老年黄斑变性的基因研究进展
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6 周龄的小鼠模型可观察到类玻璃膜疣的视网膜 改变，并随着年龄的增长变大融合，一些会形成疤痕 样萎缩灶；同时该模型还会出现 RPE 细胞异常和光 感受器细胞的萎缩。该模型小鼠优点是出现 AMD 病 理改变要早于其他 AMD 模型小鼠，然而此模型造模 技术要求高。
4.载脂蛋白 Bl00（ApoBl00）转基因小鼠模型
AMD 具有一定的家族倾向性，大约四分之一是由 遗传因素决定的。
1.定位于1q25~q31的基因（基因代号ARMD1）异常主 要表现为干性 AMD，玻璃膜疣和黄斑变性定位于染色 体6q14新的位点。
2.ABCR是感光细胞外节盘沿蛋白的重要组成部分，影 响视网膜色素上皮细胞与感光细胞之间的物质交换， 它与 AMD 发生有关。ERIC 报道167例萎缩型病例中 26例等位基因的变异，提示 ABCR 基因与干性 AMD有 关，但52例渗出型家族病例中只有2例与其有关，提 示 基因与渗出型关系不大。
巨噬细胞是清除补体及免疫复合物的主要细胞， 其功能的缺失有利于补体和免疫复合物的堆积，这可 能间接促进了 AMD 的形成。Ccl-2 对单核细胞具有 趋化活性，可激活单核细胞和巨噬细胞，并调控单核 细胞和巨噬细胞的黏附分子和细胞因子的表达。
在 Ccl-2 及 Ccr-2 敲除小鼠的体内均发现了类似人 类 AMD 的病理改变，包括 RPE 内脂褐素的沉积、玻 璃膜疣的产生和光感受器细胞的萎缩。此类小鼠的存 活率以及成模率不甚理想。
ApoBl00 是肝脏合成和分泌甘油三酯的VLDL 所 必须的载脂蛋白，此基因的突变可引起多种脂蛋白的 代谢紊乱。12月龄的人ApoBl00 转基因小鼠体内观察 到了Bruch 膜明显增厚及基底膜沉积物，RPE 细胞的 空泡形成。
5.ApoE 基因缺失（ApoE-/-）小鼠模型
7.黄斑变性易感基因2(ARMS2／LOC387715)位于常染 色体10(10q26)，ARMS2负责编码位于视网膜线粒体中 的蛋白的表达，该基因上的氨基酸序列 Ala69Ser也 与 AMD 的发生发展有关。
8.研究发现一个参与人体免疫反应的关键分子 TLR3 的分子可被周围出现的病毒 RNA 激活，与 AMD 发生 有关。可以成为基因治疗的靶点。
年龄相关性黄斑变性的 基因研究治疗新进展
董洪涛 李秋明 郑州大学第一附属医院眼科
河南省眼科医院
一、定义
年 龄 相 关 性 黄 斑 变 性 ( a g e — r e l a t e d maculardegeneration，简称AMD或ARMD)，又称老年 性黄斑变性，是视网膜色素上皮细胞和神经视网膜退 行性病变造成的一种视力下降的疾病。该病与年龄增 大及视网膜色素上皮代谢功能衰退密切相关，目前普 遍认为是由环境因素作用于遗传易感个体而引起的疾 病。
过量的drusen将会损坏视网膜色素上皮细胞，被损坏 的视网膜色素上皮细胞及其引起的慢性炎症异常反应 会导致视网膜萎缩以及血管原性细胞因子(如VEGF等) 的表达，发展成湿性 AMD。
三、和AMD发病相关的基因
AMD 的发病机制较为复杂，目前尚不清楚其确切 的发病机制。目前提出的有遗传因素、光积聚损伤、 自由基损伤及脉络膜血液动力学改变等学说。
2.趋化因子受体 1 抗体基因敲除（Cx3crl -/-）小鼠模型
12 月龄 Cx3crl -/-小鼠眼底可观察到光感受器 层明显变薄，黄色结节样类玻璃膜疣沉积物。 在视 网膜内，小胶质细胞（MCs）是 Cx3crl 的唯一寄存 细胞，该模型可用于 MCs 与 AMD 病理机制的相关性 研究。
3.单核细胞趋化蛋白-1（Ccl-2） ／ 趋化因子受体 Cx3crl 双基因敲除小鼠模型
