贝伐单抗联合顺铂腹腔灌注治疗恶性腹水疗效观察

贝伐单抗联合顺铂腹腔灌注治疗恶性腹水疗效观察作者：黄晓娟宫兆华陈剑孙等军耿冬梅成瑜孙萍张良明来源：《中国医药科学》2013年第05期[摘要] 目的探讨贝伐单抗联合顺铂腹腔灌注治疗恶性腹水近期疗效及不良反应。

方法将34例恶性腹水患者分成2组，治疗组18例，予贝伐单抗（安维汀）5 mg/kg联合顺铂60mg/m2，腹腔灌注，第1天；对照组16例，予顺铂60 mg/m2，腹腔灌注，第1天。

每4周重复，2～3疗程后评价疗效。

结果贝伐单抗联合顺铂治疗组CR 7例，PR 8例，NC/PD 3例，ORR为83.3%；对照组CR 2例，PR 5例，NC/PD 9例，ORR为43.8%。

治疗组生活质量改善率为88.9%，对照组为56.3%两组患者不良反应以I～Ⅱ度骨髓抑制及胃肠道反应为主。

结论与传统顺铂单药相比，贝伐单抗联合顺铂组显著提高恶性腹水患者客观缓解率，生活质量明显改善且安全性好，值得进一步临床验证。

[关键词] 贝伐单抗；顺铂；恶性腹水；腹腔灌注[中图分类号] R730.53 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2013）05-20-03恶性腹水是肿瘤患者临床常见的并发症，一旦发生患者预后极差，目前临床治疗仍以缓解患者局部症状治疗为主，其发病机制复杂多样，并无明确有效的抗肿瘤治疗手段。

据肿瘤新生血管及血管通透性增加在恶性腹水形成中的重要作用以及已有的试验资料基础，笔者在临床中应用血管内皮生长因子抑制剂贝伐单抗（安维汀）联合顺铂治疗恶性腹水对比传统药物治疗，疗效观察报道如下。

1 资料与方法1.1 一般资料选择我科2011年10月～2012年8月就诊恶性腹水患者34例，均伴有B超证实的中至大量腹水，所有患者均经脱落细胞学病理证实为恶性积液。

其中男18例，女16例；年龄32～75岁，中位年龄53岁；胃癌11例，结直肠癌8例，乳腺癌6例，卵巢癌6例，肝癌3例。

21例为初治患者，13例为难治性并多次局部给予博来霉素联合白介素-2治疗，入组前1个月内未行局部用药控制腹水，预计生存期>2个月。

患者用药前均有不同程度胸闷、憋气、腹胀、纳差等不适，两组患者在年龄、性别、病理类型、KPS评分等基线特性差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法将34例患者分为两组，治疗组18例，对照组16例，于B超定位处行腹腔穿刺置管持续引流，尽量间断引流尽腹腔积液，以患者症状明显缓解或B超证实积液明显减少为标准。

贝伐单抗联合顺铂治疗组予生理盐水250 mL+贝伐单抗（瑞士罗氏制药公司，S2*******）5mg/kg，生理盐水250 mL+顺铂（齐鲁制药有限公司，H20023461）60 mg/m2，腹腔灌注，第1天；对照组予生理盐水250 mL+顺铂60 mg/m2，腹腔灌注，之后腹腔灌注生理盐水250 mL，第1天。

用药前给予补液、止吐、保肝等支持治疗，注药前后各给予地塞米松5 mg、利多卡因5 mL减轻不适，注药结束后嘱患者1 h内更换体位4次，利于药物在腹腔中均匀充分起作用。

每4周重复，2～3个疗程后评价疗效。

1.3 疗效判定标准根据WHO疗效评价标准[1]：完全缓解（CR）：腹水完全消失，维持4周以上；部分缓解（PR）：腹水显著减少1/2或者更多，维持4周以上；缓解不明显（NR）：腹水减少不到1/2或者无明显变化；进展（PD）：治疗后腹水量增加，症状加重。

