2015中国人遗传性大肠癌综合征的特征及诊疗规范
2015肠癌优势病种优化总结
2015年大肠癌一、中医病名：肠僻二、西医病名：结（直）肠癌三、诊断（一）疾病诊断诊断标准：参照中华人民共和国卫生部医政司编《中国常见恶性肿瘤诊治规范·第六分册·结直肠癌》。
1．早期无特殊症状，稍晚可出现如下症状，⑴大便规律改变，如便频、便秘、便血或粘液血便等。
⑵腹胀、腹痛或触及腹块。
⑶有肠梗阻的表现。
⑷贫血、恶液质。
2．腹部包块，近一半的患者确诊时腹部有肿块。
晚期患者可出现腹股沟淋巴结或左锁骨上淋巴结肿大。
3．辅助检查：⑴大便潜血：是大肠癌最早的表现。
⑵影像学检查：气钡双重对比造影，可以发现早期的癌和小的腺癌。
B超、CT及MRI则可以了解肿瘤、淋巴结与周围脏器的关系用于分期和确定术式。
⑶癌胚抗原（CEA）：无特异性诊断价值，用于推测预后、观察疗效及监测复发。
⑷肛门指诊：直肠癌占大肠癌的70%，肛门指诊的阳性率较高。
⑸内窥镜：是最可靠、应用最广的检查法，通过直视检查及取组织活检，90%以上的大肠癌可获确诊。
4．确诊依据：细胞学及病理学检查可确诊。
（二）症候诊断1．湿热蕴结证：腹痛腹胀，大便滞下，里急后重，大便粘液，时伴有脓血，肛门灼热感，口苦口干，溲短赤。
舌质暗红，苔黄腻，脉滑数。
2.瘀毒内阻：腹痛腹胀，痛有定处，腹有肿块，便下脓血粘液，或里急后重，便秘或便溏，大便扁平或变细。
舌质暗红，有瘀斑，苔薄黄，脉弦数。
3.脾肾亏虚：腹痛下坠，腹部肿块增大，大便频数，便下脓血腥臭，口淡乏味，少气纳呆，腰膝酸软，形神俱衰。
舌质暗淡，苔白，脉沉细。
四、治疗方法（一）辩证使用口服中药汤剂1．湿热蕴结证治则：清热利湿，解毒散结。
主方：白头翁汤加减。
药物：白花蛇舌草、败酱草、肿节风、地榆各30g，白头翁、苦参、槐花、金银花各15克，黄连、黄柏、秦皮、木香（后下）各10g。
方中白头翁、秦皮、白花蛇舌草、败酱草、金银花、肿节风清热解毒；槐花、地榆清热凉血止血；黄连、黄柏、苦参清热解毒燥湿，合之共奏清热利湿，解毒散结之功。
NCCN遗传性结直肠癌实践指南2015第一版
2015年第1版，05/04/15 © 2015 NCCN Inc. （美国国家癌症综合网络）版权所有。
未经NCCN 书面授权许可，不可将这些指南和解释部分以任何形式复制。
翻译：丁培荣，姜武，孔令亨，刘国臣，唐京华注：除非特别指出，NCCN 对所有建议均达成2A 类共识。
临床试验：NCCN 认为任何肿瘤患者都可以在临床试验中得到最佳处理，因此特别鼓励患者参加临床试验研究。
前 言相较于已被临床工作者广泛接受的《结肠癌/直肠癌NCCN 临床实践指南》，NCCN 旗下另一本经典刊物《遗传性结直肠癌实践指南》尚未为大家所熟识。
此番，中山大学肿瘤防治中心结直肠科组织一线临床医生，将2015年第1版翻译成册供大家学习研究。
与《结肠癌/直肠癌NCCN 临床实践指南》不同，《遗传性结直肠癌实践指南》除了提供相应的治疗方案，更强调防治结合，注重对遗传性/家族性疾病的筛查发现和监测随访。
可以说，它是我们当下精准医疗时代防治结合的经典读物。
中山大学肿瘤防治中心历来重视遗传性结直肠癌的诊治工作。
从2011年起，医院在国内率先开展了针对所有新发结直肠癌患者的MMR 蛋白免疫组化检测和Lynch 综合征普筛，目前已检测病例近3000例，筛查出疑似Lynch 综合征200多例，使患者及其家族成员获得及时精准的治疗。
2014年，中心成为卫计委公布的肿瘤领域第二代基因测序20家试点单位之一，也是华南地区唯一获得试点资格的医院实验室；其推出的“遗传性肿瘤、肿瘤个体化治疗基因检测”检测项目，特别是“遗传性结直肠癌14基因突变检测”为遗传性结直肠癌的进一步筛查提供了坚实的技术保障。
在结直肠科主任潘志忠教授的倡导下，科室于2014年成立了遗传性结直肠癌工作小组，由结直肠科、病理科、分子诊断科和内镜科的相关医务人员组成，定期开展学术讲座、科普宣传和疑难病例讨论。
2015年，以工作小组成员为主要班底的遗传性结直肠癌咨询门诊正式设立，依托中山大学肿瘤医院强大的检测平台和丰富的临床诊治经验，为患者及其家属带来专业的遗传咨询和诊治建议。
中国人遗传性大肠癌综合征的特征及诊疗规范
《中国癌症杂志》2015年第25卷第11期 CHINA ONCOLOGY 2015 Vol.25 No.11841通信作者：张苏展 E-mail ：zhangscy@中国人遗传性大肠癌 综合征的特征及诊疗规范李晓芬1，袁 瑛1，张苏展21.浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科，浙江 杭州310009；2.浙江大学医学院附属第二医院肿瘤外科，浙江 杭州310009 ［摘要］ 大肠癌在我国的发病率和死亡率均呈逐年上升趋势，其中5%~6%为遗传性大肠癌。
遗传性大肠癌综合征是指一系列可引起遗传性大肠癌的疾病，患者患大肠癌的风险显著高于普通人群，早期筛查及干预可降低患者患癌风险。
总结了中国人遗传性大肠癌综合征(如Lynch综合征、家族性腺瘤性息肉病和Peutz-Jeghers综合征等)的临床及遗传学特征，并概述了国内外遗传性大肠癌综合征的诊疗、监测规范，以期加深人们对这些疾病的认识，帮助医务人员早期、准确诊断，及时采取干预及筛查措施。
