肾素抑制剂治疗高血压的研究进展
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
the synergistic sffects of a combination of the rennin inhibitor aliskiren and the AT1 receptor antagonist valsartan on the angiotensin Ⅱ － renin feedback interruption ［J］． J Am Soc Nephrol，2004， 15 （ 12 ） ： 3126 － 3133． 6 Stanton A． Potential of renin inhibition in cardiovascular disease ［J］． Jrenin Angiotens in Aldosterone Syst，2003，4 （ 1） ： 6 － 10． 7 贾晓燕，赵秀丽 . 肾素抑制剂的研究进展 ［J］ . 中国新药杂志， 2009，18 （ 11） ： 992 － 1004． 8 吴光哲，贾建华，王岩，等 . 直接肾素抑制剂的临床应用前景 ［J］ . 心血管病学进展，2011，32 （ 4） ： 572 － 575． 9 Dieterle W，Corynen S，Vaidyanathan S，et al． Pharmacokineticinteractions of the oral renin inhibitor aliskiren with lovastatin， atenolol， celecoxib and cimetidine ［J］． Int J Clin pharmacol Ther，2005，43： 527 － 535． 10 Rashid H． Direct rennin inhibitions： an evaluation of the safety and tolerability of aliskiren ［J］． Curr Med Res Opin，2008，24 （ 9 ） ： 2627 － 2637． 11 Oh BH，Mitchell JR，et al． Aliskiren，anoral rennin inhibitor，provides dose － dependent efficacy and sustained 24 － hour blood pressure
【关键词】 肾素抑制剂； 肾素； 肾素 － 血管紧张素系统； 高血压 【中图分类号】 R 544. 1 【文献标识码】 A 【文章编号】1008 － 5971 （2012） 06 － 0946 － 02
高血压病能引起多种心血管、肾脏以及大脑的疾病，严重 威胁着人类的健康甚至生命安全。据世界卫生组织估计有近 2 /3 的卒中、1 /2 的缺血性心脏病的发生都与高血压病控制不 良有关，高血压的低控制率仍是全球问题。肾素 － 血管紧张素 系统 （ renin － angiotensin system，RAS） 是一类重要的生物活 性物质，在生理情况下对血压、水盐代谢、心血管系统的发育 起着重要的作用。该系统的过分激活将导致血压升高及靶器官 的损伤，如高血压、动脉粥样硬化、心肌肥厚、心肾功能衰竭 等。肾素抑制剂作用于 RAS 初始环节，在高血压治疗及靶器 官保护方面前景光明，现将肾素抑制剂降压机制的临床研究作 一综述。 1 肾素的生理机制
giotensin receptor blocker therapy： its role in clinical practice ［J］． J
Clin Hypertens，2003，5 （ 6） ： 414 － 420． 5 Azizi M，Menard J，Bissery A，et al． Pharmacologic demonstration of
实用心脑肺血管病杂志 2012 年 6 月第 20 卷第 6 期
·947·
Biblioteka Baidu
阿利克伦的降压作用呈剂量依赖性，阿利克伦 150mg 的降压 疗效与雷米普利 5mg 相当； 并且可以明显改善胰岛素的敏感 性和胰岛素抵抗，降低空腹胰岛素水平，对糖化血红蛋白却无 明显影响。在用药安全性方面，阿利克伦最常见的不良反应是 疲乏、胃肠 道 反 应、 头 晕、 头 痛 等［13］ ， 这 些 不 良 事 件 的 发 生 并无剂量依赖性。大剂量给药只能延长作用时间，但是不会导 致血压骤降。Pilz 等［14］通过实验研究证实，阿利克伦组和大剂 量缬沙坦组较小剂量缬沙坦组能够更有效降低血压和减少蛋白 尿，大剂量的阿利克伦和缬沙坦可显著改善左心室肥大。提示 肾素抑制剂可能较 ACEI 及 ARB 有更好的器官保护作用。Ferro 等［15］认为，目前尚难正确评价阿利克仑的不良反应，不仅 因为临床试验量和样本量较小，而且Ⅰ、Ⅱ期临床试验均入选 健康志愿者或轻 － 中度高血压患者，许多危险因素 （ 如严重 肾功能不全和高龄患者） 未纳入研究，根据目前的结果和推 测的生化机制，预测肾素抑制剂的不良反应类似于 ARBs 是合 理的。 4 应用前景及安全性