生活质量改善标准：治疗后KPS评分增加20分及以上为明显改善，增加10分者为改善，无明显变化者为稳定，减少10分或者以上者为下降。

1.4 统计学方法运用SPSSl9.0软件包进行统计学分析，贝伐单抗联合顺铂组与顺铂单药组客观有效率、生活质量改善情况等比较应用x2检验，P2 结果2.1 两组患者疗效比较治疗组CR 7例，PR 8例，NC/PD 3例，ORR 83.3%；对照组CR 2例，PR 5例，NC/PD 9例，ORR 43.8%，治疗组客观有效率明显优于对照组，两组差异有统计学意义（P2.2 两组患者经局部治疗后KPS变化情况治疗组生活质量改善率明显高于对照组，差异有统计学意义（P2.3 不良反应两组患者治疗后不良反应主要表现为Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制及胃肠道反应，未发生肾毒性、出血、血压明显升高、蛋白尿等严重不良反应，其中治疗组治疗后粒细胞降低者9例，I～Ⅱ度降低8例，Ⅲ～Ⅳ度1例；恶心、呕吐13例，Ⅰ～Ⅱ度13例；轻度贫血3例；低热2例。

对照组粒细胞降低者8例，Ⅰ、Ⅱ度7例，Ⅲ、IV度1例；恶心、呕吐11例，Ⅰ～Ⅱ度11例；轻度贫血1例；低热3例。

两组之间不良反应比较差异无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论恶性腹水（malignant ascites，MA）是由各种腹腔原发的或者腹腔外恶性肿瘤引起的病理状态，临床常见于胃癌、结肠癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌等恶性肿瘤。

恶性腹水发生意味着肿瘤细胞存在于浆膜腔中，随着病情进展积液量会不断增加，患者出现呼吸困难、呼吸窘迫、恶心、腹胀、纳差、全身水肿等症状，生活质量严重下降，同时恶性腹水也是预后差的标志，患者自诊断后平均生存期只有1～4个月[2-3]。

恶性腹水发生为多种因素复杂作用结果，其主要发病机制可归纳为以下几点[4-5]：（1）浆膜腔内血管通透性增强，大分子物质漏出并聚集于腹腔中，导致大量液体潴留于浆膜腔内；（2）肿瘤细胞阻塞淋巴管，淋巴液回流受阻，液体聚集于膜腔形成腹水；（3）另外内分泌改变也起重要作用，循环血容量减少可激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统引起水钠潴留；（4）其他如低蛋白血症等进一步加重腹水形成。

随着研究的不断深入，我们发现血管通透性增加在浆膜腔积液形成中占非常重要的地位。

在癌症等情况发生时，血管通透性急剧增加，这种情况主要与暴露于血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）有关，它使大分子物质如血浆白蛋白穿过血管进入间质，而VEGF本身同时还具有促进血管生成的作用[6]。

Zebrowski BK等[7]报道了胃癌、直肠癌、卵巢癌患者的腹水中VEGF水平明显高于肝硬化腹水中的表达；体外试验采用抗体中和结肠癌腹水中VEGF可以降低脐静脉通透性，试验结果提示VEGF可能通过增加血管通透性促进恶性腹水形成。

之后其他实验发现VEGF在恶性胸水中水平明显高于炎症疾病导致的胸水，血性胸水中高于非血性胸水，提示肿瘤细胞分泌的VEGF可能同样参与恶性胸水聚集并诱发血性胸水[8]。

多种癌如卵巢癌，胃癌，直肠癌，胰腺癌，乳腺癌，肺癌等引起的恶性胸腹水中均有VEGF明显升高，鉴于VEGF在恶性浆膜腔积液形成中的作用，抗VEGF治疗可能直接影响恶性积液的产生，并具有抗肿瘤作用[9]。

蔡艳军等[10]研究者建立VEGF高表达的人卵巢癌细胞株裸鼠腹水异种移植模型，用贝伐单抗、顺铂或者两药联合腹腔注射处理裸鼠，结果发现贝伐单抗组裸鼠腹水量明显受抑，腹水中VEGF水平、肿瘤内微血管密度明显减少，两药联合组可进一步增强上述作用，试验者认为贝伐单抗联合细胞毒药物可能成为恶性腹水治疗的新方法。

Chad A.Hamilton等[11]报道了1位88岁高龄难治性卵巢癌恶性腹水患者晚期姑息治疗过程中，由于反复大量恶性腹腔积液使得该患者生活质量及一般状况迅速恶化，经患者同意临床医师给予患者贝伐单抗（5 mg/kg）腹腔灌注控制症状，治疗后患者腹水症状明显缓解且无不良反应发生，患者生活质量得到显著改善直到死亡，报道者认为贝伐单抗腹腔灌注治疗恶性腹水有效可行值得进一步研究。