［关键词］ 遗传性大肠癌综合征；研究进展；中国 DOI: 10.3969/j.issn.1007-3969.2015.11.001 中图分类号：R735.3+4 文献标识码：A 文章编号：1007-3639(2015)11-0841-08Characteristics and clinical management of Chinese hereditary colorectal cancer syndromes LI Xiaofen 1, YUAN Ying 1, ZHANG Suzhan 2 (1.Department of Medical Oncology, the Second Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou 310009, Zhejiang, China; 2.Department of Surgical Oncology, the Second Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou 310009, Zhejiang, China)Correspondence to: ZHANG Suzhan E-mail: zhangscy@张苏展，主任医师，教授，博士生导师，现任浙江大学肿瘤研究所所长，中国抗癌协会常务理事、全国大肠癌专业委员会前任主任委员，《实用肿瘤杂志》主编，《中华实验外科杂志》、《中国医学高等教育杂志》、《实用癌症杂志》等杂志编委。
结肠癌NCCN2015-1
Haller et al. ESMO 2009 (abstr 5LBA)
分子靶向药物在辅助治疗中的地位？
单抗辅助化疗临床试验
NSABP C-08
mFOLFOX6 II/III 期大肠癌 (N=2,700) mFOLFOX6 + 贝伐单抗
N0147
III 期大肠癌 (N=4,800)
mFOLFOX6
3-year DFS Estimated probability 1.0 0.8 XELOX 5-FU/LV (n=944) (n=942) 70.9% 66.5% 4-year DFS 68.4% 62.3% 5-year DFS
66.1%
59.8%
HR=0.80 (95% CI: 0.69–0.93)
如果患者既往有肝炎病史,优先FOLFIRI;
体质差的患者,优先选择CapOX.
AVF2107
Crystal
Coin临床研究
仅适合新辅助
如何为患者创造再次手术的机会？
FOLFIRI CPT-11 180 mg/m2 d1 LV 100 mg/m2 d1,2 5-FU 400 mg/m2 静注 d1,2 5-FU 600 mg/m2 22h d1,2
OPTIMOX-2 53 28.0
P 0.01
结论: LV5FU 维持治疗能够延长无疾病进展生存
2010年CSCO年会 F. Maindrault-Goebel et al., ASCO 2006
OPTIMOX-1 / OPTIMOX-2
OPTIMOX-1 ORR 2nd ORR 奥沙利铂再应用 PFS(周) 60% 21% 52% 36 OPTIMOX-2 59% 25% 60% 29 P值 NS NS NS 0.08
中国人遗传性大肠癌筛检标准的实施方案
临床应用・ ・ 裂层皮片在咽后壁区癌保留喉功能手术中的应用
潘新良 雷大鹏 许风雷 张立强 刘大昱 栾信庸 解光
【主题词】 咽肿瘤 * 外科学； 保留喉功能 【!"#$%&’ ()*+,】 +,-./012-3 02453-676 * 68.12./； +.262.9:01 3-./012-3 ;80<=:40 我院耳鼻咽喉科自 ">$% 年 ? 月 @ ">>? 年 ? 月， 对 ’% 例 咽后壁区癌患者单纯利用裂层皮片修复下咽后壁缺损， 效果 满意， 现报告如下。 一、 临床资料 患者 ’% 例， 男 "> 例， 女 " 例， 年龄 ’? @ B% " A 一般资料： 岁， 平均 )B A C 岁。病理均为鳞状细胞癌。肿瘤位于下咽后 壁 "> 例， 位于口咽后壁 " 例。按 DEFF ">>B 年 GHI 分期标 准， " 例口咽后壁区癌为 G"H’-I%； "> 例下 咽 后 壁 区 癌 中， G"H%I% C 例， G’H"I% ) 例， G’H’-I% ! 例， G!H’JI% B 例。 颈廓清 ’" 例侧 （"? 例行单侧改良根治性颈 ’ A 手术方式： 。术后病理证实双侧淋巴结 廓清， ) 例行对侧选择性颈廓清） 转移 C 例， 单侧 "! 例， ’ 例有咽后淋巴结转移。 （"） 咽侧切开途径： 用于肿瘤范围大， ! A 手术方法： "’ 例， 病变向下累及范围较广者。于甲状软骨上角与舌骨大角之 间进入会厌谷， 于距肿瘤 ’ @ ! <7 处切除之。将裂层皮片植 入缺损处， 上、 下端分别与咽及食管黏膜断缘缝合， 对侧与梨 状窝外侧壁黏膜对缘缝合。将皮片以 "(% 丝线以 " <7 间距 钉缝于椎前筋膜， 并在钉缝的缝线间用小剪刀剪一小孔， 以 利引流。将切开之梨状窝外侧壁黏膜与植入的裂层皮片对 缘缝合， 关闭咽腔。 （’） 咽前切开途径： 用于较为早期、 ! 例， 局限的癌肿 （ G" 及经选择的 G’） 。平舌甲膜做横切口， 于舌 骨床横行切开咽壁进入咽腔， 距肿瘤 ’ @ ! <7 切除肿瘤。修 复缺损方法如前。 （!） 下颌骨外旋途径： 用于 G"、 ) 例， G’ 和 选择的 G! 患者， 尤其肿瘤累及下咽后壁上部者。常规入路 裂开下颌骨， 并将下颌骨向外牵开， 切除肿瘤。修复缺损与 前两种方法相同。 二、 结果 术后鼻饲 "C K， 平均 ") A ) K。经口进食无呛 " A 手术效果： 咳 "" 例， 轻度呛咳 > 例。发音与术前基本相同者 "C 例， 轻度 嘶哑 ? 例。全部患者术后均行放射治疗， 剂量为 C% @ ?% L/。 （平均 !B A C K） 间 "C 例拔除气管套管在放疗结束后 " @ ? 个月 进行， 拔管率 B%M 。 其中术后 ’ A 随访情况： ’% 例患者均获随访。死亡 "" 例， （局部复发） ， （颈部转移和肺部转移 "@’年C例 ’@!年!例 各 " 例） ， （颈部转移和局部复发各 " 例） ， !@)年’例 ) 年以 （肺转移） ， 上"例 " 例失访。! 年和 ) 年生存率分别为 ?) A %M （"! * ’%） 和 C) A %M （> * ’%） 。 咽瘘 " 例， 经换药愈合； 皮下感染 ’ 例； 肺部感 ! A 并发症： 应激性胃出血 " 例。无住院死亡， 无皮片坏死脱落。 染 " 例； 术后住院天数 "C @ ’$ K， 平均 ’" A ) K。 三、 讨论 下咽后壁癌手术后喉功能的恢复与修复材料密切相关。 有学者曾分别利用裂层皮片卷筒修复下咽及颈段食管缺损， 但由于吻合口狭窄， 结果不满意。原因是裂层皮片卷筒易形 成瘢痕， 而裂层皮片深面的分泌物积存、 感染， 又会形成更多 瘢痕。我们利用裂层皮片单纯修复咽后壁则可避免发生上 述问题。其原因： （"）咽部有连续的黏膜及肌肉组织， 能够保 持吞咽动力； （’）手术中将裂层皮片间隔一定的间隙剪成网 眼状， 缝线既可固定皮片， 又能够将其渗出物引流， 避免了感 染的发生。裂层皮片取材方便， 体积小， 易于成活， 柔韧性 好， 创伤小， 修复后的咽腔宽敞。缺点是修复范围仅限于咽