在药物动力 学 方 面［9］ ， 阿 利 克 仑 主 要 以 未 代 谢 形 式 经 胆 囊排出，仅 ＜ 1% 由尿排泄，平均蛋白结合率为 45. 5% 。阿利 克仑不被细胞色素 P450 代谢，故不会被华法令活性干扰，与 洛伐他汀、氨酰心胺、塞来考昔和西咪替丁不发生临床相关药 动学相互作用。老年人、糖尿病、肥胖及轻中度肝肾功能不全 患者对本品均能 较 好 的 耐 受， 无 需 调 整 初 始 剂 量［10］ 。 在 临 床 实验方面，一项为期 8 周的多中心随机双盲对照研究显示，阿 利克伦具有 24h 平稳且持续的降压效果［11］。李芳等［12］ 发现，
肾素又称血管紧张素形成酶或血管紧张素原酶，为一天门 冬氨酸蛋白水解酶，主要由肾小球近球细胞合成与分泌，局部 组织也可合成，具有明显的种属特异性。肾素产生的部位相对 局限，肾、脑、心、血管、肾上腺等组织均可以产生肾素，但 是肾脏近球细 胞 是 生 成 肾 素 的 主 要 场 所［1］ 。 局 部 组 织 的 肾 素 可来自血液，也可自身合成，生理条件下以前者为主。肾素是 RAS 上游的特异性限速酶，是一种高特异性的蛋白水解酶， 仅作用于其惟一的特殊底物血管紧张素原，主要作用就是特异 性切割血管紧张素原 N － 端第 10 与第 11 位氨基酸之间的肽 键，催化血管紧张素原转变为血管紧张素 I，从而激活 RAS， 是 RAS 级联反应中的限速步骤［2］。 2 肾素抑制剂的药理机制
作者单位： 547000 广西河池市第三人民医院门诊部
用也不完全。而肾素抑制剂以 RAS 激活的上游特异性限速酶 —肾素为靶点，通过抑制肾素的催化活性中心，作用于肾素 － 血管紧张素系统的限速步骤，显著抑制肾素活性而不激活任何 亚型的血管紧张素受体，即对 Ang G、ACE 活性、AT1 和 AT2 受体、缓激 肽 和 P 物 质 没 有 明 显 影 响， 但 血 浆 肾 素 活 性 （ PRA） 、AngⅠ、AngⅡ和醛固酮水平均明显减少，没有类似 ARB 的 “AngⅡ堆积” 效应［5］，是阻断肾素血管紧张素系统的 新途径，预计将产生较 RAS 下游阻断剂更好的效果［6］，为高 血压的药物治疗提供了新思路［7］。 3 肾素抑制剂抗高血压的研究
·946·
PJCCPVD June 2012，Vol，20 No. 6
·前沿进展·
肾素抑制剂治疗高血压的研究进展
段自田，韦应社
【摘要】 随着对高血压病治疗研究的深入，以肾素为靶点的肾素抑制剂在高血压病中的应用越来越受到人们的 重视。肾素抑制剂作用于肾素 － 血管紧张素系统 （ RAS） 的限速步骤，理论上较 ACEI 和 ARB 具有潜在的优势，为高 血压病的治疗提供了新的思路。
1957 年， Skeggs 首 次 证 实 并 命 名 血 管 紧 张 素 转 换 酶 （ ACE） 时，就指出肾素作为 RAS 的启动者并控制该级联反应 的首个限速步骤，阻断它可能是抑制 RAS 的最佳途径，并提 出应以肾素为靶点进行药物研究。然而，由于肾素活性具有种 属特异性，肾素抑制剂的抗高血压药效试验只能在灵长类动物 身上进行，开发的技术难度很大，进展缓慢，先后经历了以下 4 个阶段： 特异性抗肾素抗体、血管紧张素原 N 末端 8 肽类似 物、拟肽类肾 素 抑 制 剂 和 非 肽 类 肾 素 抑 制 剂［8］ 。 但 是 早 期 开 发的肾素抑制剂生物利用度较低，疗效差，合成途径复杂。直 至作为非肽类肾素抑制剂的代表药物阿利克伦的问世，其是近 十多年来国际上高血压治疗领域推出的首个具有直接抑制肾素 活性的新型长效降压药物。已经过多中心、大规模的研究，证 实其无论是单独使用还是与其他降压药物联合使用，都是一种 潜力极大、选择性高、疗效佳的降压及治疗心血管相关疾病的 药物，于 2007 年被美国食品药品管理局批准上市。下面以阿 利克伦为例简要介绍一下肾素抑制剂在高血压病治疗方面的应 用。