5.CFH是主要补体系统的抑制剂，在黄斑部位合成并出现在 drusen中。补体系统F基因（CFH）的4个SNP位点rs3753394、 rs800292、rsl061170、rsl329428与中国汉族湿性AMD显著 相关，它们的单体型CATA是中国汉族人湿性AMD的保护因子
而补体因子B(CFB)及c2基因对增加 AMD 的发病风险也 有关，有数据显示因CFH、CFB及C2基因引起的 AMD 占全部 AMD 病例的75％。
二源自文库分类
1.萎缩型——又称干性或非渗出性。主要为脉络膜毛 细血管萎缩，玻璃膜增厚和视网膜色素上皮萎缩引起 的黄斑区萎缩变性。病之早期即见中心视力下降或伴 视物变形。眼底可见较多玻璃膜疣，黄斑部结构不清， 色素紊乱或脱失。荧光素眼底血管造影为透见荧光， 系视网膜色素上皮萎缩所致。
黄斑区大量玻璃膜疣
3.补体系统C1抑制因子(SERINGl)基因的单体型 CGTGCA是一种中国汉族人群湿性 AMD 的风险单体型， 另一种单体型CGTGCA是中国汉族人干性 AMD 的一个 风险单体型。
4.2005年三个独立的科研小组分别在science上发现 常染色1（1q31）上的补体系统H基因(CFH)上的一段 氨基酸序列中，Tyl402His的重复性与白色人种 AMD 的高发率有关。
黄斑区玻璃膜疣
2.渗出型——又称湿性。视网膜下出现黄斑部反复渗 液、出血，最后机化而成为瘢痕，造成中心视力丧失。 荧光素眼底血管造影可见新生血管渗漏及出血而遮蔽 荧光。据临床观察萎缩型也可转变为渗出型。
黄斑区片状出血， 周围黄白色渗出
新生血管荧光渗漏
病理改变：AMD 以视网膜上出现玻璃膜疣(drusen)为 典型性特点，drusen是细胞代谢产物堆积在视网膜上 而形成的。早期干性 AMD 并无明显症状，随着病情 逐渐发展，drusen，数目增多、体积变大并引起视力 模糊、图像变形、盲区扩大，致使中心视觉丧失。
四、AMD的基因研究模型
研究证明 AMD 的病理过程涉及氧化应激、免疫炎 症反应以及脂质和碳水化合物的代谢等。在分子遗传 学以及分子流行病学的基础上，目前已选出多个 AMD 相关候选基因，多种 AMD 相关候选基因修饰的 AMD 小鼠模型相继建立。
1.单核细胞趋化蛋白-1（Ccl-2）或其受体（Ccr-2）敲除小 鼠模型
4.载脂蛋白 Bl00（ApoBl00）转基因小鼠模型
AMD 具有一定的家族倾向性，大约四分之一是由 遗传因素决定的。
1.定位于1q25~q31的基因（基因代号ARMD1）异常主 要表现为干性 AMD，玻璃膜疣和黄斑变性定位于染色 体6q14新的位点。
2.ABCR是感光细胞外节盘沿蛋白的重要组成部分，影 响视网膜色素上皮细胞与感光细胞之间的物质交换， 它与 AMD 发生有关。ERIC 报道167例萎缩型病例中 26例等位基因的变异，提示 ABCR 基因与干性 AMD有 关，但52例渗出型家族病例中只有2例与其有关，提 示 基因与渗出型关系不大。
巨噬细胞是清除补体及免疫复合物的主要细胞， 其功能的缺失有利于补体和免疫复合物的堆积，这可 能间接促进了 AMD 的形成。Ccl-2 对单核细胞具有 趋化活性，可激活单核细胞和巨噬细胞，并调控单核 细胞和巨噬细胞的黏附分子和细胞因子的表达。
在 Ccl-2 及 Ccr-2 敲除小鼠的体内均发现了类似人 类 AMD 的病理改变，包括 RPE 内脂褐素的沉积、玻 璃膜疣的产生和光感受器细胞的萎缩。此类小鼠的存 活率以及成模率不甚理想。
ApoBl00 是肝脏合成和分泌甘油三酯的VLDL 所 必须的载脂蛋白，此基因的突变可引起多种脂蛋白的 代谢紊乱。12月龄的人ApoBl00 转基因小鼠体内观察 到了Bruch 膜明显增厚及基底膜沉积物，RPE 细胞的 空泡形成。
5.ApoE 基因缺失（ApoE-/-）小鼠模型
7.黄斑变性易感基因2(ARMS2／LOC387715)位于常染 色体10(10q26)，ARMS2负责编码位于视网膜线粒体中 的蛋白的表达，该基因上的氨基酸序列 Ala69Ser也 与 AMD 的发生发展有关。