遗传性大肠癌(HNPCC)
CARCINOGENESIS
错配修复基种系突变（MMR）
细胞内发生杂合性缺失（ LOH ） DNA复制错误增加
微卫星不稳定（MSI）
多器官癌发生
中国人HNPCC的临床病理特征
• 中国人HNPCC肿瘤平均发病年龄48.6岁
• 直肠癌（38. 5%）比例高，且多原发癌多见 • HNPCC肠外肿瘤谱中胃癌发生率较高（5.8%） • HNPCC患者总的生存率比国外报道的低
日本HNPCC临床诊断标准
• 一个家族中至少2代人中有2例大肠癌患者，
其中1例为另外1例一亲属
• 至少有1例在50岁前发病 • 排除家族性腺瘤性息肉病（FAP） • 也称为非典型HNPCC诊断标准
Amsterdam标准的问题
• 过于严格 • 所有的诊断都是依据患者或家属以及医生
追问病史后作出的 • 病史来源的准确度及可靠性有时存在着变 化，这就难免遗漏某些家系 • 临床上迫切需要建立客观的检测诊断方法
遗传学基础
• 错配修复基因是本病发生的分子遗传
学基础 • 目 前 已 发 现 错 配 修 复 基 因 有 hMLHl 、 hMSH2 、 hMSH6 、 hPSMl 、 hPSM2 、 hMSH3 、 hMSH5 • 与HNPCC发生有关者为hMLHl、hMSH2、 hMSH6、hPSMl、hPSM2 • hMLH1和hMSH2基因突变占80%以上
遗传性大肠癌
概
念
• 遗传性大肠癌是指有家族史或家族遗
传倾向的结直肠癌
• 遗传性大肠癌约占大肠癌总数的20%
遗传性大肠癌分类
• 遗传性非息肉病性结直肠癌
（hereditary non-polyposis colorectal carcinoma, HNPCC） • 家族性腺瘤性息肉病 (familial amatous polyposis, FAP) • 黑斑息肉综合征 (Peutz-Jeghers syndrome, PJS) • 家族性结肠癌 (familial colorectal cancer,FCC)
遗传性大肠癌之林奇综合征
遗传性大肠癌之林奇综合征林奇，名字听起来挺酷的，但是加上“综合征”这三个字的时候，就一点都不酷了，甚至让人恐惧。
林奇综合征，啥玩意？居然让人感到恐惧！林奇综合征（Lynch Syndrome, LS），过去称之为遗传性非息肉病性结直肠癌（Hereditary nonpolyposis colorectal cancer, HNPCC），是一种常染色体显性遗传性疾病，致病基因是错配修复基因（mismatch repair gene, MMR）家族的成员。
致病基因MMR种系突变可导致微卫星不稳定性（microsatellite instability, MSI），从而使相应的MMR蛋白丢失，影响DNA的错配修复功能，增加细胞恶变的风险。
目前，国际上检测的林奇综合征致病基因主要包括：MLH1，MSH2，MSH6，PMS2，以及EPCAM/TACSTD1（非MMR基因，突变时可使MSH2沉默）。
林奇综合征患者的临床特征比较独特，具体表现为：（1）发病年龄较早，中位年龄约为44岁；（2）肿瘤大多位于近端结肠；（3）多原发结直肠癌明显增多；（4）肠外恶性肿瘤如胃癌、子宫内膜癌、胰腺癌等发病率较高；（5）低分化腺癌、粘液腺癌常见，且伴有淋巴细胞浸润或淋巴样细胞聚集；（6）肿瘤大多呈膨胀性生长，而非浸润性生长；（7）预后好于散发性大肠癌。
林奇综合征根据临床表现可分为两大类，一般结直肠癌是唯一的恶性肿瘤时属于林奇综合征I型；而除了结直肠癌外，合并有HNPCC相关肠外恶性肿瘤如胃、子宫内膜癌等，则属于林奇综合征II型。
林奇综合征的诊断与筛查经过了多次的修订，目前主要的标准为：（1）阿姆斯特丹标准I：至少3 个亲属患有结直肠癌；并满足下列所有标准：1)其中1 人应为其他2 人的一级亲属；2)至少连续2 代受累；3)至少1 人发病年龄小于50 岁；4)除外家族性腺瘤性息肉病（FAP）；5)肿瘤需经病理学证实。
（2）阿姆斯特丹标准II：至少 3 个亲属患有LS 相关肿瘤（结直肠癌、子宫内膜癌、小肠癌、输尿管癌或肾盂癌）；并满足下列所有标准：1)其中1 人应为其他2 人的一级亲属；2)至少连续2 代受累；3)至少1 人发病年龄小于50 岁；4)除外家族性腺瘤性息肉病（FAP）；5)肿瘤需经病理学证实。
遗传性大肠癌患者表型特征、家系背景
已知所有的HNPCC的发病均与错位修复 基因突变有关，但不同的环境因素一定 会通过某种方式影响它的表型。 本研究是在我院已有的HNPCC家系注册、 统计资料、遗传资源的基础上搜集一定 数量的HNPCC患者的表型特征（包括患 者各种检验数据，影像结果）和家系背 景（包括未患癌成员和肿瘤患者的生活 背景、饮食习惯等）进行研究。
遗传性大肠癌患者表型特征、 家系背景的分析研究
俞 林
研究意义、国内外现状与存在的问题
遗传性非息肉病性大肠癌（HNPCC）是 典型的常染色体显性肿瘤遗传病，从目 前的资料分析，不同地域、不同人群的 HNPCC有不同的基因表型，而这种表型 差异亦反映了分子水平上发病机制的不 同。 迄今中外的文献报告认为HNPCC与已发 现的几种错配修复基因（hMLH1、 hMSH2、hMSHb、hPMS1、hPMS2、 hMSH3）的突变相关，当这些基因之一 发生种系突变时，便发生肿瘤，同时也 认为环境因素在其基因表达过程中有修 饰作用。
