第21章移植免疫

胞是参与移植排斥反应的免疫细胞。
⑤ 裸鼠胸腺缺陷，不含成熟T细胞，对同种异体移植物不产生排斥反应， 给裸鼠输注其他品系小鼠的T细胞后，能使之获得移植排斥反应的能
力，这表明移植排斥反应主要由T细胞介导。
同种异体移植排斥反应是宿主对移植物产生特异性细胞和体液免 疫应答的结果。因此，参与同种异体移植排斥反应的细胞，除T、B细
后，可产生针对供者同种异型抗原（如ABO血型抗原或HLA抗原）的抗体。
移植术后，受者血液中的抗HLA或ABO血型抗体与移植物血管内皮细 胞表面相应抗原结合，可通过激活补体系统，并在中性粒细胞、肥大细胞 和血小板参与下，引起出血、水肿、血管内凝血和血栓形成等病理改变， 导致移植物急性坏死。
（2）急性排斥（acute rejection）：
第四节
同种异型抗原的提呈和识别机制
1．提呈同种异型抗原的抗原提呈细胞（APC）： 参与同种异体移植排斥反应的免疫细胞包括供者、受者双方的APC和 淋巴细胞。 移植物与受者血管接通后， 供者的APC和淋巴细胞，即过客白细胞（passenger leukocyte）可随血 流进入受者外周免疫器官； 受者APC和淋巴细胞也可进入移植物中，逐渐取代供者的APC和淋巴 细胞。 供者和受者的APC均可提呈同种异型抗原，启动免疫应答，诱导产生 移植排斥反应。
3）体液免疫效应： 在急性排斥后期患者体内产生的抗同种异型抗原和抗血管内皮细胞 表面分子的抗体，与相应抗原结合形成免疫复合物，可通过激活补体系 统损伤移植物血管，引起排斥反应。
（3）慢性排斥（chronic rejection）： 概念： 移植术后数月至数年发生的排斥反应，通常在急性排斥基础上产生，
是影响移植物长期存活的主要障碍。
在供者与受者MHC相配、但mHA不配的移植中，也可以不发生急 性排斥，而直接进入慢性排斥期。
慢性移植反应的发生机制尚未完全清楚。
目前认为可能与CD4+Th1细胞通过间接识别方式激活后，引发的迟发 型超敏反应，和同种异型性抗体介导的Ⅱ型超敏反应有关。 慢性排斥的病理学特征： 组织细胞损伤、纤维增殖、血管内膜平滑肌和内皮细胞增生，及由此而导 致的血腔狭窄。其结果使移植物功能逐渐丧失。
（3）同种异基因移植（allograft）：
系指同一动物种属内，遗传背景不同个体间的移植，移植后常出现 排斥反应，其强弱取决于供、受者遗传背景差异的程度；
（4）异种植物（xenograft）：
系指不同种属个体间的移植， 如 将猪的心脏移植给人，此类移植可产生较强的排斥反应。
第二节
同种异体移植排斥反应的本质
胞外，还包括抗原提呈细胞，如 树突状细胞和巨噬细胞等。
第三节
诱导移植排斥反应的同种异型抗原
在器官移植中，引起排斥反应的抗原主要是移植物中的同种异型
抗原（alloantigen），其中主要组织相容性抗原（MHC抗原）可引起强 而迅速的排斥反应，而次要组织相容性抗原引起的排斥反应相对较弱、
但较持久。
1．主要组织相容性抗原： 由MHC基因编码，具有高度多态性，人群中2个无关个体之间
（2）间接识别（indirect recognition）：
概念： 受者T细胞对自身APC提呈的同种异型抗原的识别称为间接识别。 机制： 供者（移植物）同种异型MHC分子作为“非己”抗原，可被受者APC 摄 入，并经加工处理后，以同种异型抗原肽-受者MHCⅡ类分子复合物的形
式表达于细胞表面。因此，通过间接识别激活的T细胞主要是CD4+Th细胞。
③ 经历首次移植排斥的受者，接受遗传学上与首次供者不同的移植物
时，出现排斥反应的时间仍为术后第10-13天，而性是供者抗原特异性的，即移植排斥具有
抗原特异性。
④ 将对移植物产生排斥反应的小鼠的淋巴细胞过继转移给正常同系小 鼠，后者对相同来源的移植物可产生再次排斥反应，这表明，淋巴细
概念：器官移植术后10天至数周内发生的排斥反应，也是移植术后最常见 的排斥反应，主要由细胞免疫应答所致。
参与急性排斥的T细胞主要通过直接识别方式被活化，急性排斥反应
造成的组织细胞损伤以CD8+CTL介导的细胞毒作用为主，CD4+Th1细胞 介导的迟发型超敏反应为辅。
作用机制：
1）效应CD8+CTL细胞的作用：受者CD8+CTL细胞可被供者APC表 面同种异型MHCⅠ类抗原激活，并在活化CD4+Th1细胞及其分泌的细胞
2.移植物抗宿主反应（graft versus host reaction,GVHR）：
MHC完全相同的几率极其微小。供体与宿主之间MHC的差异是造成
同种移植排斥反应的主要原因。 MHCⅠ类抗原表达于所有有核细胞表面，
MHCⅡ类分子主要表达于专职APC和血管内皮细胞表面。
2．次要组织相容性抗原（minor histocompatibility antigens,mHA）：