8.研究发现一个参与人体免疫反应的关键分子 TLR3 的分子可被周围出现的病毒 RNA 激活，与 AMD 发生 有关。可以成为基因治疗的靶点。
年龄相关性黄斑变性的 基因研究治疗新进展
董洪涛 李秋明 郑州大学第一附属医院眼科
河南省眼科医院
一、定义
年 龄 相 关 性 黄 斑 变 性 ( a g e — r e l a t e d maculardegeneration，简称AMD或ARMD)，又称老年 性黄斑变性，是视网膜色素上皮细胞和神经视网膜退 行性病变造成的一种视力下降的疾病。该病与年龄增 大及视网膜色素上皮代谢功能衰退密切相关，目前普 遍认为是由环境因素作用于遗传易感个体而引起的疾 病。
过量的drusen将会损坏视网膜色素上皮细胞，被损坏 的视网膜色素上皮细胞及其引起的慢性炎症异常反应 会导致视网膜萎缩以及血管原性细胞因子(如VEGF等) 的表达，发展成湿性 AMD。
三、和AMD发病相关的基因
AMD 的发病机制较为复杂，目前尚不清楚其确切 的发病机制。目前提出的有遗传因素、光积聚损伤、 自由基损伤及脉络膜血液动力学改变等学说。
2.趋化因子受体 1 抗体基因敲除（Cx3crl -/-）小鼠模型
12 月龄 Cx3crl -/-小鼠眼底可观察到光感受器 层明显变薄，黄色结节样类玻璃膜疣沉积物。 在视 网膜内，小胶质细胞（MCs）是 Cx3crl 的唯一寄存 细胞，该模型可用于 MCs 与 AMD 病理机制的相关性 研究。
3.单核细胞趋化蛋白-1（Ccl-2） ／ 趋化因子受体 Cx3crl 双基因敲除小鼠模型
5.CFH是主要补体系统的抑制剂，在黄斑部位合成并出现在 drusen中。补体系统F基因（CFH）的4个SNP位点rs3753394、 rs800292、rsl061170、rsl329428与中国汉族湿性AMD显著 相关，它们的单体型CATA是中国汉族人湿性AMD的保护因子
而补体因子B(CFB)及c2基因对增加 AMD 的发病风险也 有关，有数据显示因CFH、CFB及C2基因引起的 AMD 占全部 AMD 病例的75％。
二源自文库分类
1.萎缩型——又称干性或非渗出性。主要为脉络膜毛 细血管萎缩，玻璃膜增厚和视网膜色素上皮萎缩引起 的黄斑区萎缩变性。病之早期即见中心视力下降或伴 视物变形。眼底可见较多玻璃膜疣，黄斑部结构不清， 色素紊乱或脱失。荧光素眼底血管造影为透见荧光， 系视网膜色素上皮萎缩所致。
黄斑区大量玻璃膜疣
3.补体系统C1抑制因子(SERINGl)基因的单体型 CGTGCA是一种中国汉族人群湿性 AMD 的风险单体型， 另一种单体型CGTGCA是中国汉族人干性 AMD 的一个 风险单体型。
4.2005年三个独立的科研小组分别在science上发现 常染色1（1q31）上的补体系统H基因(CFH)上的一段 氨基酸序列中，Tyl402His的重复性与白色人种 AMD 的高发率有关。
黄斑区玻璃膜疣
2.渗出型——又称湿性。视网膜下出现黄斑部反复渗 液、出血，最后机化而成为瘢痕，造成中心视力丧失。 荧光素眼底血管造影可见新生血管渗漏及出血而遮蔽 荧光。据临床观察萎缩型也可转变为渗出型。
黄斑区片状出血， 周围黄白色渗出
新生血管荧光渗漏
病理改变：AMD 以视网膜上出现玻璃膜疣(drusen)为 典型性特点，drusen是细胞代谢产物堆积在视网膜上 而形成的。早期干性 AMD 并无明显症状，随着病情 逐渐发展，drusen，数目增多、体积变大并引起视力 模糊、图像变形、盲区扩大，致使中心视觉丧失。
四、AMD的基因研究模型
研究证明 AMD 的病理过程涉及氧化应激、免疫炎 症反应以及脂质和碳水化合物的代谢等。在分子遗传 学以及分子流行病学的基础上，目前已选出多个 AMD 相关候选基因，多种 AMD 相关候选基因修饰的 AMD 小鼠模型相继建立。
1.单核细胞趋化蛋白-1（Ccl-2）或其受体（Ccr-2）敲除小 鼠模型