胰岛干细胞移植_未来1型糖尿病治疗的希望
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
·380 ·
中华器官移植杂志 2002 年 11 月第 23 卷第 6 期 Chin J Organ Transplant ,Nov 2002 ,Vol. 23 ,No . 6
胰岛干细胞移植 :未来 1 型糖尿病治疗的希望
彭永德 胡远峰
国内外许多实验研究证明 ,胰岛移 (11～15 周) ; (3) 胰岛素单激素核心胰
腺内分泌细胞具有一个共同的前体干细
一 、胰岛移植的现状
胞 。胰岛细胞不能分裂 ,但有趣的是在
截止 1998 年 2 月 ,国际胰岛移植登 胰腺损伤后呈现胰岛再生 ,再生过程包
记处 ( ITR) 的资料 ,共报告了 405 例胰 括腺管样上皮细胞向激素表达细胞分
岛移 植 , 1990 ～ 1998 年 间 资 料 完 整 者 化[7 ] 。同时大鼠胰岛的内分泌细胞 ,包
不用糖皮质激素免疫治疗 ,全部成为非 为成熟内分泌胰岛细胞的一类细胞的标
胰岛素依赖[4 ] 。该研究尽管在技术上克 志 。Schwitzgebel 用 免 疫 组 化 检 测
服了以往的某些不足 ,但所需的胰岛数 N GN3 ,N GN3 阳性细胞散在于胎鼠胰腺
量较大 。即使用新型的免疫抑制治疗及 的导管细胞 ,胚胎15. 5 d 达高峰 ,成熟胰
267 例 , 仅 有 12 %取 得 非 胰 岛 素 依 赖 括 B 细胞 ,40～50 d 更新一次 ,该过程包
( > 7 d) 。而应用优化围移植方案 ,非胰 括细胞凋亡和胰管上皮祖细胞增殖分化
岛素依赖可达 20 %。但某些因素仍制 成新的 胰 岛 细 胞 。给 大 鼠 促 胰 岛 因 子
约着该技术的成功开展 : (1) 免疫抑制药 (如葡萄糖及 GL P21) ,48 h 后胰岛细胞
wk.baidu.com
因工程改造成胰岛素分泌细胞的可能 泌细胞的标志[10 , 11 ] 。N GN3 基因缺陷
性。
小鼠不 能 表 达 胰 岛 其 它 特 异 性 转 录 因
二 、胰岛细胞分化与调控
子 ,包 括 islet21 、PAX24 、PAX26 , 而 缺 乏
Bocian2Sobkowska[6 ]对 30 例胎龄在 PAX26 、NeuroD 1 、N KN 6. 1或 N KX 2. 2
·381 ·
离胰腺导管干细胞 ( PDSC) ,体外持续培 态 ,但移植物常受到急 、慢性排斥反应及
养并不断传代 3 年以上 ,细胞数增殖近 自身免疫复发的干扰 ,一种最近被认识
1 万倍 ,可呈现较典型的胰岛样结构 ,并 有希望阻止上述破坏过程的策略是骨髓
对高浓度葡萄糖有胰岛素释放应答反 移植诱导的供者与受者造血干细胞嵌合
20 世纪 80 年代初开展了人胎胰岛移植 PDX21) 是胰腺发育及胰岛素基因转录
实验研究和临床应用 ,取得较好的近期 表达的关键性转录因子 ,亦决定于胰腺
疗效 ,但大多远期疗效不够理想 。尽管 前体细胞向 B 、A 、D 细胞分化[8 ] 。在发
原因众多 ,但供者组织来源紧缺 ,严重制 育早期阶段信号来源于脊索 (notocord) ,
islet transplantation wit h t he Edmonton protocol. Diabetes , 2001 ,50 :7102919. 5 彭永德 ,陈家伦. 成人胰岛分离纯化的研 究进展. 国外医学内分泌分册 ,1999 ,19 : 23225 . 6 Bocian2Sobkowska J , Zabel M , Wozniak W , et al. Polyhormonal aspect of t he en2 docrine cells of t he human fetal pancreas. Histochem Cell Biol , 1999 , 112 :1472153. 7 Rosenberg L . In vivo cell transformation : neogenesis of beta cells from pancreatic duc2 tal cells. Cell Transplant , 1995 , 4 : 3712 383. 8 Lu M , Miller C , Habener J F. Functional regions of t he homeodomain protein IDX21 required for transactivation of t he rat so2 matostatin gene. Endocrinology , 1996 , 137 :295922967. 9 Ferber S , Halkin , Cohen H , et al. Pancre2 atic and duodenal homeobox gene 1 induce expression if insulin genes in liver and ame2 liorates streptozotocin2induced hyperglyce2 mia. Nat Med , 2000 ,6 :5682572.