目标：找出HNPCC和遗传性大肠癌的临 床表型差异。 分析检测HNPCC的 hMLH1和hMSH2基因表达。 分析 HNPCC家系注册的生活背景，饮食习惯 的规律特点。
特色和创新之处及立论根据
在HNPCC家系注册的基础上，找出不同 的家系背景是否与基因表型差异有关系。 此研究为天津市空白项目，如能立项则 可达到国内先进水平。
对已注册的HNPCC家系背景进行回顾性 调查，找出临床特征，包括记录其家系 图、确定年龄、性别、肿瘤部位、同时 和异时性癌、肿瘤的病理学资料、各种 检验数据、影响结果、生活背景及饮食 习惯。 找出上述HNPCC家系注册与MMR基因图 标的关系。
遗传性大肠癌hnpcc课件
通过研究生物标志物和影像学技术，建立了一系列针对HNPCC的早期诊断方法，有助 于提高患者的生存率和生活质量。
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感谢您的观看
自我管理
教育患者如何进行自我管理，包括饮 食调整、运动、定期复查等方面的知 识。
心理调适
帮助患者调整心态，积极面对疾病， 提高治疗的依从性和效果。
05 遗传性大肠癌HNPCC的 研究进展
新药研发
靶向治疗药物
基因治疗
针对HNPCC相关基因突变，开发靶向 治疗药物，旨在抑制肿瘤细胞的生长 和扩散。
通过纠正HNPCC相关基因突变或增强 抑癌基因的表达，从根本上抑制肿瘤 的发展。
遗传性大肠癌HNPCC课件
目 录
• 遗传性大肠癌HNPCC概述 • 遗传性大肠癌HNPCC的症状与诊断 • 遗传性大肠癌HNPCC的治疗 • 遗传性大肠癌HNPCC的预防与护理 • 遗传性大肠癌HNPCC的研究进展
01 遗传性大肠癌HNPCC概 述
定义与特点
定义
遗传性非息肉病性结直肠癌 （HNPCC）是一种常染色体显性 遗传性疾病，由错配修复基因 （MMR）突变引起，以结直肠癌 为主要临床表现。
个体化治疗
根据患者的基因型、病理特征和 临床分期等因素，制定个体化的 治疗方案，以提高治疗效果和减
少副作用。
研究成果
发现新的HNPCC相关基因突变
随着基因组学和遗传学研究的深入，不断有新的HNPCC相关基因突变被发现，为疾病 的诊断和治疗提供新的靶点。
创新药物的临床试验
针对HNPCC的新药研发取得重要进展，已有多种创新药物进入临床试验阶段，为患者 提供了新的治疗选择。
腹泻也是HNPCC的常见症状之一，通常表 现为大便次数增多，质地稀薄，有时带有 黏液或血液。
2015 NCCN临床实践指南 遗传性乳腺癌卵巢癌检测指南(中文版)
《2015年NCCN遗传性/家族性高危评估指南：乳腺癌/卵巢癌》
建议以下人群进行遗传性乳腺癌/卵巢癌综合征检测（符合下面任何一项标准）：
1.家族成员存在已知的BRCA1或BRCA2基因致病性突变
2.乳腺癌史
至少符合下面一项条件：
A.确诊年龄≤45岁
B.确诊年龄≤50岁
a.两次原发性乳腺癌
b.≥1位乳腺癌的血缘关系近亲，其确诊年龄不限
c.≥1位胰腺癌的近亲
d.≥1位（Gleason分值≥7）前列腺癌的近亲
e.有限或未知家族史
C.确诊年龄≤60岁的三阴性乳腺癌
D.确诊年龄不限
a.≥1位确诊年龄≤50岁乳腺癌的血缘关系近亲
b.≥2位确诊年龄不限的乳腺癌的血缘关系近亲
c.≥1位浸润性卵巢癌的血缘关系近亲
d.≥2位年龄不限胰腺癌和/或（Gleason分值≥7）前列腺癌的血缘关系
近亲
e.男性乳腺癌的血缘关系近亲
f.无需家族史的高频突变种族（如德系犹太人）人群
3.浸润性卵巢癌病史
4.男性乳腺癌病史
5.前列腺癌病史
Gleason分值≥7且有≥1位确诊年龄≤50岁乳腺癌的血缘关系近亲和/或浸润性卵巢癌和/或胰腺癌或（Gleason分值≥7）前列腺癌。
6.胰腺癌病史：
确诊年龄不限且有≥1位确诊年龄≤50岁乳腺癌的血缘关系近亲和/或浸润性卵巢癌和/或胰腺癌；德系犹太人。
7.具有家族史：
A.一级或二级亲属符合上面6条中的任何一条。
B.三级亲属患有乳腺癌和/或浸润性卵巢癌且≥2位乳腺癌血缘关系近亲
（其中至少一位确诊年龄≤50岁）和/或浸润性卵巢癌。
遗传性大肠癌综述
遗传性大肠癌2005 蔡三军遗传性大肠癌在大肠癌患者中，约有15%~25%的患者有大肠癌家族史，其中5%~10%的患者的家族史符合孟德尔定律，亦即符合常染色体显性遗传的特征。
临床上依据有无多发性息肉病，可将遗传性大肠癌分为遗传性息肉病和遗传性非息肉病性结直肠癌二大类。
遗传性息肉病又可细分遗传性腺瘤性息肉病和遗传性错构瘤性息肉病，前者包括家族性腺瘤病、Turcot综合征等，后者包括：Peutz-Jeghers综合征、家族性幼年性息肉病、Cowden综合征、Bannayan-Ruvalcaba-Riley综合征等[1,2]。
一、家族性腺瘤病家族性腺瘤病是一组以结直肠多发腺瘤为特征的常染色体显性遗传的综合征，发病率为1/8000至1/10000，约占大肠癌的1%[3,4]。
（一）临床特征1.结直肠病变典型的FAP的定义为：以遍布整个大肠、数目超过100个以上的腺瘤性息肉和微腺瘤为临床表现的常染色体显性遗传综合征。
患者十几岁时开始出现腺瘤，如不治疗，至40岁时100%的患者会转变为结直肠癌[4,5]。
2.上消化道病变超过80%的FAP患者上消化道受累。
胃体、胃底区域的腺瘤称为胃底腺息肉，病理上为增生性息肉，癌变的报道罕见，因此通常不需特殊处理。
与胃底腺息肉不同，胃窦近幽门处息肉大多为腺瘤，属癌前病变，活检证实后应给予完整切除，以防癌变[6,7]。
十二指肠息肉为腺瘤性息肉，好发于十二指肠乳头处，腺瘤有时可以很小而难以发现，有时可很大，以致覆盖一部分十二指肠肠段。
十二指肠腺瘤容易癌变，文献报道FAP患者十二指肠癌的危险为4%；如果十二指肠腺瘤严重或为高危腺瘤，其癌变率更可高达25%。
因此，即便十二指肠乳头外观正常，也应定期对十二指肠乳头以及较大的或疑有癌变的十二指肠息肉进行活检[6~8]。
