我国生物制品的病毒安全性管理现状及检验检疫监管的探讨_符丽媛

我国生物制品的病毒安全性管理现状
及检验检疫监管的探讨
符丽媛１，卢艳２，马丰１，张隽１
1.苏州出入境检验检疫局，江苏苏州215021；
2.江苏出入境检验检疫局
摘要：目的
分析检验检疫部门对出入境生物制品病毒安全性管理需要关注的几个方面。

方法
通过分析生物制品
病毒安全性控制的迫切性和我国生物产品的病毒安全性管理现状，探讨检验检疫部门对出入境生物制品病毒安全性管理需要关注的重点。

结果需完善生物技术产品病毒安全性相关法规文件和技术指导原则和病毒安全性技术检测
体系。

结论
检验检疫部门需加强出入境生物制品的病毒安全性检测能力、加强合作，提升检验检疫部门出入境生物
制品病毒安全性监测能力。

关键词：生物制品；病毒安全性；现状中图分类号：R115
文献标识码：B
DOI ：10.16408/j.1004-9770.2015.06.017
The viral safety management status of biological products and
discussion on the inspection and quarantine supervision
FU Li-yuan *，LU Yan ，MA Feng ，ZHANG Jun
*
Suzhou Entry-Exit Inspection and Quarantine Bureau ，Suzhou ，Jiangsu 215021，China
Abstract ：Objective
Analyzing the viral safety management of biological products
of entry -exit inspection and
quarantine department need attention.Methods Through analyzing the urgency of virus safety control and
management situation of biological products ，we discuss the focus of concern viral safety management of entry-exit
biological products concern.Results
We need to improve viral safety related regulatory documents and technical
guidelines of biotechnology products and viral safety technology inspection system immediately.Conclusion
Entry-exit inspection and quarantine department requires developing of entry and exit biologics viral safety testing capability ，strengthen cooperation ，enhancing the entry-exit inspection and quarantine departments biologics viral safety monitoring capabilities.
Key words ：Biological products ；Viral safety ；Status
基金项目：江苏检验检疫局立项课题（2015KJ37）通讯作者：符丽媛，E-mail ：fuly@
·检验检疫管理·
生物制品（Biological products ）的定义是指以微生物、细胞、动物或人源组织和体液等为原料，应用传统技术或现代生物技术制成，用于人类疾病的预防、治疗和诊断[1]。

生物制品的研究和生产所用原材料多为细菌、病毒等微生物以及组织、细胞和体液等组织的提取物。

其所用原料的内在特性会产生潜在危险性，使生物制品研发及生产过程中的生物安全问题引起了人们的广泛关注和世界各国的高度重视。

此外，如果生物制品携带外源污染物，特别是可传染的致病性微生物，生物制品可能成为传播疫病的媒介，将严重威胁人类健康。

因此，全社会都高度重视生物制品的病毒安全性问题。

生物制品的病毒安全性，是指生物制品中的原
材料及其制品中某些内源性和潜在性的“种间交叉病毒”（又称“种间跳跃病毒”）可能对人类、生态造成的潜在危害，及对其所采取的一系列有效预防和控制措施[2]。

目前，包括中国在内的许多国家和国际组织在积极研究生物技术的同时，也在开展病毒安全性方面的研究，并制定、发布和实施了一些相关的法规、条例、指南和规定。

本文就生物制品中病毒安全性管理现状进行分析，并归纳出检验检疫部门进行生物技术产品病毒安全性监管必须关注的问题。

1生物制品病毒安全性管理的迫切性
生物制品基本来源可以分为3类：第一类是从
人或者动物组织制得的产品，包括从人或动物的器
官、组织、血液，或其他生物体液当中提取的生物制品。