而Rein DT等[12]进行体外的试验，研究贝伐单抗单药或者联合紫杉醇治疗人卵巢癌小鼠模型发现，应用贝伐单抗i.v.或者i.p.联合紫杉醇i.p.治疗后小鼠生存期明显延长且腹水量减少，该两药联合治疗组之间无统计学差异，因此研究者认为贝伐单抗腹腔灌注替代静脉滴注方式可能是一种有效的治疗恶性腹水的方法。

恶性腹水常常是一种肿瘤患者晚期发生的事件，大部分患者生存期有限，此时期治疗的主要目标是改善患者生活质量，只有小部分患者经治疗后可延长生存期，当前主要治疗手段包括利尿、穿刺引流、局部灌注化疗、放射性同位素等，尽管治疗措施多样，但至今恶性腹水并无明确的治疗指南，新的有效治疗手段有待于开发研究[2，13]。

贝伐单抗是合成的抗人VEGFIgG1单克隆抗体，对于多种实体瘤有效，通过特异性抑制VEGF通路，降低血管渗透性、抑制血管生成，可能成为有效的治疗恶性腹水抗肿瘤治疗手段[9-10]。

本次临床观察发现贝伐单抗联合顺铂组治疗恶性腹水近期客观有效率明显高于传统顺铂单药组，且无重大的临床不良反应事件发生，本文初步认为贝伐单抗治疗恶性腹腔积液安全有效，值得进一步临床研究。

[参考文献][1] 岳顺，周磊磊，秦晓冰.细管闭式引流联合大剂量顺铂及IL-2治疗恶性腹腔积液27例临床观察[J].中国肿瘤临床与康复，2008，15（6）：525-527.[2] Emanuel Cavazzoni，Walter Bugiantella，Luigina Graziosi，et al.Malignant ascites：pathophysiology and treatment[J].Int J Clin Oncol，2013，18（1）：1-9.[3] Muhammad W. Saif，Imran A. P. Siddiqui，Muhammad A. Sohail.Management of ascites due to gastrointestinal malignancy[J].Ann Saudi Med，2009，29（5）：369-377.[4] Suma L Sangisetty，Thomas J Miner.Malignant ascites：A review of prognostic factors，pathophysiology and therapeutic measures[J].World J Gastrointest Surg，2012，4（4）：87-95.[5] Gerhild Becker，Daniel Galandi，Hubert E.Blum.Malignant ascites：systematic review and guideline for treatment[J].Eur J Cancer，2006，42（5）：589-597.[6] Nagy JA，Benjamin L，Zeng H，et al.Vascular permeability，vascular hyperpermeability and angiogenesis[J].Angiogenesis，2008，11（2）：109-119.[7] Zebrowski BK，Liu W，Ramirez K，et al.Markedly elevated levels of vascular endothelial growth factor in malignant ascites[J].Ann Surg Oncol，1999，6（4）：373-378.[8] Osamu Ishimoto，Yasuo Saijo，Ko Narumi，et al.High Level of Vascular Endothelial Growth Factor in Hemorrhagic Pleural Effusion of Cancer[J].Oncology，2002，63（1）：70-75.[9] Kobold S，Hegewisch-Becker S，Oechsle K，et al.Intraperitoneal VEGF inhibition using bevacizumab：a potential approach for the symptomatic treatment of malignant ascites？[J].Oncologist，2009，14（12）：1242-1251.[10] 蔡艳军，郑大勇，罗荣城，等.Avastin联合顺铂对VEGF高表达的荷卵巢癌裸鼠腹水的抑制作用[J].南方医科大学学报，2007，27（5）：647-649.[11] Hamilton CA，Maxwell GL，Chernofsky MR，et al.Intraperitoneal bevacizumab for the palliation of malignant ascites in refractory ovarian cancer[J].Gynecol Oncol，2008，111（3）：530-532.[12] Rein DT，Volkmer AK，Volkmer J，et al.Systemic administration of bevacizumab prolongs survival in an in vivo model of platinum pre-treated ovarian cancer[J].Oncol Lett，2012，3（3）：530-534.[13] Adam RA，Adam YG.Malignant Ascites：Past，Present，and Future[J].J Am Coll Surg，2004，198（6）：999-1011.（收稿日期：2013-01-28）。