3.消化道外病变FAP患者可发生甲状腺癌、腹壁韧带样瘤（又称纤维瘤病）等；或皮肤、骨和眼的非肿瘤性生长如骨瘤病、皮脂囊肿、先天性视网膜色素上皮肥大症等非消化道病变[3~5]。
中国Lynch综合征的特征及诊治进展
中国Lynch综合征的特征及诊治进展Lynch综合征，过去亦称为遗传性非息肉病性结直肠癌（hereditarynonpolyposis colorectal cancer，HNPCC），为最常见的遗传性大肠癌综合征，由此发展而来的大肠癌约占所有大肠癌的2%~3%。
1 临床特征我国多个医疗单位现有研究表明，中国人Lynch 综合征临床病理特点与欧美人相似。
根据临床表现的不同，Lynch 综合征可分为两大类。
Lyn ch 综合征Ⅰ，又称遗传性部位特异性结直肠癌，此类家系中患者只发生大肠癌；Lynch综合征Ⅱ，又称癌症家族综合征，此类家系中的成员除患大肠癌外，还可发生HNPCC 相关性肠外恶性肿瘤，如胃、子宫内膜、胰腺、胆道等部位的腺癌，泌尿系统移行细胞癌，血液系统恶性肿瘤，偶见皮肤癌和喉癌。
2 遗传学特征Lynch 综合征是常染色体显性遗传性疾病，致病基因属于错配修复基因家族（mismatch repair gene，MMR）。
目前，国际上报道的Lynch 综合征的致病基因主要有MLH1、MSH2、MSH6、PMS2，以及 EPCAM/TACSTD1（非MMR 基因，突变时可使MSH2 沉默）5 个。
其中MLH1 和MSH2 种系突变约占所有Lynch 综合征基因突变的90%。
我国各单位检测及报道的致病基因主要为MLH1、MSH2 和MSH6，约13%~55% 的符合Lynch 综合征筛检标准的家系可在现有条件下检测到此三种基因种系突变。
3 诊断根据2015 年美国临床肿瘤学会（ASCO）遗传性大肠癌综合征临床实践指南，凡是小于70 岁的大肠癌患者或符合改良Bethesda 标准的家系均应进行MMR 蛋白（MLH1，MSH2，MSH6，PMS2 和EPCAM）的免疫组织化学检测和/ 或MSI 分析。
若MLH1/PMS2蛋白缺失或MSI-H，在排除了BRAF V600E 突变和MLH1 启动子区甲基化后，应进行MLH1/PMS2 基因种系突变检测；若MSH2，MSH6，或EPCAM 任一蛋白缺失，则直接进行相应基因的种系突变检测。
遗传性大肠癌介绍
遗传性大肠癌介绍大肠癌是一种遗传背景很强的恶性肿瘤，5%-6%的大肠癌与基因种系突变有关1。
此种突变可遗传给后代，称为遗传性大肠癌。
遗传性大肠癌综合征是指一系列可引起遗传性大肠癌的疾病，按临床及遗传学特点可分为Lynch综合征、家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis，FAP）及其他罕见遗传病［如MUTYH相关性息肉（MUTYH-associated polyposis，MAP）、Peutz-Jeghers综合征等］。
遗传性大肠癌综合征的早期、准确诊断可帮助医务人员及时采取干预及筛查措施，降低患者及其亲属患大肠癌的风险。
表一：主要遗传性大肠癌与致病基因Lynch综合征遗传性非息肉病性结直肠癌（Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer，HNPCC），现统称为Lynch综合征，为最常见的遗传性大肠癌综合征，由此发展而来的大肠癌约占所有大肠癌的2%~3%2。
Lynch综合征是常染色体显性遗传性疾病，致病基因属于错配修复基因家族（Mismatch Repair Gene，MMR）。
MMR基因种系突变导致微卫星不稳定（Microsatellite Instability，MSI），从而引起相应的MMR蛋白缺失，影响DNA错配修复功能，增加细胞恶变风险。
据统计，MMR基因突变携带者一生中患大肠癌的风险为30%~70%3，女性携带者患子宫内膜癌的风险为30%~60%，其他恶性肿瘤如胃癌、胰腺癌及泌尿系统肿瘤的发生风险均显著高于普通人群。
目前，国际上报道的Lynch综合征的致病基因主要有MLH1、MSH2、MSH6、PMS2（四个MMR基因）及EPCAM / TACSTD1（非MMR基因，突变时可使MSH2沉默）。
其中MLH1和MSH2种系突变占所有Lynch综合征基因突变的90%。
Lynch综合征的筛查和治疗均涉及到MMR等基因检测。
遗传性非息肉病性大肠癌的诊断与治疗
果 ”。 这 些 基 因 与人 Ｄ Ａ错 配 修 复 有 关 。 晚 近 研究 发 现 ， 】 Ｎ Ｈ Ｐ Ｃ表 型 受 路 一巴综 合 征 突 变 基 因 （ｔ ｉ ｅ ｎｉｃ ｓ ． ＮＣ ａｘ ａ ａ—ｔａｇｅｔ ｉ ｌ ａａ ｍ ｔｅ ｅｅ Ａ Ｍ） 态 性 的 调 节 ， ｈ Ｈ ｕａ ｄｇｎ 。 Ｔ 多 ｔ 若 ＭＳ ２和 ｈ Ｈ ＭＬ １携 带 者 同 时 携 有 Ａ Ｍ１５ Ｎ变 体 ， 患 Ｈ Ｐ Ｃ及 Ｈ Ｐ Ｃ相关 癌 Ｔ ８３ 其 ＮＣ ＮＣ 的 危 险 性 将 增 加 ８倍 。 于 Ｈ Ｐ Ｃ家 族 携 带 ＭＭ 基 因 突 Ｉ由 ＮＣ Ｒ 变 的个 体 在 其 生 命 过 程 中罹 患 癌 症 的 可 能 性 大 于 ８ ％ ， 此 ０ 因
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７ ２ 。业 已证 明 ，在 ＨＮ Ｃ ｐ２ Ｐ Ｃ发 病 中 起 主 要 作 用 的 是 ｈ Ｓ ２ Ｍ Ｈ
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lynch综合诊断标准
lynch综合诊断标准
Lynch综合征，又称为遗传性非息肉病性结直肠癌综合征（HNPCC），是一种常见的遗传性癌症综合征，主要与结直肠癌和其
他消化道癌症相关。
Lynch综合征的诊断标准主要包括以下几个方面：
1. 家族史，家族中有两个或更多亲属患有结直肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌、小肠癌、泌尿系统癌症或其他相关癌症。
