药物的杂质检查

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第三章
第一节 概 述—药物的纯度要求
例如：硫酸钡（ 例如：硫酸钡（BaSO4） 对可溶性钡盐不做检查. 试剂规格 对可溶性钡盐不做检查. 检查：氯化物、 检查：氯化物、铁、灼烧失重等 如存在可溶性钡盐则导致 药用规格 如存在可溶性钡盐则导致 医疗事故. 医疗事故. 检查：酸溶性钡盐、重金属、 检查：酸溶性钡盐、重金属、砷盐等
H3C OH (CH3)2N H
四环素在酸性条件下可发生差向异构 化反应,生成差向四环素 毒性高、活性低) 生成差向四环素(毒性高 化反应 生成差向四环素 毒性高、活性低
pH 2~6
D OH C O B A OH OH O
OH CONH2
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第三章
第一节 概 述—杂质的来源与种类
二 杂 质 来 源 与 种 类
一 药 物 的 纯 度
7
第三章
第一节 概 述—药物的纯度要求 2）药物纯度与试剂纯度
种类和 共同点：均规定所含杂质的种类 限量. 共同点：均规定所含杂质的种类和限量. 不同点： 不同点： a.药物纯度 又称为药用规格, 药物纯度— a.药物纯度—又称为药用规格,主要从用药 安全、有效和对药物稳定性等方面考虑 和对药物稳定性等方面考虑, 安全、有效和对药物稳定性等方面考虑,只 有合格品和不合格品. 有合格品和不合格品.
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一 药 物 的 纯 度
第三章
概述—药物的纯度要求 第一节 概述 药物的纯度要求
1.药物的纯度 1.药物的纯度 purities of drugs
药物纯度的要求是不断提高： 药物纯度的要求是不断提高： 例如：杜冷丁：1948年收入BP，1970年经 年收入BP 例如：杜冷丁：1948年收入BP，1970年经 GC分离鉴定出两种无效异构体（Ⅱ）和（Ⅲ）， GC分离鉴定出两种无效异构体（ 分离鉴定出两种无效异构体 有时高达20% 30%。 20%～ 有时高达20%～30%。 再如：盐酸罂粟碱：Ch.P(1985),目视比色 再如：盐酸罂粟碱：Ch.P(1985),目视比色 检查法； 检查法； TLC。 Ch.P(1990), TLC。
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第三章
第一节 概 述—杂质的来源与种类
二 杂 质 的 种 类 必须重视异构体和多晶型对药 物有效性和安全性的影响. 物有效性和安全性的影响. 控制药 物中低效、 物中低效、无效以及具有毒性的异 构体和多晶型, 构体和多晶型, 在药物纯度研究中 日益受到重视. 日益受到重视.
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第三章
第一节 概 述—杂质的来源与种类
21
第三章
第一节 概 述—杂质的来源与种类
二 例： 阿斯匹林由水杨酸乙酰化制得 杂 质 来 源
COOH
COOH
乙酰化不完全
水杨酸(杂质) 水杨酸(杂质)
与 种 类
+
C H3C O O H
22
OH
+
(CH3CO)2O
H
2
S O
4
70~ 75 C
OCOCH3
第三章
第一节概述--杂质的来源与种类 制剂过程中可能产生新物质
2
第三章 药物的杂质检查法
第三章
第一节 概述 第二节 一般杂质的检查方法 特殊杂质的 第三节 特殊杂质的检查方法
3
第一节 概述
基本要求 掌握药物中杂质的来源和分类， 掌握药物中杂质的来源和分类，杂质限 量的定义和计算 了解药物的纯度和化学试剂的纯度的区 别
4
第三章
第一节 概述
一、药物纯度的概念与要求 二、杂质的来源与种类 三、杂质的限量检查
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无机杂质 ——Cl As、重金属. ——Cl-、S2-、CN-、As、重金属. 有机杂质
Hale Waihona Puke Baidu
第三章
第一节 概 述—杂质的来源与种类 按性质可分为3 按性质可分为3类
二 杂 质 的 种 类 普通杂质（信号杂质） 普通杂质（信号杂质）
——指本身一般无害 , —— 指本身一般无害, 但其含量多少可反映 指本身一般无害 药物纯度水平,指示生产工艺是否合理. 药物纯度水平,指示生产工艺是否合理. 氯化物、硫酸盐等. 如：氯化物、硫酸盐等.