第二类是病毒疫苗和基因治疗的病毒载体。

第三类是从全面鉴定过的动物细胞表达的生物制品，常用的细胞系有中国仓鼠卵巢细胞（CHO）。

这类制品包括细胞因子、单抗和重组亚单位疫苗等。

这3类生物制品的来源不一样，每一类别生物制品的病毒安全性风险也有显著不同[3]。

所有生物制品都有发生病毒污染的潜在风险。

生物制品，尤其是疫苗类生物制品，其生产过程涉及许多动物源性原辅料，如生产用细胞，细胞培养用的牛血清等，这些原辅料的使用容易引入外源性微生物，特别是病毒，因此病毒性外源因子引入和检出是生物制品产业所不能回避的问题[3]。

由于生物制品通常是直接注射给药，产品若有病毒污染，对患者的健康可能造成损害。

疫苗、血液、血浆制品都曾出现过病毒污染的情况。

比如脊髓灰质炎和腺病毒疫苗曾有猿猴病毒40（SV40）污染；黄热病疫苗曾有乙型肝炎病毒污染[3]，在减毒黄热活疫苗中发现禽白血病病毒；2010年Merck公司已上市的部分批次轮状病毒疫苗中检测到猪圆环病毒核酸序列[4]。

另外血液血浆制品中艾滋病病毒和丙型肝炎病毒污染的事件更是为大家所熟知。

为此，1984年，我国卫生部等相关部门联合下发了《关于限制进口血液制品防止AIDS病传入我国的联合通知》，通知严格限制进口国外的血液制品。

啮齿类动物细胞常表达内源性逆转录病毒样颗粒。

在CHO细胞上清中通常可检测到103～109/ml逆转录病毒样颗粒。

因为这些颗粒的形态、生化性质和基因序列与传染性逆转录病毒相似，基于产品安全性考虑，各国药监部门要求制药公司验证产品的纯化过程能够清除这些病毒样颗粒。

除内源性逆转录病毒样颗粒外，CHO细胞在细胞培养过程中有可能发生外源性病毒污染，但是这种现象非常少见。

过去10年间曾有大约10例大规模CHO细胞培养罐病毒污染的报道，其中3例是鼠细小病毒（MMV）污染[3]。

为了解我国目前生物制品的生产用细胞基质外源因子污染情况，孟淑芳等[4]对我国生物制品生产用细胞进行细菌、真菌、支原体及一般外源病毒污染检测，结果显示，我国生物制品生产用细胞存在一定程度的外源因子污染。

无论是生物技术产品病毒安全性相关法规文件和技术指导原则，还是病毒安全性技术检测体系，在我国均尚待完善，潜在性/内源性病毒感染的问题日益突出，严重地制约着相关产业的发展，并且成为我国产品进入国际市场的主要障碍之一[2]。

2我国生物制品的病毒安全性管理现状
过去10～15年，用于生物制品生产的生物原材料。

从未经检测到充分检测，已取得了明显的进步。

血液制品传播病毒的风险已降到很低的水平。

随着分子生物学技术的发展，生物制品病毒检测的技术与以往有了很大进步，检测的病毒的种类也在不断增加。

但很多时候这些外源因子是未知的，或不确定的，如何监管这些“未知数”成为政府部门面临的巨大挑战。

确保生物制品在上市前其外源因子尤其是病毒的有效去除是政府部门和生物医药企业的一个重要目标。

为有效控制生物制品内外源因子的污染，我国卫生部和国家食品药品监督管理局药品管理机构（下称SFDA）制定了对生物制品病毒检测的相应法规或指导规则，详见表1所示。

2.1血液制品管理条例规定了原料血浆的管理、血液制品生产经营单位管理等方面的要求，其中明确规定了血液制品生产单位在原料血浆投料生产前，必须使用有产品批准文号并经国家药品生物制品检定机构逐批检定合格的体外诊断试剂，对每一人份血浆进行全面复检，并作检测记录，并要求血液制品出厂前，必须经过质量检验；经检验不符合国家标准的，严禁出厂。

2.2血液制品去除／灭活病毒技术方法及验证指导原则对血液制品（指以人血浆为原料制备的制品）生产过程以及特定的去除/灭活病毒方法验证的指导原则，包括指示病毒和病毒去除/灭活方法的选择、验证方案的设计、结果判定以及附录所列技术验证申报的程序。