2. 早发癌症，患者本人在50岁之前患有结直肠癌、子宫内膜
癌或其他相关癌症。
3. 多发性肿瘤，患者本人或家族中有两个或更多原发性癌症，
其中至少有一种是结直肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌、小肠癌
或泌尿系统癌症。
4. 幼年癌症，患者在25岁之前患有结直肠癌或其他相关癌症。
5. 亲属关系，至少有一名患有相关癌症的亲属是患者的一级或
二级亲属。
在临床实践中，医生通常会结合患者的临床表现、家族史、遗传学检测以及肿瘤病理学等多个方面的信息来进行Lynch综合征的综合诊断。
如果怀疑患者可能患有Lynch综合征，建议及时就医并寻求专业医生的帮助进行进一步的诊断和治疗。
林奇综合征
林奇综合征页面更新时间：2015-06-18 09:18项目简介林奇综合征（Lynch syndrome，简称Lynch）又叫遗传性非息肉性大肠癌（Hereditary non-polyposiscolorectal cancer简称HNPCC），是常染色体显性遗传病，主要由错配修复基因(mismatch repair gene,简称MMR)的突变引起。
林奇综合征阳性者患大肠癌、胃癌、子宫内膜癌等多种肿瘤的风险增高，其中患大肠癌的风险高达80%，是最常见的一种遗传性大肠癌综合征。
林奇综合征临床特征1. 常染色体显性遗传，具有明显家族聚集性；2. 平均发病年龄较年轻（40-50岁）；3. 多数结直肠癌患者肿瘤发生在脾曲近端、盲肠，同时在多处或不同时间多处发生结直肠癌的发生率较高；4. 常伴有结直肠癌以外恶性肿瘤，如胃癌、子宫内膜癌、卵巢癌等，结直肠癌风险男性高于女性，肠外肿瘤中胃癌、子宫内膜癌风险高；5. 林奇综合征阳性大肠癌患者预后较好，平均生存率较散发性大肠癌增高。
林奇综合征基因检测：确诊林奇综合征最有效的方法林奇综合征基因检测在美国已大规模开展；通过检测，美国结直肠癌的发病率从1975年的60.5/10万人群降到2005年的46.4/10万，在1990至2007年间，结直肠癌的死亡率降低了大约35%。
美国癌症联合会（AJCC）建议所有的大肠癌患者入院后均应做林奇综合征基因检测,阳性患者直系亲属做相应的MMR基因检测，对于遗传了基因突变的亲属及时给予健康干预，做到早预防、早治疗。
2013年ASCO年会报道：依据临床诊断标准，约20-30％的林奇综合征阳性患者被漏诊；分子诊断是确诊林奇综合征的最有效方法。
林奇综合征筛查的意义针对患者：1. 诊断林奇综合征2. 患者预后3. 氟类化疗获益分析4. 为患者家属基因检测提供依据针对林奇综合征阳性患者亲属1. 检测是否遗传了林奇综合征患者突变基因；2. 根据检测结果，制定针对性的体检方案；3. 指导肿瘤预防，早干预、早预防、早治疗。
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《中国癌症杂志》2015年第25卷第11期 CHINA ONCOLOGY 2015 Vol.25 No.11841通信作者：张苏展 E-mail ：zhangscy@中国人遗传性大肠癌 综合征的特征及诊疗规范李晓芬1，袁 瑛1，张苏展21.浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科，浙江 杭州310009；2.浙江大学医学院附属第二医院肿瘤外科，浙江 杭州310009［摘要］ 大肠癌在我国的发病率和死亡率均呈逐年上升趋势，其中5%~6%为遗传性大肠癌。
遗传性大肠癌综合征是指一系列可引起遗传性大肠癌的疾病，患者患大肠癌的风险显著高于普通人群，早期筛查及干预可降低患者患癌风险。
总结了中国人遗传性大肠癌综合征(如Lynch综合征、家族性腺瘤性息肉病和Peutz-Jeghers综合征等)的临床及遗传学特征，并概述了国内外遗传性大肠癌综合征的诊疗、监测规范，以期加深人们对这些疾病的认识，帮助医务人员早期、准确诊断，及时采取干预及筛查措施。
［关键词］ 遗传性大肠癌综合征；研究进展；中国 DOI: 10.3969/j.issn.1007-3969.2015.11.001中图分类号：R735.3+4 文献标识码：A 文章编号：1007-3639(2015)11-0841-08Characteristics and clinical management of Chinese hereditary colorectal cancer syndromes LI Xiaofen 1, YUAN Ying 1, ZHANG Suzhan 2 (1.Department of Medical Oncology, the Second Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou 310009, Zhejiang, China; 2.Department of Surgical Oncology, the Second Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou 310009, Zhejiang, China)Correspondence to: ZHANG Suzhan E-mail: zhangscy@张苏展，主任医师，教授，博士生导师，现任浙江大学肿瘤研究所所长，中国抗癌协会常务理事、全国大肠癌专业委员会前任主任委员，《实用肿瘤杂志》主编，《中华实验外科杂志》、《中国医学高等教育杂志》、《实用癌症杂志》等杂志编委。
曾赴德国基尔大学做博士后交流学者；美国宾夕伐尼亚大学医学院做高级访问学者，从事局部化疗药代动力学研究；美国麻省医学中心东佛吉尼亚医学院高级访问学者，从事宾夕伐尼医学院临床技能评估项目；美国休斯敦MD Anderson肿瘤中心进修肿瘤化疗导师研讨班。
由于他对我国肿瘤防治事业所作的出色工作，曾获1993年度赛克勒中国医生年度奖，是获该项殊荣的第一位中青年肿瘤医生。