如：
制备过程中加热灭菌
盐酸普鲁卡因注射剂
进一步脱羧转化
对氨基苯甲酸 引起毒性反应
苯胺
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第三章
第一节 概 述—杂质的来源与种类
二 杂 质 来 源 与 种 类
2 贮藏过程中引入 (1)保管不善或贮存时间过长 保管不善或贮存时间过长 (2)包装不当 包装不当
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第三章
第一节 概 述—杂质的来源与种类
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一般杂质 ——指在自然界中分布广泛 指在自然界中分布广泛, —— 指在自然界中分布广泛 , 在多种 药物的生产或贮存过程中容易引入的杂质. 药物的生产或贮存过程中容易引入的杂质.
第三章
第一节 概 述—杂质的来源与种类 按结构可分为2 按结构可分为2类
二 杂 质 的 种 类 ——中间体、副产物、分解物、 ——中间体、副产物、分解物、异构体 中间体 残留溶剂
CH3CH2OCH2CH3→ CH3CHO + CH3CH(OH)-O-O-CH(OH)CH3（二羟乙基过氧化
药典规定:起封后 小时内 药典规定 起封后24小时内使用 起封后 小时内使用
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第三章
第一节 概 述—杂质的来源与种类
例2： ： 二 杂 质 来 源 与 种 类
D OH C O B A OH OH O H3C OH H N(CH3)2 OH CONH2
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第三章
第一节 概 述—药物的纯度要求
b.化学试剂的纯度 b.化学试剂的纯度——是从杂质可能引起 化学试剂的纯度 是从杂质可能引起 的化学变化对使用的影响以及试剂的使用 使用的影响以及试剂的 的化学变化对使用的影响以及试剂的使用 范围和使用目的加以规定 加以规定, 范围和使用目的加以规定,它不考虑杂质 对生物体的生理作用及毒副作用. 对生物体的生理作用及毒副作用. 化学试剂——一般分为4个等级〔基准试 一般分为4个等级〔 化学试剂 一般分为 GR、优级纯或特种试剂(光谱纯、 剂GR、优级纯或特种试剂(光谱纯、色谱 农药残留检测级) 分析纯AR AR、 纯、农药残留检测级)、分析纯AR、化学 CP和实验室试剂LR〕 和实验室试剂LR 纯CP和实验室试剂LR〕
的杂质
二 杂 质 来 源
——
杂质
的
杂质的来源与种类 —— 杂质 的
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第三章
第一节 概 述—杂质的来源与种类
二 杂 质 来 源
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第三章
第一节 概 述—杂质的来源与种类
1 生产过程中引入
二 杂 质 来 源 (1) 所用原料不纯 (2) 合成工艺中未反应完全的原料、 合成工艺中未反应完全的原料、 合成中间体、副产物等. 合成中间体、副产物等 （3）从药用植物中提取分离过程中引入 (4) 合成工艺中使用的设备、器皿可能 合成工艺中使用的设备、 引入重金属、以及使用溶剂,有机溶剂 有机溶剂. 引入重金属、以及使用溶剂 有机溶剂
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第三章
第一节 概 述—杂质的限量检查 2 杂质检查的要求
三 杂 质 限 量 检 查
由于杂质不可能完全除尽， 由于杂质不可能完全除尽，也没有必要除 尽。所以在不影响疗效和不发生毒性的原 则下，既保证药物质量，又便于制造、 则下，既保证药物质量，又便于制造、贮 藏和制剂生产， 藏和制剂生产，对于药物中可能存在的杂 允许有一定限量， 质，允许有一定限量，这一允许量被称为 杂质的限量。通常不要求测定其准确含量。 杂质的限量。通常不要求测定其准确含量。 药典》中规定的杂质检查均为限量（ 《药典》中规定的杂质检查均为限量（或 限度）检查（ 限度）检查（Limit test）。 ）。
化学试剂不能代替药品使用
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第三章
第一节 概 述—药物的纯度要求
2. 药物的杂质 一 药 物 的 纯 度 是指药物中存在的①无治疗作用或 是指药物中存在的①无治疗作用或 影响药物的稳定性和疗效,甚至③ ②影响药物的稳定性和疗效,甚至③对 人体健康有害的微量物质 的微量物质. 人体健康有害的微量物质. 为保证药品质量,确保用药安全、 为保证药品质量,确保用药安全、 有效,必须检查杂质,控制药物纯度. 有效,必须检查杂质,控制药物纯度.
有害杂质
——对人体有毒害的杂质. ——对人体有毒害的杂质.在质量标准中严 对人体有毒害的杂质 加控制,以保证用药安全. 加控制,以保证用药安全. 重金属、砷盐、氰化物、氟化物等. 如：重金属、砷盐、氰化物、氟化物等.