作者单位 : 200080 上海市第一人民医院
N GN3 在转基因小鼠的胰岛胚芽表达 。 三 、干细胞来源
理论上胰岛中 B 细胞能从多能干细 胞 (包括胚胎干细胞 、胚胎生殖细胞及胚 胎癌细胞等) ,或定向干细胞 (如胰管上 皮细胞) 分化而来[13 ] 。
1. 胚胎干细胞 :Lumelsky 从小鼠 ES 细胞产生出能表达胰岛素及其它胰岛激 素的细胞 ,该类细胞能自身聚集以形成 立体的细胞团 ,结构与正常胰岛细胞相 类似 ,葡萄糖可促发这些细胞释放胰岛 素 ,注入 DM 小鼠体内 ,经过快速的血管 化并维持胰岛样结构[14 ] 。由于 ES 细胞 资源具有伦理方面的考虑 ,近年来主要 集中在成人胰岛干细胞的分离 。
9～38 周的胰腺组织研究显示 ,胰岛分 的动物尚在胰腺表达 N GN 3 ,表明 N GN
化呈 4 个阶段 : (1) 零星的多激素细胞阶 3 位于这些因子的上游 ,且对启动内分
段 (9～10 周) ; (2) 未成熟的多激素阶段 泌细 胞 分 化 必 不 可 少 , 而 分 化 后 期 关
闭[12 ] 。此 外 , 用 PDX21 启 动 子 启 动
物致 DM 作用 ; (2) 免疫排斥反应 ; (3) 长 数量则增加一倍 ,提示胰岛祖细胞可能
期免疫治疗的致癌作用 ; (4) 移植的 B 细 存在于胰岛本身 。近来研究显示胰岛素
胞数量不足及异位移植对胰岛移植物损 基因局限于 B 细胞 ,系通过特异性转录
害作用等[3 ] 。上海市第一人民医院早在 因子进 行 的 特 异 性 调 控 。IPD21 ( 亦 称
Human islet cell transplantation22future prospects. Diabet Med , 2001 ,18 :782103. 4 Ryan EA , Lacket J RT , Rajotte RV , et al. Clinical outcomes and insulin secretion after
2. 人体增殖性胰岛细胞 : 近来用人 类来源的增殖性胰岛细胞经基因改造可 产生胰岛素分泌细胞株 ,来自于持续性 婴儿高胰岛素性低血糖症 ( PHHI) 患儿 的胰 岛 细 胞 , 体 外 将 所 缺 陷 的 基 因2 SU R21 ( Kir 6. 2) 导入产生一种细胞系 , 显示在正常范围内的葡萄糖敏感性胰岛 素分泌[15 ] 。然而要用于临床尚需全面 了解其生物学行为 。
创伤性较小的胰岛分离技术[5 ] ,供者仍 岛细胞则转为阴性 。表达 N GN3 细胞
短缺 ,难以满足广大 T1DM 患者需要 。 分散在接近胰管早期胰腺胚芽上皮细胞
随着当代分子 、细胞和发育生物学技术 中 ,这种细胞作为胰腺内分泌细胞的前
的进展 ,增加了将其它来源的细胞经基 体细胞 ,并不表达胰岛激素或成熟内分
© 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net
中华器官移植杂志 2002 年 11 月第 23 卷第 6 期 Chin J Organ Transplant ,Nov 2002 ,Vol. 23 ,No . 6
五 、转基因生成胰岛素分泌细胞 在基因水平设计一种胰岛素分泌 B 细胞 ,与从尸胰分离的胰岛细胞相比 ,这 些 B 细胞可能具有潜在的优点 :首先 ,它 们可在相对价廉的条件下生长 ,且在无 病原体环境中大量获得 ;其次 ,它们具有 克隆特性 ,故可保持高度的增殖能力及 其自身的功能特征 。曾用肿瘤细胞株经 改造成胰岛素分泌细胞 ,无论是胰腺或 内分泌来源 ,用作 DM 治疗均有严格的 限制 ,一方面具有生瘤的可能 ;另一方面 对葡萄糖反应性可能存在缺陷 。Ferber 将 PDX21 基因经腺病毒载体导入肝细 胞 ,肝细胞胰岛素含量增加 25 倍 ,血浆 胰岛素水平增高 3 倍 , PDX21 导入的细
的作 用 , 胎 鼠 胰 岛 样 细 胞 培 养 在 酸 性
islet transplantation in China. Transplant
F GF(aF GF) 、干细胞因子 ( SCF) 、IGF21 、
Proc , 1992 ,24 :199821999.
