黄酮类化合物糖苷化反应的研究

黄酮类化合物糖苷化反应的研究摘要：黄酮是广泛存在于自然界的一类化合物，多属于植物的次级代谢产物在植物体内大部分与糖结合成苷或以碳糖基的形式存在。

但大多都是以苷类的形式存在，多数的黄酮苷属于O-苷，少部分属于C-苷，具有多方面的生理活性。

天然黄酮糖苷化合物资源有限，故而使其化学合成成为当今糖化学领域的研究热点之一。

本文从各类黄酮类化合物着手，研究其糖苷化反应的条件，并以实例比较同类黄酮类化合物不同结构对糖苷化反应的影响。

关键词：黄酮黄酮苷糖苷化合成Doi：10.3969/j.issn.1671-8801.2014.06.004Abstract：Flavonoids are widely exists in the nature of a class of compounds，more belongs to the most of plant secondary metabolites in plant body combined with sugar into glycosides or exists in the form of carbon sugar base.But mostly in the form of glycosides，most of the flavonoid glycosides belong to O-glycosides，a few belong to C-glycosides，has various biological activities.Natural flavonoid glycoside compounds with limited resources，and make the chemical synthesis of sugar today one of the hot research topic in the fieldof chemistry.From all kinds of flavonoids，this paper studies the reaction conditions，pd and similar flavonoids example the influence of different structure of glycosidic reaction.Keywords：Flavonoids Huang Tonggan Glycosylation Synthesis【中图分类号】R4 【文献标识码】A 【文章编号】1671-8801（2014）06-0004-02黄酮是广泛存在于自然界的一类具有1，2-二苯基丙烷或1，3-二苯基丙烷结构的含氧杂环天然有机化合物[1]。

它广泛分布于动植物界，甚至在人们日常生活中用到的粮食、蔬菜以及水果中也含有相当的含量，对植物的生长、发育、开花、结果以及防治病虫害等多方面起着重要作用，目前已发现的黄酮类化合物的数量己超过9000种[2]。

黄酮类化合物在自然界中大多数以苷的形式存在，是多种药用植物的有效成分[3]。

许多黄酮苷现在已经作为治疗心血管疾病的药物[4，5]，还有一些黄酮苷作为潜在的药物，具有抗菌、抗病毒、抗氧化、抗肝脏毒性和抗抑郁等诸多活性[6-8]。

尽管黄酮苷化合物广泛存在，而且具有重要的生物活性，甚至每年还有大量文献报道从天然产物中发现新的黄酮苷，但关于此类化合物合成的报道却相对较少[9]。

主要原因在于那些常用的糖苷化反应的催化剂用于黄酮苷的合成产率非常低；此外，区域选择性苷化，特别是涉及到多个糖苷合成以及黄酮母核具有多个酚羟基，由于其空间位阻，极性等多方面的影响，使得其产率更低。

还有在发生糖苷缩合反应时可产生α和β两种异构体，立体选择性苷化也是其收率低的原因。

1 常见的糖苷化反应方法糖苷的合成一般都是糖基给体与不同的受体在催化剂的作用下进行。

在糖化学合成中，目前已发展出20多种合成糖苷键的方法[10-12]，但任何一个糖苷化方法的适用性都是有限的，难以满足糖苷键的多样性。

目前最常用的糖基给体是：糖基卤化物，糖基三氯乙酰亚胺酯和硫苷。

在黄酮苷的合成中，上述方法也并不都适用，文献中报道的方法主要有以下三种：1.1 Koenigs-Knorr法。

经典的Koenigs-Knorr 法始于1901 年，经过百年来不断发展已成为一个常用的合成糖苷和寡糖的方法，该方法在黄酮苷化合物的早期合成研究中得到了广泛的应用[13-14]。

常用乙酰基或苯甲酰基保护的溴代糖作为糖基给体，苯、甲苯、吡啶、喹啉等做溶剂，汞盐或银盐作催化剂。

无水硫酸钙或4A0分子筛作吸水剂。

应用最多的反应体系为吡啶/碳酸银/无水硫酸钙或喹啉/氧化银/4A0分子筛。

经典的Koenigs-Knorr 法在黄酮苷的合成中应用较早，但由于其收率偏低，而且要使用有毒易爆的汞盐或银盐作催化剂，后处理相对比较麻烦，近年来该方法使用逐渐减少。

2002年周杰等发现，在喹啉/氧化银/4A0分子筛体系中5，7，3’，4’-四-O-苯甲酰基槲皮素分别与α-溴代四乙酰吡喃半乳糖和α-溴代四乙酰吡喃葡萄糖（如图1所示），取得了比较满意的结果，但是其收率还是比较低。

1.2 相转移催化（PTC）法。

相转移催化法是有机合成中重要的方法之一，在糖化学中已应用于氧苷、硫苷、氮苷和寡糖的合成。

相转移催化法是在经典Koenigs-Knorr 法上发展起来的，用邻位酰基保护的溴代糖作为糖基给体，最早应用于天然酚苷类化合物的发展，而后被应用于天然黄酮苷的合成，其特点是反应体系简单、条件温和、操作简便、立体选择性好，经过不断改进，收率也得到明显提高。

1990年Demetzos等[15]报道使用相转移催化剂TMEA 催化乙酰基保护的溴代糖和7，4′-二-O-苄基槲皮素在CHCl3/KOH体系中反应，得到系列槲皮素-3-O-糖苷化合物，收率10%～60%。

1994年Demetzos等[16-17]用同样的方法合成了槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖基-（1→2）-β-D-木糖苷，收率52%。