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第三章
第一节 概 述—杂质的来源与种类 无效或低效杂质
二 杂 质 的 种 类 异构体中, b 异构体中 , 其顺式体与反式体的生物 活性也不相同; 活性也不相同; 以全反式的生物活性为最高. 如：VA以全反式的生物活性为最高
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—
第三章
的
一 药 物 的 纯 度 要 求
1）对人体有害的 如：砷盐和重金属 2）影响药物稳定性 盐） 如： 盐） ） 对人体 害 影响药物稳定性 和 —— 性 ） 2 如：
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第三章
第一节 概 述—杂质的来源与种类 按来源可分为2 按来源可分为2类
二 杂 质 的 种 类 特殊杂质 ——指在该药物的生产或贮存过程 ——指在该药物的生产或贮存过程 根据药物的性质、 中,根据药物的性质、生产方法和工艺条 有可能引入的杂质. 件,有可能引入的杂质.
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具有立体异构体的药物, a 具有立体异构体的药物 , 其生物活性 有很大差异; 有很大差异; 肾上腺素为左旋体, 如 ： 肾上腺素为左旋体 , 其升压作用是 右旋体的12 12倍 右旋体的12倍.
第三章
第一节 概 述—杂质的来源与种类
二 杂 质 的 种 类
药物的晶型不同,其理化常数, c 药物的晶型不同,其理化常数, 溶解性稳定性、 溶解性稳定性、体内的吸收和疗 效也有差异. 效也有差异. 驱虫药甲苯咪唑, 如：驱虫药甲苯咪唑,有A、B、 三种晶型. C三种晶型. 其中C晶型的驱虫率 ,B晶 其中C晶型的驱虫率90%,B晶 ,B 型的驱虫率40 ,A晶型的驱虫 型的驱虫率 ~60%,A晶型的驱虫 ,A 率小于20%. 率小于 .
二 杂 质 来 源 与 种 类
水解、氧化、分解 在外界条件 温度、湿度、日光、空气、微生物 药品 →聚合、异构化、晶 ⇒ 型转化、 潮解、 发霉 产生杂质
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第三章
第一节 概 述—杂质的来源与种类 例1:
二 杂 质 来 源 与 种 类
物）
麻醉乙醚在日光、空气及湿气作用下 麻醉乙醚在日光、空气及湿气作用下, 易氧化分解为醛及有毒的过氧化物 过氧化物. 易氧化分解为醛及有毒的过氧化物
第三章
药物的杂质检查
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基本要求
掌握药物中杂质的来源和分类， 掌握药物中杂质的来源和分类，杂质限量的定义 和计算；氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、 和计算；氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、 溶液颜色、易炭化物、澄清度、炽灼残渣、 溶液颜色、易炭化物、澄清度、炽灼残渣、干燥 失重、有机溶剂残留量等检查项目的原理和方法。 失重、有机溶剂残留量等检查项目的原理和方法。 了解药物特殊杂质的概念及其检查方法。 了解药物特殊杂质的概念及其检查方法。 重点： 药物杂质来源， 重点：1．药物杂质来源，限量检查及计算 2．氯 化物、重金属、 化物、重金属、砷盐的检查方法 难点：1.砷盐检查方法原理 难点：1.砷盐检查方法原理 2．各类热分析法的原 理
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第三章
概述—药物的纯度要求 第一节 概述 药物的纯度要求
1.药物的纯度 1.药物的纯度 purities of drugs ——指药物纯净的程度. ——指药物纯净的程度. 是反映 指药物纯净的程度 药品质量的一项重要指标. 药品质量的一项重要指标. 1）评价：综合考虑药物的外观性状、 评价：综合考虑药物的外观性状、 理化常数、杂质检查和含量测定 和含量测定. 理化常数、杂质检查和含量测定. ——综合评定药物的纯度 综合评定药物的纯度. ——综合评定药物的纯度. 杂质检查 是药物纯度评价的一项重要 内容. 内容.
易发生水解反应的结构： 易发生水解反应的结构：酯、内酯、 内酯、 酰胺、卤代烃、苷类等 酰胺、卤代烃、 易发生氧化反应的结构： 易发生氧化反应的结构：醚、醛、 酚羟基、巯基、亚硝基、 酚羟基、巯基、亚硝基、双键等
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第三章
第一节 概 述—杂质的限量检查 1 杂质限量
三 杂 质 限 量 检 查 ——在不影响药物疗效 、 —— 在不影响药物疗效、 稳定性 在不影响药物疗效 及不发生毒性的前提下, 及不发生毒性的前提下 , 药物中所含 杂质的最大允许量 最大允许量. 杂质的最大允许量. 限量表示方 法 百分表示( 百分表示 %) 百万分表示( 百万分表示 ppm)