GH 及 神 经 细 胞 生 长 因 子 ( N GF) 环 境 2 Shapiro AM , Lakey J R , Ryan EA , et al.
约胰岛移植研究的开展 ,因此寻找合适 后期阶段来源于间质 ,然后诱导胰管上
的胰岛移植物来源已成为当务之急 。近 皮细胞增殖分化成胰岛细胞[9 ] 。
来 ,加拿大 Lakey 小组报道了 11 例经成
在胰 腺 发 育 过 程 中 , neurogenin 3
人胰岛门静脉移植的 T1DM 患者 ,完全 (N GN3) 作为未分化的上皮祖细胞转化
应 ,免疫组化染色证实有胰岛素和胰高 体 。该方法的应用在 T1DM 具有 3 方
糖素的表达 , R T2PCR 显示这些细胞能 面的主要作用 : (1) 胰岛对胰腺或胰岛移
表达许多胰岛细胞的标志性基因 ,如胰 植物的耐受 ; (2) 防止自身免疫在移植过
岛素基因 ,胰高糖素 ,生长抑素 , GL U T22 程中复发 ; (3) 防止 DM 前期个体发生明
中 ,测 定 胰 岛 素 及 DNA 含 量 , aF GF 及
Islet transplantation in seven patients wit h type 1 diabetes mellitus using a glucocorti2
GH 可刺激胰岛素释放 ,而 SCF 增加胰
coid2free immunosuppressive regimen. N
岛素 含 量 及 胰 岛 DNA 含 量 , N GF 及
Engl J Med , 2000 ,343 :2302238.
I GF21 无作用[18 ] 。目前 ,体外用于胰岛 3 White SA , James RF , Swift SM , et al.