由于 ACEI 与 ARB 类药物在作用上的不足，人们开始寻 找新的突破口。肾素抑制剂 （ RI） 是人们近年来新研发的治 疗高血压制剂，与血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受 体拮抗剂等抗 高 血 压 药 物 的 作 用 机 制 不 同 之 处 在 于［3］ ， 后 两 者只是部分抑制了 RAS 系统，但是仍可引起血浆肾素活性的 反馈性增高，最终引起 AngⅡ的增加［4］。另外，ACEI 还降解 缓激肽，该作用被抑制成为 ACEI 产生不良反应的基础。同 时，由于 ARB 只能阻断 AT1 受体介导的作用，对 AT2、AT3 和 AT4 受体介导的作用没有明显影响，产生的阻断 AT1 的作
作为 RAS 频率限制肾素催化酶，肾素抑制剂治疗高血压 在理论上获益超过 ACEI 和 ARB 等其他 RAS 抑制剂。阿利克 伦具有较好的生物利用度和较长的 t1/2 ，但是其单独用药还是 从合并用药方面治疗高血压病还需继续观察。从理论上，肾素 抑制剂长期使用不增加血浆肾素活性，也进一步增强了对心肾 等靶器官的保护作用，而且，由于肾素抑制剂不影响缓激肽的 分解，干咳及血管 神 经 性 水 肿 的 发 生 率 更 低［16］ ， 有 着 更 少 的 不良反应和更好的耐受性，但在临床上并没有足够的证据可以 证实 RI 作用是否优于 ACEI 和 ARB，还有待于更多更大规模 的临床试验来验证。 参考文献 1 杨晓慧，卢新政 . 肾素原及其受体的研究进展 ［J］ . 中国病理生
control in patients with hypertention ［J］． J Am Coll Cardiol，2007， 49 （ 11） ： 1157 － 1163． 12 李芳，郝玉明 . 阿利吉伦对原发性高血压病人糖化血清蛋白的影 响 ［C］ . 硕士学位论文，2009： 4． 13 李华，郭冀珍 . 阿利吉伦———种新型肾素抑制剂 ［J］ . 中国新药 与临床杂志，2006，25 （ 3） ： 216 － 219． 14 Pilz B，Shagdarsuren E，Wellner M，et al． Aliskiren，a human renin inhibitor，ameliorates cardiac and renal damage in double － transgenic rats ［J］． Hypertension，2005，46 （ 3） ： 569 － 576． 15 Ferro A，Gilbert R，Krum H． Importance of renin in blood pressure regulation and therapeutic potential of rennin inhibition ［J］． Int J Clin Pract，2006，60： 577 － 581． 16 Staessen JA， Liy， Riehart T． Oral renin inhibitors ［J］． Lancet， 2006，368 （ 9545） ： 1449 － 1456．
理杂志，2010，26 （ 2） ： 405 － 408． 2 杨月明，袁利和，和姬苓，等 . 肾素基因多态性与高血压 ［J］ .
国际脑血管病杂志，2009，17 （ 1） ： 57 － 59． 3 朱深银，周远大，杜冠华 . 以肾素为靶点的药物研究进展 ［J］ .
中国药学杂志，2006，41 （ 11） ： 807 － 810． 4 Sica DA． Combination angiotensin converting enzyme inhibitor and an-
【关键词】 肾素抑制剂； 肾素； 肾素 － 血管紧张素系统； 高血压 【中图分类号】 R 544. 1 【文献标识码】 A 【文章编号】1008 － 5971 （2012） 06 － 0946 － 02
高血压病能引起多种心血管、肾脏以及大脑的疾病，严重 威胁着人类的健康甚至生命安全。据世界卫生组织估计有近 2 /3 的卒中、1 /2 的缺血性心脏病的发生都与高血压病控制不 良有关，高血压的低控制率仍是全球问题。肾素 － 血管紧张素 系统 （ renin － angiotensin system，RAS） 是一类重要的生物活 性物质，在生理情况下对血压、水盐代谢、心血管系统的发育 起着重要的作用。该系统的过分激活将导致血压升高及靶器官 的损伤，如高血压、动脉粥样硬化、心肌肥厚、心肾功能衰竭 等。肾素抑制剂作用于 RAS 初始环节，在高血压治疗及靶器 官保护方面前景光明，现将肾素抑制剂降压机制的临床研究作 一综述。 1 肾素的生理机制
