--14抗帕金森病药.ppt

quinone + H2O2 + .OH NQO1
hydroquinone
L-DOPA
DDC -多巴脱羧酶
DA
MAO
卡比多巴 司来吉兰
VMT DA
DOPAC
+ H2O2 SOD
.OH
reuptake
pre-synaptic receptor
HVA+ H2O2
3-MT
DA
多巴胺受体激动剂
司来吉兰
MAO
2020/5/29
19
二、抗胆碱药
苯海索（安坦） 1. 阻断中枢M受体，抑制黑质-纹状体通路Ach作用； 2. 抗震颤疗效好，但改善僵直及动作迟缓较差； 3. 主要用于轻症和不能耐受左旋多巴的病人； 4. 也用于吩噻嗪类抗精神病药引起的锥外系反应
2020/5/29
8
一、拟左旋多巴类药
（一）多巴胺前体药
左旋多巴（L-dopa)
左ห้องสมุดไป่ตู้多巴在脑内转变为多巴胺，补充纹状体中多巴 胺的不足( 被残存的神经元利用或在细胞外转化为多巴 胺后进入突触间隙)。
2020/5/29
9
体内过程
左旋多巴制剂
L-DOPA
效应
AADC
L-DOPA
DA
CNS
BBB
血液
AADC
第十四章 抗中枢神经系 统退行性疾病药
长治医学院药理教研室 张晓京
中枢神经系统退行性疾病
帕金森病（Parkinson’s disease， PD) 阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD） 亨廷顿病（Huntington diease，HD） 肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）
L-DOPA
DA
外周组织
多巴脱羧酶 抑制剂
不良反应
外源性L-DOPA体内过程
1.吸收 口服易吸收 吸收减少因素：胃排空减慢、胃pH
偏低、高蛋白食物、抗胆碱药 2.肝代谢 、肾排泄
临床应用
1.各种类型PD病 对其他原因引起的帕金森综合征也有 效，但对吩噻嗪类等抗精神病药所引起的无效
特点： ①对轻症及较年轻患者疗效较好； ②对肌肉僵直及运动困难疗效较好，而对肌肉震颤症状
13
（二）左旋多巴的增效药
➢ 氨基酸脱羧酶（ADDC）抑制药 卡比多巴、苄丝肼
➢ 单胺氧化酶B（MAO-B）抑制剂 司来吉兰
➢ 儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT)抑制药 硝替卡朋、托卡朋、恩他卡朋
2020/5/29
14
1.氨基酸脱羧酶（AADC)抑制药
卡比多巴（Carbidopa） 苄丝肼（benserazide） 外周多巴脱羧酶抑制剂，不易通过血脑屏障。单独 应用对PD无治疗作用，主要与左旋多巴按一定比例制成 复方左旋多巴制剂供临床应用。
2020/5/29
2
第一节 抗帕金森病药
帕金森病(Parkinson’s disease，PD)又称震颤麻痹， 表现为慢性进行性运动障碍，属锥体外系疾病。 多老 年人发病。
主要症状
静止性震颤 肌紧张强直 运动障碍、姿势反射受损（呈 特殊面容、姿势与步态） 严重患者伴有记忆障碍、痴呆、 生活不能自理，甚至卧床不起
2020/5/29
3
分类
原发性（帕金森病）：病因尚未阐明。 继发性（帕金森综合征）：抗精神病药、脑炎、脑动
脉硬化、CO、锰中毒、利血平等所致。
病因机制
多巴胺（DA）学说（公认） 氧自由基学说
2020/5/29
4
黑质纹状体
尾核、壳核和苍白球统称 纹状体
苍白球--旧纹状体
尾核和壳核--新纹状体
18
（四）促多巴胺释放药
金刚烷胺（amantadine） 1. 作用强度弱于左旋多巴，强于中枢抗胆减药。 与左旋
多巴合用可增强疗效，降低左旋多巴的不良反应。 2. 机理： ① 促使纹状体中残存的多巴胺能神经元释放DA ② 抑制DA的再摄取 ③ 直接激动DA受体 3. 起效快、维持时间短，用药数天即可获最大疗效。 4. 抗病毒作用 抗甲型流感病毒
2020/5/29
12
药物相互作用
1. 维生素B6是多巴脱羧酶的辅基，可增强左旋多巴的外 周副作用。
2. 抗精神病药阻断黑质-纹状体通路多巴胺受体，利舍平 耗竭多巴胺，所以能对抗左旋多巴的作用。
3. 抗抑郁药能引起体位性低血压，加强左旋多巴的副作 用。
➢ 以上药物不能与左旋多巴合用
2020/5/29
COMT
托卡朋
post-synaptic receptor
根据以上发病机制，提出PD治疗思路
增强中枢DA神经功能—拟多巴类药 1. 左旋多巴(L-DOPA) 2. 左旋多巴增效药(卡比多巴、司来吉兰、恩他卡
朋） 3. DA-R激动药 (溴隐亭) 4. 促多巴胺释放药物(金刚烷胺) 阻断中枢胆碱受体—抗胆碱药 ✓ 中枢抗胆碱药 苯海索
疗效差； ③作用较慢，仅能缓解症状，不能阻止病情进展 2.肝昏迷 左旋多巴进入脑内，可合成NA，恢复中枢功 能（不能改善肝功能）
2020/5/29
11
不良反应
1.消化道症状：80% 与CTZ有关。 2. 心血管系统：体位性低血压、心律失常 3.精神症状 ：兴奋，焦虑等。 4. 舞蹈症 5. 开关反应
2020/5/29
15
信尼麦（sinemet，心宁美） 左旋多巴：卡比多巴=10：1（100mg：10mg）
复方苄丝肼（美多巴，Madopar） 左旋多巴：苄丝肼=4∶1（100mg∶25mg）
联合用药主要优点 1. 提高左旋多巴疗效（增效） 2. 减少外周副作用 3. 减少左旋多巴用量（70~80%）
基底神经节与随意运动的
产生和稳定，肌紧张的调
节等有关系
DA
Ach
DA学说
黑质纹状体递质失衡 ↓
锥体外系反应（震颤麻痹）
DA↓ Ach
治疗对策
增强中枢DA神经功 ——拟多巴类药 减弱中枢Ach神经功 ——中枢抗胆碱药
中枢多巴胺代谢
GTP
BH4
Tyrosine Tyrosine
TH -酪氨酸羟化酶 左旋多巴
2020/5/29
17
（三）多巴胺受体激动药
溴隐亭 （溴麦角环肽，bromocriptine） DA受体激动剂，激动结节-漏斗及黑质-纹状
体通路的DA受体， 用于
1.回乳，催乳素分泌过多症 -- 抑制催乳素分泌 2.肢端肥大症 -- 抑制生长素分泌 3.帕金森病 -- 疗效与左旋多巴相似
2020/5/29
2020/5/29
16
2.单胺氧化酶B抑制药（MAO—BI）
司来吉兰（Selegiline） 与左旋多巴合用，可减少后者的剂量和副作用，使左
旋多巴的“开-关”现象消失。 是抗氧化剂，阻滞DA过多氧化应激过程中· OH自由
基的形成，保护DA神经元，延缓PD病情发展。尤其 与维生素E合用有望成为早期PD首选药。