荣获“2005—2006年度卫生部有突出贡献中青年专家”称号。
擅长各种肿瘤的诊治，对多发性、转移性肿瘤的诊治有独到之处，是我国最早应用改良根治手术治疗乳腺的专家之一。
对乳癌的流行病学诊断、发现手段、高危人群监视都有很深研究。
曾参与“六五”、“七五”、“八五”、“九五”国家大肠癌攻关课题，主持2项“863”课题及2项国家自然科学基金课题、1项省级重点课题及多项省部级课题。
发表论文120余篇，曾获国家科技进步二等奖，省科技进步一、二等奖各 1项。
842李晓芬，等. 中国人遗传性大肠癌综合征的特征及诊疗规范大肠癌是一种遗传背景很强的恶性肿瘤，5%~6%的大肠癌与基因种系突变有关［1］，此种突变可按孟德尔遗传规律遗传给后代，称为遗传性大肠癌。
遗传性大肠癌综合征是指一系列可引起遗传性大肠癌的疾病，患者患大肠癌的风险显著高于普通人群，按临床及遗传学特点可分为Lynch综合征、家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis ，FAP)及其他罕见遗传病［如MUTYH 相关性息肉(MUTYH -associated polyposis ，MAP )、Peutz-Jeghers 综合征和幼年性息肉病等］。
遗传性大肠癌综合征的早期、准确诊断可帮助医务人员及时采取干预及筛查措施，降低患者及其亲属患大肠癌的风险。
本文旨在总结中国人群遗传性大肠癌综合征的临床和遗传学特点，以期为中国人遗传性大肠癌的诊治和监测提供参考。
1 Lynch综合征遗传性非息肉病性结直肠癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer ，HNPCC)，现统称为Lynch综合征，为最常见的遗传性大肠癌综合征，由此发展而来的大肠癌约占所有大肠癌的2%~3%［2］。
1.1 临床特征Lynch综合征患者有其独特的临床病理特征，具体表现为：① 发病年龄较早，中位年龄约为44岁；② 肿瘤多位于近端结肠；③ 多原发大肠癌明显增多；④ 肠外恶性肿瘤如胃癌、子宫内膜癌和胰腺癌等发病率高；⑤ 低分化腺癌和黏液腺癌常见，且伴有淋巴细胞浸润或淋巴样细胞聚集；⑥ 肿瘤多呈膨胀性生长，而非浸润性生长；⑦ 预后好于散发性大肠癌［1-3］。
我国多个医疗单位的研究表明，中国人Lynch 综合征临床病理特点与欧美人相似［4-6］。
［Abstract ］ Both the incidence and mortality of colorectal cancer in China are increasing year by year. Hereditary colorectal cancer accounts for about 5%-6% of all the colorectal cancer cases, which is caused by hereditary colorectal cancer syndromes. The risk of colorectal cancer in hereditary colorectal cancer syndrome patients is significantly higher than that in general population. Fortunately, early screening and management can largely reduce cancer risk in these patients. Here, we summarize clinical and genetic features of Chinese hereditary colorectal cancer syndromes including Lynch syndrome, familial adenomatous polyposis, and Peutz-Jeghers syndrome, and review the guidelines for diagnosis and treatment in China and abroad. This paper may help people better understand hereditary colorectal cancer syndromes and facilitate accurate diagnosis and early treatment. ［Key words ］ Hereditary colorectal cancer syndromes; Research progress; China根据临床表现的不同，Lynch 综合征可分为Lynch 综合征Ⅰ和Lynch 综合征Ⅱ。
Lynch 综合征Ⅰ，又称遗传性部位特异性结直肠癌，此类家系中患者只发生大肠癌；Lynch 综合征Ⅱ，又称癌症家族综合征，此类家系中的成员除患大肠癌外，还可发生Lynch 综合征相关性肠外恶性肿瘤，如胃、子宫内膜、胰腺和胆道等部位的腺癌，以及泌尿系统移行细胞癌和血液系统恶性肿瘤，偶见皮肤癌和喉癌。
1.2 遗传学特征Lynch综合征是常染色体显性遗传性疾病，致病基因属于错配修复基因家族(mismatch repair gene ，MMR )。
MMR 基因种系突变导致微卫星不稳定(microsatellite instability ，MSI)，从而引起相应的MMR蛋白缺失，影响DNA错配修复功能，增加细胞恶变风险。
据统计，MMR 基因突变携带者一生中患大肠癌的风险为30%~70%［7-9］，女性携带者患子宫内膜癌的风险为30%~60%［2］，其他恶性肿瘤如胃癌、胰腺癌及泌尿系统肿瘤的发生风险均显著高于普通人群［10-11］。
目前，国际上报道的Lynch综合征的致病基因主要有MLH 1、MSH 2、MSH 6、PMS 2及EPCAM/TACSTD 1(非MMR 基因，突变时可使MSH 2沉 默)。
