分解ＦＧＦ－２３，以 未知机制下调ＦＧＦ一２３水平。５０％～７０％的ＸＬＨ患者中可检测 到ＰＨＥＸ基因突变。ＰＨＥＸ基因突变导致ＸＬＨ的特点是。肾处理 磷酸盐缺陷、维生素Ｄ代谢异常、骨骼钙化缺陷。失活突变 ＤＭＰｌ和ＰＨＥＸ基因的增加，促进ＦＧＦ－２３的合成，从而增强肾 磷酸盐排泄。ＰＨＥＸ基因的丢失会增加未分解的全长ＦＧＦ－２３ 和（或）ＭＥＰＥ异常处理。 与维生素Ｄ缺乏性佝偻病表现不同，ＸＬＨ患者几乎没有颅 骨软化和佝偻病念珠，６个月大小的时候仅有一些前额的表现， 随着ＸＬＨ患儿开始走路，肢体畸形会越来越明显，导致不成比 例身材矮小，四肢短小，下肢容易受累，表现为髋内翻、膝外翻、 膝内翻表现。牙齿畸形是常见的，也是最早的主诉，包括非龋牙 脓肿、釉质缺损、牙髓腔扩大和长冠牙。生化结果显示ＸＬＨ患者 血清磷水平低，钙正常，甲状旁腺正常或略有升高，肾脏磷的最大 回吸收／肾小球滤过率比值降低，ＦＧＦ－２３升高，１，２５一（ＯＨ）：Ｄ，降 低或正常。
和肾脏细胞直接调节磷酸盐摄入的能力，不依赖于磷调节激素
而存在‘引。 １．２参与磷平衡的激素 磷代谢受多种因素调节，甲状旁腺 素一维生素Ｄ系统在调节血磷平衡中起重要作用。甲状旁腺素 通过抑制肾小管对磷的重吸收、促进尿磷排泄，使血磷水平降 低。１，２５一（ＯＨ）：Ｄ，通过促进小肠对钙磷的吸收、促进肾小管 对磷的重吸收使血磷水平升高。血甲状旁腺激素水平升高、血 １，２５．（ＯＨ），Ｄ，水平降低可引起低磷血症。降钙素通过抑制骨 钙向血中的转化、消化道对钙磷等离子的吸收及促进钙磷在尿 及胆汁中的排泄而降低血中钙磷水平。 １．３磷调节因子生物学技术的发展对磷调节的机制有了更 深入的认识，在磷代谢中有许多因子参与磷平衡的调节。受关 注较多的有成纤维细胞生长因子２３（ＦＧＦ－２３）、细胞外基质磷酸 化糖蛋白（ＭＥＰＥ）、分泌型卷曲相关蛋白（ＳＦＲＰ－４）、成纤维细胞 生长因子７（ＦＧＦ－７）等。１。…。