Yu等[18]在CHCl3/K2CO3体系中，用TBAB作催化剂，合成了槲皮素-3-O-α-L-阿拉伯糖苷（如图2所示），收率（91%）得到了显著提高，原因为在相转移催化条件下K2CO3可能较KOH好[19]，同时降低碱的浓度也减少了溴代糖水解副反应的发生。

1.3 糖基三氯乙酰亚胺酯法。

由于糖基三氯乙酰亚胺酯法的高立体选择性和高收率的优点，近年来在寡糖和糖苷的合成中得到了广泛的应用，逐渐成为合成糖苷键的首选方法，但该方法在黄酮苷的合成中收率较低，应用较少。

Caldwell等[20]在全合成槲皮素-4′-O-β-D-葡萄糖苷时，用四苄基葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯完成了酚羟基的苷化，该反应将保护反应和糖基化反应合二为一，通过四步反应合成了槲皮素-4′-O-β-D-葡萄糖苷，总收率28%（如图3所示）。

使用单一苄基保护基和将苄基保护的葡萄糖作为保护基引入合成苷元的构建单元中，然后关环构建苷元，避免了复杂的保护、脱保护，为其主要优点。

正如上图所示，由于糖基三氯乙酰亚胺酯法的高立体选择性及反应是先引入糖基，后在关环合成苷元。

这样可以更有选择性的把糖基接在黄酮类化合物母核的C环上。

从黄酮类化合物羟基的活性看，B环上7位的羟基上的活性比C环上4。

位的羟基活性要大。

一般的糖苷化反应，其主产物的糖基主要是接在7位上，不可能接在4，位。

加之此方法的高收率，故而此法也可作为糖基接在黄酮类化合物C环上的主要方法之一。

Du等[21]使用四乙酰基葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯合成了槲皮素-7-O-β-D-葡萄糖苷（如图4所示），收率52%。

3.2 先引入保护基团再进行糖苷化。

此种方法对于大多数黄酮类化合物都适用，下面以灯盏花素为例来说明相转移催化剂在黄酮类化合物糖基化反应中的应用。

灯盏花即灯盏细辛，又名东菊，是菊科植物短葶飞蓬的干燥全草，主要分布于我国西南省区如云南、四川、贵州、广西、湖南、西藏等省区[37]。

灯盏花素，又名黄芩素苷，是由灯盏细辛中提取出来的一类总黄酮，其主要成分包括了灯盏花乙素和灯盏花甲素。

目前临床使用的灯盏花类药品基本都是以灯盏花素作为主要活性成分[38]，主要应用于心脑血管疾病方面。

关于灯盏花甲素的报告较少，根据2008年姜瑞芝等人[39]的研究报告可知，灯盏花甲素有一定的抗氧化作用以及明显的抗痴呆症、抗急性食管炎以及抗胃炎作用。

可能是一个好的先导化合物。

下面就以实例来介绍一下相转移催化剂在灯盏花甲素及灯盏花乙素合成中糖苷化反应方面的应用。

3.2.1 灯盏花甲素合成中糖苷化反应（见图8）。

甲素苷元乙酰化后，得到全乙酰化甲素苷元。

在干燥洁净的250mL的圆底烧瓶中加入全乙酰化甲素苷元3.96g （0.01mol），加入丙酮120mL，碳酸钾10g，50℃下回流1-2小时，待温度降至30℃左右，加入相转移催化剂TBAB 3.2g，搅拌10分钟左右加入溴代糖8g，TLC跟踪监测反应，后再补加溴代糖2g，反应6-15小时，TLC监测无原料，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗至滤液无色，加二氯甲烷360 ml，水500 ml 萃取，分离出二氯甲烷层及水层，水层再分别用240 ml，120ml二氯甲烷各萃取一次，合并三次萃取的二氯甲烷液加水洗涤，洗涤2-3次，二氯甲烷液用无水硫酸钠干燥，蒸干二氯甲烷，得到紫黑色的胶状物，再用乙醇重结晶，抽滤，干燥，得到灰白色化合物5，4’- 三乙酰氧基黄酮-7-0-D-三乙酰氧基葡萄糖醛酸甲酯3.83g，收率57.2%。

4 总结与展望4.1 总结。

从以上几种糖苷化反应方法来看，每种方法都有各自的优点及不足；经典的Koenigs-Knorr 法，适用范围广不仅适用于黄酮类化合物的糖苷化反应，也适用于其它含酚羟基化合物的糖苷化反应，但由于其收率偏低，而且要使用有毒易爆的汞盐或银盐作催化剂，后处理相对比较麻烦，近年来该方法使用逐渐减少。

酶催化是近些年新兴起的应用于糖苷化反应中较为理想的方法，但由于其条件及技术的局限，实际应用较少。

相转移催化法是在经典的Koenigs-Knorr 法中发展起来的，该法应用范围广，不仅可以应用于天然酚苷的合成，尤其在用于黄酮苷类化合物的合成（如灯盏花乙素及甲素的合成），收率也不错，相转移催化剂相对于其它几种催化剂，更环保，廉价，后处理方便，具备工业化生产的条件。

4.2 展望。

黄酮类化合物具有多方面的生理活性，且多数是以苷类形式存在；多数的黄酮苷属于O-苷，少部分属于C-苷；目前药用的黄酮苷类化合物多以植物中提取的天然黄酮苷类化合物为主（如：灯盏花乙素），但随着人类的高发病及需求量的不断增加，加之社会环境的破坏，植物资源的缺乏；天然的黄酮苷远远不能满足人类的需要，因为显得黄酮苷类化合物的合成尤为重要，而黄酮苷类化合物合成中最重要的便是其糖苷化反应，糖苷化反应决定着整个化合物合成的成败。