giotensin receptor blocker therapy： its role in clinical practice ［J］． J
Clin Hypertens，2003，5 （ 6） ： 414 － 420． 5 Azizi M，Menard J，Bissery A，et al． Pharmacologic demonstration of
实用心脑肺血管病杂志 2012 年 6 月第 20 卷第 6 期
·947·
Biblioteka Baidu
阿利克伦的降压作用呈剂量依赖性，阿利克伦 150mg 的降压 疗效与雷米普利 5mg 相当； 并且可以明显改善胰岛素的敏感 性和胰岛素抵抗，降低空腹胰岛素水平，对糖化血红蛋白却无 明显影响。在用药安全性方面，阿利克伦最常见的不良反应是 疲乏、胃肠 道 反 应、 头 晕、 头 痛 等［13］ ， 这 些 不 良 事 件 的 发 生 并无剂量依赖性。大剂量给药只能延长作用时间，但是不会导 致血压骤降。Pilz 等［14］通过实验研究证实，阿利克伦组和大剂 量缬沙坦组较小剂量缬沙坦组能够更有效降低血压和减少蛋白 尿，大剂量的阿利克伦和缬沙坦可显著改善左心室肥大。提示 肾素抑制剂可能较 ACEI 及 ARB 有更好的器官保护作用。Ferro 等［15］认为，目前尚难正确评价阿利克仑的不良反应，不仅 因为临床试验量和样本量较小，而且Ⅰ、Ⅱ期临床试验均入选 健康志愿者或轻 － 中度高血压患者，许多危险因素 （ 如严重 肾功能不全和高龄患者） 未纳入研究，根据目前的结果和推 测的生化机制，预测肾素抑制剂的不良反应类似于 ARBs 是合 理的。 4 应用前景及安全性
在药物动力 学 方 面［9］ ， 阿 利 克 仑 主 要 以 未 代 谢 形 式 经 胆 囊排出，仅 ＜ 1% 由尿排泄，平均蛋白结合率为 45. 5% 。阿利 克仑不被细胞色素 P450 代谢，故不会被华法令活性干扰，与 洛伐他汀、氨酰心胺、塞来考昔和西咪替丁不发生临床相关药 动学相互作用。老年人、糖尿病、肥胖及轻中度肝肾功能不全 患者对本品均能 较 好 的 耐 受， 无 需 调 整 初 始 剂 量［10］ 。 在 临 床 实验方面，一项为期 8 周的多中心随机双盲对照研究显示，阿 利克伦具有 24h 平稳且持续的降压效果［11］。李芳等［12］ 发现，
肾素又称血管紧张素形成酶或血管紧张素原酶，为一天门 冬氨酸蛋白水解酶，主要由肾小球近球细胞合成与分泌，局部 组织也可合成，具有明显的种属特异性。肾素产生的部位相对 局限，肾、脑、心、血管、肾上腺等组织均可以产生肾素，但 是肾脏近球细 胞 是 生 成 肾 素 的 主 要 场 所［1］ 。 局 部 组 织 的 肾 素 可来自血液，也可自身合成，生理条件下以前者为主。肾素是 RAS 上游的特异性限速酶，是一种高特异性的蛋白水解酶， 仅作用于其惟一的特殊底物血管紧张素原，主要作用就是特异 性切割血管紧张素原 N － 端第 10 与第 11 位氨基酸之间的肽 键，催化血管紧张素原转变为血管紧张素 I，从而激活 RAS， 是 RAS 级联反应中的限速步骤［2］。 2 肾素抑制剂的药理机制
作者单位： 547000 广西河池市第三人民医院门诊部
用也不完全。而肾素抑制剂以 RAS 激活的上游特异性限速酶 —肾素为靶点，通过抑制肾素的催化活性中心，作用于肾素 － 血管紧张素系统的限速步骤，显著抑制肾素活性而不激活任何 亚型的血管紧张素受体，即对 Ang G、ACE 活性、AT1 和 AT2 受体、缓激 肽 和 P 物 质 没 有 明 显 影 响， 但 血 浆 肾 素 活 性 （ PRA） 、AngⅠ、AngⅡ和醛固酮水平均明显减少，没有类似 ARB 的 “AngⅡ堆积” 效应［5］，是阻断肾素血管紧张素系统的 新途径，预计将产生较 RAS 下游阻断剂更好的效果［6］，为高 血压的药物治疗提供了新思路［7］。 3 肾素抑制剂抗高血压的研究
·946·
PJCCPVD June 2012，Vol，20 No. 6
·前沿进展·
肾素抑制剂治疗高血压的研究进展
段自田，韦应社
【摘要】 随着对高血压病治疗研究的深入，以肾素为靶点的肾素抑制剂在高血压病中的应用越来越受到人们的 重视。肾素抑制剂作用于肾素 － 血管紧张素系统 （ RAS） 的限速步骤，理论上较 ACEI 和 ARB 具有潜在的优势，为高 血压病的治疗提供了新的思路。
