仿制药研发思路与策略

仿制药研发思路与策略

1、仿制研发的基本思路与策略

1.1设计并确保与原研药的“一致性”是仿制药研发的基本思路

仿制药是对已上市原研药的“仿制”，自1983年FDA通过的Waxman法案后，各国对于仿制药，不要求重复进行原研药批准之前进行的动物研究和人体临床研究，而是通过证明和原研药的生物等效性即可获得批准，实现与原研药的临床可替代。因此，仿制研发需要围绕如下几个关键问题进行研究和求证：拟仿产品的质量概况，尤其关键质量属性（Critical Quality Attributes，CQAs）包括哪些？仿制药与原研药关键质量属性是否一致？决定产品关键质量属性的关键工艺要素包括哪些？如何从关键的工艺要素和质量标准的关键质控项目确保与原研药关键质量属性的一致性？如何在产品贮藏过程中保持这种一致？建立的质量保障体系能否有效保障研制产品与上市原研药的一致性？

但是，仿制药与原研药的“一致性”并不仅仅是指产品检验结果的一致性。药品的质量不是检验出来的，而是通过科学的设计得以保障和实现的。药品质量首先来源于早期产品及工艺的设计，形成于药品的生产过程，研发早期的产品和工艺的设计情况即决定了产品的“先天”质量特征，通过具体的生产过程将实际质量状况赋予具体产品中，质量标准用于进一步论证、揭示产品的质量，是质量保证体系的重要组成部分，但不是唯一的；药品质量的保证还要靠遵循GMP、生产工艺、原材料和生产过程的控制、稳定性研究等；药

品的质量需要质量标准的终点控制和生产过程控制相结合。同时，通过研究揭示药品在各种环境因素（如温度、湿度和光等条件）影响下，其质量随时间的变化情况，并由此确立有效期以及贮藏条件，以确保其质量。

ICH在Q8、Q9中引入了质量源于设计、质量风险管理和药品质量体系的概念，指出药品的质量不是检验赋予，而是来源于设计，并利用药品研发过程中所获得的信息，在生产过程中进行质量风险管理所获得。在综合国际标准化组织（ISO）质量概念的基础上，结合生产质量管理规范（GMP），在ICH Q10提出了药品质量体系概念，认为药品质量控制应涵盖药品从研发、技术转移、商业化生产、直至药品终止的整个生命周期。从而在药品的整个生命周期内，理解和认识药品不同阶段的差异、联系以及不同的目标，在基于科学和风险的方法之上，促进创新和持续改进，保障整个生命周期的药品质量。仿制药与原研药的“一致性”需要上述各个环节的求证和保障。

1.2质量源于设计（Quality by Design，QbD）理念是仿制药研发的有效工具

与传统的质量管理模式不同，质量源于设计（QbD）理念要求在对产品质量概况（Quality Target Product Profile ,QTPP）以及关键质量属性（CQAs）充分理解的基础上，对于关键工艺参数及其与CQAs间的关联以及潜在的高风险变量进行充分研究和筛选，并建立设计空间（Design Space, DS），即影响产品CQAs的关键工艺参数范围组合，以此加强对制药过程的理解和控制，确保产品质量的持

续控制。因此，从某种程度上讲，QbD是一个有效的、目标明确的药物研发工具，QbD下的药物研发是基于“质量可以设计到产品中”

理念的、动态的、系统的研发过程。QbD管理模式和质控理念在仿制药研发中发挥着越来越重要的作用，在ICH及FDA近年发布的相关技术要求和指南中多已贯彻了QbD理念，FDA仿制药办公室（OGD）在2013年初即要求ANDA按照QbD相关要求提交申报资料。

QbD是一种系统的药物研发理念，其基本逻辑路径是从预先

确定的目标出发，基于科学和质量风险管理，把研究重点放在对产

品和生产工艺的理解、设计和控制策略上，明确关键物料属性、关

键工艺参数以及潜在的高风险变量，理解工艺变异的主要来源并加

以控制。将质量风险管理结合到对药品和工艺的深刻理解中，促进

工艺的评估、控制和改进，以持续保证产品质量及其与原研药的一

致性。对于仿制药研发而言，QbD的基本逻辑路径可如下所示：

图1、QbD基本逻辑路径

2、工艺设计与研究中的QbD理念

2.1 QbD是基于风险的全面主动的药物研发理念

工艺研究的主要目的是获得符合目标产品质量属性要求的产品，建立一个能够持续稳定生产出符合预期质量要求的商业化生产

工艺。通过研究评估产品的关键质量属性（CQAs），确定CQAs与关键物料属性、关键工艺步骤、关键工艺参数之间的关系，评估产品

工艺特征并制定相应的控制策略，形成完整有效的过程控制措施和

质量保障体系，建立并维持产品的受控状态，并促进产品质量的持

续改进。根据FDA的观点，QbD是cGMP的基本组成部分，是科学的、基于风险的全面主动的药物研发方法，从产品概念到工业化生

产均科学设计，是对产品属性、生产工艺与产品质量特性之间关系

的透彻理解。FDA在2011版工艺验证指南中，进一步加强了QbD

的管理理念，把QbD理念贯穿于工艺设计、工艺确认、持续的工艺确认等各个环节。仿制研发的目标是研究设计出与上市产品具有临

床可替代的仿制药及其系统有效的药品质量保障体系。因此，仿制

药工艺研究需要在对产品质量概况（QTPP）以及关键质量属性（CQAs）具有深刻理解的基础上，确认产品的关键质量属性(CQAs)，设计产

品和工艺以符合CQAs，通过风险评估，了解物料属性和工艺参数是如何对CQAs起影响作用，以降低风险为目标，确立设计空间，确

认和控制对产品/工艺产生变异的根源，设定控制空间；通过不断地监控和升级工艺以持续确保产品质量的一致性。

传统的处方工艺研发方法是在经验基础上经过简单试验（或试错）来确定最初的处方和工艺，以使产品达到质量标准的各项要求。

这种研发理念高度依赖研发人员个人的经验及偏好，处方和工艺的优化和放大高度依赖临床试验样品批次的生产经验，而这些临床样品批次的生产一般都是在固定的处方工艺参数的情况下进行的。因此，传统研发方法也是一个“解决问题”的过程，研发工作集中在解决研制及生产过程中出现并观察到的问题，对尚未观察到的潜在问题则基本未予研究。应当承认，传统的处方工艺研发方法有很长的历史并往往也是有效的，尤其是原料药具有良好的物理化学及药动学性质、制剂的载药量适当、产品适于采用普通的制剂和工艺等情况下，传统的研发思路也是行之有效的。但由于研制过程中生产的批次有限，观察到的问题往往不能涵盖长期商业生产中可能出现的问题，因而传统研发方法缺乏系统性和全面性。

一般情况下，已观察到的风险是较高的风险，但不一定是全部的风险。传统的研发思路集中精力于已观察到的风险上，虽然也是一个“基于风险评估”的思路，而且是在处理较高的风险，但不是一个全面、系统的风险控制方法，因为它基本上没有系统分析可能存在的潜在风险，没有考虑到那些尚未被观察到的风险，由于研发中产品生产的批次有限，部分风险很可能因未被观察到而未被考虑，但有可能在未来出现，特别是在比较复杂的产品上，在工艺放大和验证中，以及在长期的商业化生产中更易发生。

应当说，传统的研发方法与QbD理念并不对立：前者是后者一个不完整的部分；QbD建立在传统研发方法的基础上；QbD中的大多数元素都已经存在于传统研发方法中。与传统研发方法相比,