其中MLH 1和MSH 2种系突变占所有Lynch 综合征基因突变的90%。
我国各单位检测及报道的致病基因主要为MLH 1、MSH 2和MSH 6，13%~55%的符合Lynch 综合征筛检标准的家系可在现有条件下检测到这3种基因种系突变 (表1)。
目前我国报道的主要的Lynch综合征基因突变研究见表1［12-24］，共12个研究(除去同一单位前后多次报道的研究，以最近的报道为准)，包含244个家系，检出MMR 种系突变141个，其中MLH 1种系突变75个(53.2%)，MSH 2种系突变《中国癌症杂志》2015年第25卷第11期843表 1 中国Lynch综合征家系基因突变研究汇总表Tab. 1 Studies of genetic mutations in Chinese Lynch syndrome familiesF i r s t a u t h o r(publishing year)Source Families Screening standardGene mutation site Mutationrate MLH1MSH2MSH6Wang［12］(2002)Beijing24Amsterdam (15)*,Japanese standard (9)*g.265G>Tg.610 G>T,g.2211-2A>C NA3/24(12.5%)Zhao［13］(2006)Beijing31Amsterdam (15)*,Japanese standard (16)*g.265G>T,g.545+3A>G,g.655G>A,g.677 G>A,g.790+1G>Ag.610 G>T,g.2211-2A>C,g.1661+12A>GNA8/31(25.8%)Fu［14］(2007)Beijing76Amsterdam Ⅱ(27)*,Japanese standard (28)*,BethesdaⅢ (21)*g.107T>A,g.208-1G>A(2)*,g.453+1G>T,g.488delG,g.497T>A,g.498A>C(2)*,g.572G>T,g.910T>A,g.949C>A,g.1246A>G(2)*,g.1731G>C,g.1823C>A,g.1988A>C(2)*,g.2038T>C,g.2101C>A,g.2251insAAg.23C>T(2)*,g.942+3A>T,g.1571G>T,g.1917T>A,g.1955C>A,g.2047G>ANA25/76(32.9%)Luo［15］(2004)Zhejiang5Amsterdam (6)*,Japanese standard (6)*g.1588-1590delTTC,g.1731+1G>A g.2228C>A NA3/5(60%)Wang［17］(2006)Zhejiang31Chinese Standardg.1151T>A,g.199G>A,g.637G>T,g.1668-20A>G,g.649C>G,g.2250C>G,g.1591delGTg.54C>G,g.1276+47T>A,g.1886A>G,g.2516A>G,g.1661+12G>A,g.211+9C>Gg.1221C>G,g.2006-6T>C,g.23C>T,g.211+9C>G(2)*,g.23C>G,g.1664delA,g.1662-2A>G,g.2292G>A,g.795T>CNA17/31(54.8%)Jin［18］(2007)Jiangsu10Revise Bethesda standard g.2209+1T g.1225C>A,g.1886A>G(2)*g.2176, 2177TT>AG, g.440T>A, g.3200C>A, g.3246T>A(3)*,Cai［19］(2001)Shanghai4Amsterdam E11c.305del24bp E13c.680C>T,E1c.5C>A,E3c.206insANA4/4(100%)Cai［20］(2003)Shanghai58Amsterdam (24)*,Japanese standard (15)*,Bethesda(19)*g.194G>A,g.137G>T,g.888ins12bp,g.914del24bp,g.1151T>A,g.1588delTTC,g.1559-2C>A,g.1731G>A(2)*,g.1731+1G>A,g.1846delAAGg.14C>A,g.425C>G,g.617insA,g.2038C>T,g.2228C>A,g.2792A>C,NA16/58(27.6%)Cui［21］(2004)Shanghai12Amsterdam,Japanese standard g.2081insT,g.934insA,g.1198C>G,g.1261 C>G,g.1364insC,g.1372insCg.2469insC,g.2471insG,g.1760insT,g.1688A>C,g.2091T>A,NA6/12(50%)Wang［22］(2006)Shanghai12Amsterdam Ⅱg.649T>C,g.1742T>C,g.1151T>A(2)NA NA4/12(33.3%)Liu［23］(2014)Shanghai116Amsterdam (32)*,Fudan standard (28)*,revise Bethesda standard (56)*16 mutations (NA)16 mutations (NA)NA32/116(27.6%)Li［24］(2007)Hunan1Amsterdam Ⅰg.1215-1218dupCCGA--- g: Genome DNA; *: The number in parenthesis indicates the family numbers; NA: Not available844李晓芬，等.中国人遗传性大肠癌综合征的特征及诊疗规范60个(42.6%)，MSH6种系突变6个(4.2%)。