干细胞的分化诱导剂有 :Acitvin2bA 、ex2 endin24 、bF GF 、干细胞因子 ( SCF) 、肝细 胞生长因子 ( HGF) 及烟酰胺等[16 ] 。Ac2 itvin2bA 属 T GFb 家族成员 ,在生殖细胞 乃至胚胎发育中发挥重要作用[19 ] 。Ex2 endin24 最早从毒蜥的毒液中分离的活 性肽[20 ] ,且人 exendin24 与 GL P21 受体 具有类似的亲和力 ,可通过促进 IDX21 表达增加 B 细胞新生及胰岛大小[21 ] 。
3. 胰腺导管干细胞 : 近来某些研究 显示成人干细胞的功能可塑性可能比预 想的大得多 ,成人干细胞的应用将摆脱 困扰胚胎干细胞的伦理问题 ,且可进行 自体移植 。在成人或成年动物胰管上皮 及胰岛细胞内存在具有分化成胰岛细胞 潜能的胰腺导管干细胞 ( PDSC) 及胰岛 祖细胞 ,这些细胞为一类特殊的细胞群 体 ,表达有神经干细胞特异性标志 - 神 经巢蛋白 (nestin) ,目前该蛋白亦作为胰 岛干细胞的主要筛选标志[16 ] 。胰岛内 nestin 阳性细胞 (N PC) 既不表达胰岛激 素(胰岛素 、胰高糖素 、SS 及 PP) ,亦不 表达血管内皮或神经原的标志 ,如胶原 IV 及甘丙肽 。N PC 聚集区位于大鼠胰 腺的导管上皮细胞 ,与导管上皮细胞的 显著差异在于不表达上皮细胞的标志2 细胞 角 蛋 白 19 ( CK19) 。分 离 后 , N PC 具有异常的增殖能力 ,在体外培养约 8 个月 ,能反复克隆 ,并具有多种潜能。 Ramiya 从成年 DM 前期的 NOD 小鼠分
及谷氨酸脱羧酶 67 等等 。将分化成熟 显的 DM 。同时这种嵌合体避免了常规
的胰岛细胞移植 NOD 小鼠可完全逆转 骨髓移植的致死性并发症[22 ] 。
其 DM 状态[17 ] 。 四 、体外诱导剂诱导分化
参考文献
为确定生长因子在胰腺发育过程中 1 Hu YF , Gu ZF , Zhang HD , et al. Fetal
植不仅可纠正实验动物的糖尿病 (DM) 岛阶段 (16～19 周) ; (4) 多形胰岛阶段
状态 ,且可有效防止 DM 性微血管病变 ( > 30 周) 。提示胰岛成熟呈现从多激
的 发 生 与 发 展 , 应 为 1 型 糖 尿 病 素细胞向单激素状态的转变 ,且人胎胰
( T1DM) 的一种理想治疗方法[1 , 2 ] 。
中华器官移植杂志 2002 年 11 月第 23 卷第 6 期 Chin J Organ Transplant ,Nov 2002 ,Vol. 23 ,No . 6
胰岛干细胞移植 :未来 1 型糖尿病治疗的希望
彭永德 胡远峰
国内外许多实验研究证明 ,胰岛移 (11～15 周) ; (3) 胰岛素单激素核心胰
腺内分泌细胞具有一个共同的前体干细
一 、胰岛移植的现状
胞 。胰岛细胞不能分裂 ,但有趣的是在
截止 1998 年 2 月 ,国际胰岛移植登 胰腺损伤后呈现胰岛再生 ,再生过程包
记处 ( ITR) 的资料 ,共报告了 405 例胰 括腺管样上皮细胞向激素表达细胞分
岛移 植 , 1990 ～ 1998 年 间 资 料 完 整 者 化[7 ] 。同时大鼠胰岛的内分泌细胞 ,包
不用糖皮质激素免疫治疗 ,全部成为非 为成熟内分泌胰岛细胞的一类细胞的标
胰岛素依赖[4 ] 。该研究尽管在技术上克 志 。Schwitzgebel 用 免 疫 组 化 检 测
服了以往的某些不足 ,但所需的胰岛数 N GN3 ,N GN3 阳性细胞散在于胎鼠胰腺
量较大 。即使用新型的免疫抑制治疗及 的导管细胞 ,胚胎15. 5 d 达高峰 ,成熟胰
267 例 , 仅 有 12 %取 得 非 胰 岛 素 依 赖 括 B 细胞 ,40～50 d 更新一次 ,该过程包
( > 7 d) 。而应用优化围移植方案 ,非胰 括细胞凋亡和胰管上皮祖细胞增殖分化
岛素依赖可达 20 %。但某些因素仍制 成新的 胰 岛 细 胞 。给 大 鼠 促 胰 岛 因 子
约着该技术的成功开展 : (1) 免疫抑制药 (如葡萄糖及 GL P21) ,48 h 后胰岛细胞
wk.baidu.com
因工程改造成胰岛素分泌细胞的可能 泌细胞的标志[10 , 11 ] 。N GN3 基因缺陷
性。
小鼠不 能 表 达 胰 岛 其 它 特 异 性 转 录 因
二 、胰岛细胞分化与调控