2.3生物制品批签发管理办法规定了国家对疫苗类制品、血液制品、用于血源筛查的体外生物诊断试剂以及国家食品药品监督管理局规定的其他生物表1中国涉及生物制品病毒安全性管理的相关文件
发布部门
发布时间
（年）
文件名
SFDA1996血液制品管理条例
SFDA2002血液制品去除／灭活病毒技术方法及验证
指导原则
SFDA2004生物制品批签发管理办法
SFDA2005生物组织提取制品和真核细胞表达制品的
病毒安全性评价技术审评一般原则卫生部2006艾滋病防治条例
SFDA2006重组制品生产用哺乳动物细胞质量控制技
术评价一般原则
卫生部2012中国药典2010年版增补本
SFDA2011同种异体植入性医疗器械病毒灭活工艺验
证技术审查指导原则
制品，每批制品出厂上市或者进口时进行强制性检验、审核的程序。

2.4生物组织提取制品和真核细胞表达制品的病毒安全性评价技术审评一般原则主要阐述了生物组织来源动物的病毒控制和生物组织原材料及细胞种子库病毒筛查、细胞培养悬液及生物组织原材料匀浆中污染病毒的检测、病毒去除/灭活工艺验证研究及综合评价、病毒安全性追踪观察4个方面。

2.5艾滋病防治条例规定血液制品生产单位应当在原料血浆投料生产前对每一份血浆进行艾滋病检测；未经艾滋病检测或者艾滋病检测阳性的血浆，不得作为原料血浆投料生产。

2.6重组制品生产用哺乳动物细胞质量控制技术评价一般原则阐述了重组制品生产用哺乳动物细胞质量控制的基本内容和相关要求。

2.7同种异体植入性医疗器械病毒灭活工艺验证技术审查指导原则对以人体来源组织为原料加工或组成的产品生产过程中特定病毒灭活工艺的效果进行验证的一般要求。

以上涉及到病毒安全性管理的法律法规及指导原则虽然对在规范生物制品的生产和检测等方面起了重要的作用，但均未明确规定生物制品检测的具体项目和程序。

2.8中国药典明确了对关键原辅材料的质量要求，从源头上保证产品的质量和安全性，提高疫苗生产用细胞基质来源动物的外源微生物污染的控制要求，按照疫苗的不同接种途径，整体提高生产用细胞基质来源动物的清洁级别；首次对生产用菌毒种以及活疫苗中相关细菌和病毒的遗传稳定性提出要求，从病毒和细菌的分子生物学水平着手，加强疫苗有效性和安全性的控制；对血液制品生产用原料血浆的病毒安全性要求更严格，增订对合并血浆中病毒标志物的血清学检测；提高牛血清中外源微生物污染的控制要求，增订对牛腺病毒、牛细小病毒、呼肠孤病毒、狂犬病病毒以及牛副流感病毒的检测，以及细菌内毒素含量的控制。

在生物制品包装规程修订中对使用说明增订制品特定的安全性警示语，如血液制品增加病毒安全性警示[5]。

在附录中也对病毒性外源因子的检测方法进行了详细描述。

生物制品的生产和研发过程涉及许多动物源性原辅料，如生产用细胞、细胞培养用的牛血清等，这些原辅料的使用容易引入外源性微生物，特别是病毒，因此病毒引入和检出是生物产业所不能回避的问题。

但目前国内对于生物制品的病毒检测要求和相关技术标准主要针对生产用细胞、牛血清等基础性的原材料和最终成品，亟需开展对生物制品的生产原辅料（如菌毒种，细胞基质等）和中间生产阶段的病毒检测和筛查的新技术和新方法的研究以及对病毒控制和检出后的安全性评价及处理的指导原则方面的研究。

3检验检疫部门进行生物制品病毒安全性监管的探讨
理论上讲，在生物技术产品的制造过程中，只要使用动物源/人源原辅材料，均存在内源性病毒污染的可能性，操作人员也可能携带某些病原体而导致意外污染。

