我国生物制品的病毒安全性管理现状及检验检疫监管的探讨_符丽媛

我国生物制品的病毒安全性管理现状

及检验检疫监管的探讨

符丽媛１，卢艳２，马丰１，张隽１

1.苏州出入境检验检疫局，江苏苏州215021；

2.江苏出入境检验检疫局

摘要：目的

分析检验检疫部门对出入境生物制品病毒安全性管理需要关注的几个方面。方法

通过分析生物制品

病毒安全性控制的迫切性和我国生物产品的病毒安全性管理现状，探讨检验检疫部门对出入境生物制品病毒安全性管理需要关注的重点。结果需完善生物技术产品病毒安全性相关法规文件和技术指导原则和病毒安全性技术检测

体系。结论

检验检疫部门需加强出入境生物制品的病毒安全性检测能力、加强合作，提升检验检疫部门出入境生物

制品病毒安全性监测能力。

关键词：生物制品；病毒安全性；现状中图分类号：R115

文献标识码：B

DOI ：10.16408/j.1004-9770.2015.06.017

The viral safety management status of biological products and

discussion on the inspection and quarantine supervision

FU Li-yuan *，LU Yan ，MA Feng ，ZHANG Jun

*

Suzhou Entry-Exit Inspection and Quarantine Bureau ，Suzhou ，Jiangsu 215021，China

Abstract ：Objective

Analyzing the viral safety management of biological products

of entry -exit inspection and

quarantine department need attention.Methods Through analyzing the urgency of virus safety control and

management situation of biological products ，we discuss the focus of concern viral safety management of entry-exit

biological products concern.Results

We need to improve viral safety related regulatory documents and technical

guidelines of biotechnology products and viral safety technology inspection system immediately.Conclusion

Entry-exit inspection and quarantine department requires developing of entry and exit biologics viral safety testing capability ，strengthen cooperation ，enhancing the entry-exit inspection and quarantine departments biologics viral safety monitoring capabilities.

Key words ：Biological products ；Viral safety ；Status

基金项目：江苏检验检疫局立项课题（2015KJ37）通讯作者：符丽媛，E-mail ：fuly@

·检验检疫管理·

生物制品（Biological products ）的定义是指以微生物、细胞、动物或人源组织和体液等为原料，应用传统技术或现代生物技术制成，用于人类疾病的预防、治疗和诊断[1]。生物制品的研究和生产所用原材料多为细菌、病毒等微生物以及组织、细胞和体液等组织的提取物。其所用原料的内在特性会产生潜在危险性，使生物制品研发及生产过程中的生物安全问题引起了人们的广泛关注和世界各国的高度重视。此外，如果生物制品携带外源污染物，特别是可传染的致病性微生物，生物制品可能成为传播疫病的媒介，将严重威胁人类健康。因此，全社会都高度重视生物制品的病毒安全性问题。

生物制品的病毒安全性，是指生物制品中的原

材料及其制品中某些内源性和潜在性的“种间交叉病毒”（又称“种间跳跃病毒”）可能对人类、生态造成的潜在危害，及对其所采取的一系列有效预防和控制措施[2]。目前，包括中国在内的许多国家和国际组织在积极研究生物技术的同时，也在开展病毒安全性方面的研究，并制定、发布和实施了一些相关的法规、条例、指南和规定。本文就生物制品中病毒安全性管理现状进行分析，并归纳出检验检疫部门进行生物技术产品病毒安全性监管必须关注的问题。

1生物制品病毒安全性管理的迫切性

生物制品基本来源可以分为3类：第一类是从

人或者动物组织制得的产品，包括从人或动物的器

官、组织、血液，或其他生物体液当中提取的生物制品。第二类是病毒疫苗和基因治疗的病毒载体。第三类是从全面鉴定过的动物细胞表达的生物制品，常用的细胞系有中国仓鼠卵巢细胞（CHO）。这类制品包括细胞因子、单抗和重组亚单位疫苗等。这3类生物制品的来源不一样，每一类别生物制品的病毒安全性风险也有显著不同[3]。