在非同基因个体之间进行移植，即使受体与供体间MHC完全相 同，仍难避免排斥反应。 这一事实表明，除MHC抗原外，其他位点基因编码的抗原也参与 移植排斥反应。此类抗原引起的排斥反应起始较晚，反应较弱，称之 为次要组织相容性抗原。 人群中不同的个体具有编码不同mHA的等位基因，它们表达的等 位基因产物即为可引起移植排斥反应的mHA。如果供体具有受体不表 达的等位基因产物，供体移植物就能刺激受体产生免疫应答，引起排 斥反应。 一般来说，相对MHC抗原而言，单一mHA激发排斥反应的能力
较弱，但多个mHA作用叠加，也可能引起较强的移植排斥反应。
3．血型抗原：
ABO血型抗原不仅分布于红细胞表面，也表达于血管内皮细胞和 其他某些组织细胞表面。 若供者与受者ABO血型不符，则宿主体内存在的ABO天然血型抗
体就能与移植物血管内皮细胞表面血型抗原结合、并通过激活补体系
统导致细胞损伤和血管内凝血，从而引发超急性排斥反应。
2．同种异型抗原的识别方式和机制： （1）直接识别（direct recognition）： 概念： 受者T细胞对供者APC提呈的同种异型抗原的识别。 机制： 受者T细胞识别结合的抗原是表达于供者APC表面的自身空载MHC分子 （即同种异型MHC抗原）和抗原肽-供者MHC分子复合物（即抗原肽-同种 异型MHC抗原复合物）。 鉴于供者APC既可吞噬加工处理外源性抗原，也能吞噬加工处理受者损 伤或坏死的组织细胞，所以，供者APC表面由MHC提呈的抗原肽包括三种： ①供者自身抗原肽，②外源抗原肽③受者自身抗原肽。 供者APC表面空载同种异型MHC分子和上述三种抗原肽-供者同种异型 MHC分子复合物，均有别于受者自身抗原-受者MHC分子复合物。 因此，它们作为非己抗原能被受者体内众多具有相应抗原识别受体的 CD8+CTL和CD4+T细胞识别，从而启动免疫应答，产生强烈的移植排斥反应。 特点： 由于供者APC在宿主体内存活时间有限，所以通过直接识别方式激发的 免疫应答持续时间较短，主要引发急性排斥反应。 研究表明，通过直接识别激活的T细胞以CD8+CTL为主，CD4+Th细胞为 辅。
① 自身移植和同基因移植不会发生移植排斥，而同种异体移植则发生排斥，
这表明移植排斥反应具有免疫应答识别“自己”与“非己”的特性。 ② 同种异体皮肤首次移植，出现排斥反应的时间为术后第10-13天（初次
排斥反应）；同一受者再次接受同一供者皮肤移植时，出现排斥反应的
时间为术后第6-8天（再次排斥反应），这表明移植排斥反应具有免疫 记忆性。
其中CD4+Th1细胞可通过释放IL-2、IFN-γ和TNF-α等细胞因子，引起迟 发型超敏性炎症反应，产生慢性移植排斥反应；CD4+Th2细胞可协助B细 胞产生同种异型抗原特异性抗体，并通过激活补体和ADCC效应使移植物 溶解破坏。 特点： 由于宿主CD4+Th细胞识别的MHC同种异型抗原肽来自供者移植物，
严重烧伤大面积皮肤缺损者需实行皮肤移植术以防止感染和体液流失，
但是用于覆盖伤口的异体皮肤移植物无一例外在2周内坏死脱落。 同种异体移植排斥的早期概念就是在这些皮肤移植临床时间的基础上 建立的。为了解决这一难题，许多研究人员利用近交系小鼠开展了皮肤移 植的实验研究。研究结果表明，同种异体移植排斥反应是宿主对移植物产 生的一种特异性免疫应答，具有特异性和免疫记忆性。 证据简述如下：
抗原肽Y
抗原肽X
自身MHC分子
同种MHC分子
TCR对同种MHC分子间交叉识别
第五节
概念：
同种异体移植排斥反应的类型
1、宿主抗移植物反应（host versus graft reaction,HVGR）：
系指临床进行实质器官（如心脏、肾脏等）移植后所发生的排斥反应。 类型：
根据移植排斥反应的作用机制和产生时间，临床将其分为三种类型。 （1）超急排斥（hyperacute rejection）： 器官移植术后数分钟至24小时内发生的排斥反应，由体液免疫介导产生。 机制： 受者与供者ABO血型不合或受者术前反复输血、长期血透或再次移植
第十六章
移 植 免 疫
transplantation immunety
教学大纲
掌握 介导同种异体移植排斥反应的本质、 抗原及直接识别和间接识别的不同。 熟悉 同种异体移植排斥的类型。 了解
移植的分类；
同种异体移植排斥的的防治。
第一节
概
述
自1954年人类首例同种异体肾移植获得成功以来，随着人类主要组 织相容性抗原（HLA）的发现，移植排斥反应机制的阐明，组织分型和 器官保存方法的改进，以及新型有效免疫抑制剂的问世和外科技术的提 高，人类器官移植在最近20年间取得令人瞩目的进步。 当前，器官移植在世界各国广泛开展，移植物和患者术后生存率稳 步提高。 肾、心、骨髓和角膜移植物的5年生存率高达70%-90%， 肺和肝移植物的5年生存率以达到40%-50%。 器官移植不但常规用于挽救重要生命器官功能衰竭患者的生命，还 可用于造血系统疾病和免疫缺陷病的治疗。