生物技术产品病毒安全性涉及的法规标准主要是针对上市的成品，对于科研用的生物制品和生物制品生产中间阶段产物则缺乏明确的检测项目和监管程序，而这些产品在出入境的特殊物品中占较大的比例。

作为监管出入境特殊物品的检验检疫部门，我们需要从以下3个方面关注出入境生物制品的病毒安全性。

3.1提高出入境生物制品病毒安全性检测能力目前，出入境的生物制品不少为生物医药产品生产的中间产物和研发类的特殊物品以及一些制造生物制品的原辅料，但目前国内对于生物制品病毒的检测标准主要针对生产用细胞、牛血清等基础性的原材料和最终成品，前述的出入境生物制品作为一个监管盲区，无论是病毒安全性相关法规文件和技术指导原则，还是病毒安全性技术检测体系，均尚待完善，潜在性/内源性病毒感染的问题日益突出，严重地制约着相关产业的发展，并且成为我国产品进入国际市场的主要障碍之一[2]。

目前全国检验检疫系统的实验室主要有1个艾滋病确证中心实验室，20个艾滋病确证实验室和166个传染病筛查实验室，以及6个媒介监测重点实验室及26个区域性媒介实验室，这些实验室从口岸地域配置、数量、检测能力无法满足特殊物品生物安全性检测需求。

因此，在我国生物经济迅猛发展的情况下，发展出入境生物制品的病毒性安全检测能力无疑是检验检疫部门当前的重要工作。

根据国家质检总局160号令、《出入境特殊物品风险管理工作规范》、《出入境特殊物品风险评估操作规程（试行）》中的规定，对《出入境特殊物品风险分级监管表》中B级监管的、未能纳入监管分级的、尚未认知其传染性以及其他必要时需风险评估的特殊物品开展风险评估。

生物制品的病毒安全性风险也是风险评估的重要内容之一。

只有开展了生物制品的病毒检测能力建设，才能为生物制品的病毒安全性风险评估提供依据。

发展出入境生物制品的病毒性安全性检测能力主要包括两个重要内容，一是建立出入境生物制品
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病毒安全性检测标准，标准内容可主要涵盖出入境生物制品病毒检测项目和检测方法和出入境生物制品病毒安全性监测程序；二是发展实验室检测能力，可结合出入境生物制品的主要种类，完善检验检疫部门相应的检测技术。

3.2加强合作，提升检验检疫部门入出境生物制品病毒安全性监测能力生物制品从原料、制备、质控到审批、上市、监测，产品的功能可以划分为预防性、诊断性、治疗性生物制品，按种类可以划分为药品、医疗器械、化妆品、试剂等，其监管涉及到多个领域和主管部门[2]，目前检验检疫部门药品对出入境生物制品病毒安全性监测能力尚比较薄弱，与之相比，食品药品监督管理当局建立有完善的生物制品审批签发制度，设立有中国药品生物制品检定所和各省级药品生物制品检定所，技术力量雄厚。

而近几年来国内一些新成立的生物制品检测公司从国外引进了全球领先的病毒检测方法，针对不同的生物制品均有较为成熟的检测技术，各类检测方法均受到美国食品药品监督管理局（FDA）以及欧盟相继认可。

检验检疫部门必须加强与食品药品监督管理当局和其他相关部门在生物制品的技术能力和检测方法、手段上的交流与合作[6]，充分借助生物医药企业、大专院校、科研院所的技术、人才和检测资源，由过去在特殊物品检验检疫工作中的主导角色，变为与私人机构合作提供服务中的监督、指导以及合作者的角色，可通过与检验检疫技术支撑有关的生物医药行业公司的合作，既节约了成本、利用了专门技术、最终提高了检验检疫服务的质量；又把研究和培训与检验检疫工作相结合，有效发挥监督、指导作用，推进了科研能力和成果转化能力。

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收稿日期：2015-10-08
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