所有生物制品都有发生病毒污染的潜在风险。生物制品，尤其是疫苗类生物制品，其生产过程涉及许多动物源性原辅料，如生产用细胞，细胞培养用的牛血清等，这些原辅料的使用容易引入外源性微生物，特别是病毒，因此病毒性外源因子引入和检出是生物制品产业所不能回避的问题[3]。由于生物制品通常是直接注射给药，产品若有病毒污染，对患者的健康可能造成损害。疫苗、血液、血浆制品都曾出现过病毒污染的情况。比如脊髓灰质炎和腺病毒疫苗曾有猿猴病毒40（SV40）污染；黄热病疫苗曾有乙型肝炎病毒污染[3]，在减毒黄热活疫苗中发现禽白血病病毒；2010年Merck公司已上市的部分批次轮状病毒疫苗中检测到猪圆环病毒核酸序列[4]。另外血液血浆制品中艾滋病病毒和丙型肝炎病毒污染的事件更是为大家所熟知。为此，1984年，我国卫生部等相关部门联合下发了《关于限制进口血液制品防止AIDS病传入我国的联合通知》，通知严格限制进口国外的血液制品。

啮齿类动物细胞常表达内源性逆转录病毒样颗粒。在CHO细胞上清中通常可检测到103～109/ml逆转录病毒样颗粒。因为这些颗粒的形态、生化性质和基因序列与传染性逆转录病毒相似，基于产品安全性考虑，各国药监部门要求制药公司验证产品的纯化过程能够清除这些病毒样颗粒。除内源性逆转录病毒样颗粒外，CHO细胞在细胞培养过程中有可能发生外源性病毒污染，但是这种现象非常少见。过去10年间曾有大约10例大规模CHO细胞培养罐病毒污染的报道，其中3例是鼠细小病毒（MMV）污染[3]。

为了解我国目前生物制品的生产用细胞基质外源因子污染情况，孟淑芳等[4]对我国生物制品生产用细胞进行细菌、真菌、支原体及一般外源病毒污染检测，结果显示，我国生物制品生产用细胞存在一定程度的外源因子污染。无论是生物技术产品病毒安全性相关法规文件和技术指导原则，还是病毒安全性技术检测体系，在我国均尚待完善，潜在性/内源性病毒感染的问题日益突出，严重地制约着相关产业的发展，并且成为我国产品进入国际市场的主要障碍之一[2]。2我国生物制品的病毒安全性管理现状

过去10～15年，用于生物制品生产的生物原材料。从未经检测到充分检测，已取得了明显的进步。血液制品传播病毒的风险已降到很低的水平。随着分子生物学技术的发展，生物制品病毒检测的技术与以往有了很大进步，检测的病毒的种类也在不断增加。但很多时候这些外源因子是未知的，或不确定的，如何监管这些“未知数”成为政府部门面临的巨大挑战。确保生物制品在上市前其外源因子尤其是病毒的有效去除是政府部门和生物医药企业的一个重要目标。为有效控制生物制品内外源因子的污染，我国卫生部和国家食品药品监督管理局药品管理机构（下称SFDA）制定了对生物制品病毒检测的相应法规或指导规则，详见表1所示。

2.1血液制品管理条例规定了原料血浆的管理、血液制品生产经营单位管理等方面的要求，其中明确规定了血液制品生产单位在原料血浆投料生产前，必须使用有产品批准文号并经国家药品生物制品检定机构逐批检定合格的体外诊断试剂，对每一人份血浆进行全面复检，并作检测记录，并要求血液制品出厂前，必须经过质量检验；经检验不符合国家标准的，严禁出厂。

2.2血液制品去除／灭活病毒技术方法及验证指导原则对血液制品（指以人血浆为原料制备的制品）生产过程以及特定的去除/灭活病毒方法验证的指导原则，包括指示病毒和病毒去除/灭活方法的选择、验证方案的设计、结果判定以及附录所列技术验证申报的程序。

2.3生物制品批签发管理办法规定了国家对疫苗类制品、血液制品、用于血源筛查的体外生物诊断试剂以及国家食品药品监督管理局规定的其他生物表1中国涉及生物制品病毒安全性管理的相关文件

发布部门

发布时间

（年）

文件名

SFDA1996血液制品管理条例

SFDA2002血液制品去除／灭活病毒技术方法及验证

指导原则

SFDA2004生物制品批签发管理办法

SFDA2005生物组织提取制品和真核细胞表达制品的

病毒安全性评价技术审评一般原则卫生部2006艾滋病防治条例

SFDA2006重组制品生产用哺乳动物细胞质量控制技

术评价一般原则

卫生部2012中国药典2010年版增补本

SFDA2011同种异体植入性医疗器械病毒灭活工艺验

证技术审查指导原则