1957 年， Skeggs 首 次 证 实 并 命 名 血 管 紧 张 素 转 换 酶 （ ACE） 时，就指出肾素作为 RAS 的启动者并控制该级联反应 的首个限速步骤，阻断它可能是抑制 RAS 的最佳途径，并提 出应以肾素为靶点进行药物研究。然而，由于肾素活性具有种 属特异性，肾素抑制剂的抗高血压药效试验只能在灵长类动物 身上进行，开发的技术难度很大，进展缓慢，先后经历了以下 4 个阶段： 特异性抗肾素抗体、血管紧张素原 N 末端 8 肽类似 物、拟肽类肾 素 抑 制 剂 和 非 肽 类 肾 素 抑 制 剂［8］ 。 但 是 早 期 开 发的肾素抑制剂生物利用度较低，疗效差，合成途径复杂。直 至作为非肽类肾素抑制剂的代表药物阿利克伦的问世，其是近 十多年来国际上高血压治疗领域推出的首个具有直接抑制肾素 活性的新型长效降压药物。已经过多中心、大规模的研究，证 实其无论是单独使用还是与其他降压药物联合使用，都是一种 潜力极大、选择性高、疗效佳的降压及治疗心血管相关疾病的 药物，于 2007 年被美国食品药品管理局批准上市。下面以阿 利克伦为例简要介绍一下肾素抑制剂在高血压病治疗方面的应 用。
由于 ACEI 与 ARB 类药物在作用上的不足，人们开始寻 找新的突破口。肾素抑制剂 （ RI） 是人们近年来新研发的治 疗高血压制剂，与血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受 体拮抗剂等抗 高 血 压 药 物 的 作 用 机 制 不 同 之 处 在 于［3］ ， 后 两 者只是部分抑制了 RAS 系统，但是仍可引起血浆肾素活性的 反馈性增高，最终引起 AngⅡ的增加［4］。另外，ACEI 还降解 缓激肽，该作用被抑制成为 ACEI 产生不良反应的基础。同 时，由于 ARB 只能阻断 AT1 受体介导的作用，对 AT2、AT3 和 AT4 受体介导的作用没有明显影响，产生的阻断 AT1 的作
作为 RAS 频率限制肾素催化酶，肾素抑制剂治疗高血压 在理论上获益超过 ACEI 和 ARB 等其他 RAS 抑制剂。阿利克 伦具有较好的生物利用度和较长的 t1/2 ，但是其单独用药还是 从合并用药方面治疗高血压病还需继续观察。从理论上，肾素 抑制剂长期使用不增加血浆肾素活性，也进一步增强了对心肾 等靶器官的保护作用，而且，由于肾素抑制剂不影响缓激肽的 分解，干咳及血管 神 经 性 水 肿 的 发 生 率 更 低［16］ ， 有 着 更 少 的 不良反应和更好的耐受性，但在临床上并没有足够的证据可以 证实 RI 作用是否优于 ACEI 和 ARB，还有待于更多更大规模 的临床试验来验证。 参考文献 1 杨晓慧，卢新政 . 肾素原及其受体的研究进展 ［J］ . 中国病理生
control in patients with hypertention ［J］． J Am Coll Cardiol，2007， 49 （ 11） ： 1157 － 1163． 12 李芳，郝玉明 . 阿利吉伦对原发性高血压病人糖化血清蛋白的影 响 ［C］ . 硕士学位论文，2009： 4． 13 李华，郭冀珍 . 阿利吉伦———种新型肾素抑制剂 ［J］ . 中国新药 与临床杂志，2006，25 （ 3） ： 216 － 219． 14 Pilz B，Shagdarsuren E，Wellner M，et al． Aliskiren，a human renin inhibitor，ameliorates cardiac and renal damage in double － transgenic rats ［J］． Hypertension，2005，46 （ 3） ： 569 － 576． 15 Ferro A，Gilbert R，Krum H． Importance of renin in blood pressure regulation and therapeutic potential of rennin inhibition ［J］． Int J Clin Pract，2006，60： 577 － 581． 16 Staessen JA， Liy， Riehart T． Oral renin inhibitors ［J］． Lancet， 2006，368 （ 9545） ： 1449 － 1456．
理杂志，2010，26 （ 2） ： 405 － 408． 2 杨月明，袁利和，和姬苓，等 . 肾素基因多态性与高血压 ［J］ .
国际脑血管病杂志，2009，17 （ 1） ： 57 － 59． 3 朱深银，周远大，杜冠华 . 以肾素为靶点的药物研究进展 ［J］ .
中国药学杂志，2006，41 （ 11） ： 807 － 810． 4 Sica DA． Combination angiotensin converting enzyme inhibitor and an-