子 ,包 括 islet21 、PAX24 、PAX26 , 而 缺 乏
Bocian2Sobkowska[6 ]对 30 例胎龄在 PAX26 、NeuroD 1 、N KN 6. 1或 N KX 2. 2
·381 ·
离胰腺导管干细胞 ( PDSC) ,体外持续培 态 ,但移植物常受到急 、慢性排斥反应及
养并不断传代 3 年以上 ,细胞数增殖近 自身免疫复发的干扰 ,一种最近被认识
1 万倍 ,可呈现较典型的胰岛样结构 ,并 有希望阻止上述破坏过程的策略是骨髓
对高浓度葡萄糖有胰岛素释放应答反 移植诱导的供者与受者造血干细胞嵌合
20 世纪 80 年代初开展了人胎胰岛移植 PDX21) 是胰腺发育及胰岛素基因转录
实验研究和临床应用 ,取得较好的近期 表达的关键性转录因子 ,亦决定于胰腺
疗效 ,但大多远期疗效不够理想 。尽管 前体细胞向 B 、A 、D 细胞分化[8 ] 。在发
原因众多 ,但供者组织来源紧缺 ,严重制 育早期阶段信号来源于脊索 (notocord) ,
islet transplantation wit h t he Edmonton protocol. Diabetes , 2001 ,50 :7102919. 5 彭永德 ,陈家伦. 成人胰岛分离纯化的研 究进展. 国外医学内分泌分册 ,1999 ,19 : 23225 . 6 Bocian2Sobkowska J , Zabel M , Wozniak W , et al. Polyhormonal aspect of t he en2 docrine cells of t he human fetal pancreas. Histochem Cell Biol , 1999 , 112 :1472153. 7 Rosenberg L . In vivo cell transformation : neogenesis of beta cells from pancreatic duc2 tal cells. Cell Transplant , 1995 , 4 : 3712 383. 8 Lu M , Miller C , Habener J F. Functional regions of t he homeodomain protein IDX21 required for transactivation of t he rat so2 matostatin gene. Endocrinology , 1996 , 137 :295922967. 9 Ferber S , Halkin , Cohen H , et al. Pancre2 atic and duodenal homeobox gene 1 induce expression if insulin genes in liver and ame2 liorates streptozotocin2induced hyperglyce2 mia. Nat Med , 2000 ,6 :5682572.
作者单位 : 200080 上海市第一人民医院
N GN3 在转基因小鼠的胰岛胚芽表达 。 三 、干细胞来源
理论上胰岛中 B 细胞能从多能干细 胞 (包括胚胎干细胞 、胚胎生殖细胞及胚 胎癌细胞等) ,或定向干细胞 (如胰管上 皮细胞) 分化而来[13 ] 。
1. 胚胎干细胞 :Lumelsky 从小鼠 ES 细胞产生出能表达胰岛素及其它胰岛激 素的细胞 ,该类细胞能自身聚集以形成 立体的细胞团 ,结构与正常胰岛细胞相 类似 ,葡萄糖可促发这些细胞释放胰岛 素 ,注入 DM 小鼠体内 ,经过快速的血管 化并维持胰岛样结构[14 ] 。由于 ES 细胞 资源具有伦理方面的考虑 ,近年来主要 集中在成人胰岛干细胞的分离 。
9～38 周的胰腺组织研究显示 ,胰岛分 的动物尚在胰腺表达 N GN 3 ,表明 N GN
化呈 4 个阶段 : (1) 零星的多激素细胞阶 3 位于这些因子的上游 ,且对启动内分
段 (9～10 周) ; (2) 未成熟的多激素阶段 泌细 胞 分 化 必 不 可 少 , 而 分 化 后 期 关
闭[12 ] 。此 外 , 用 PDX21 启 动 子 启 动
物致 DM 作用 ; (2) 免疫排斥反应 ; (3) 长 数量则增加一倍 ,提示胰岛祖细胞可能
期免疫治疗的致癌作用 ; (4) 移植的 B 细 存在于胰岛本身 。近来研究显示胰岛素
胞数量不足及异位移植对胰岛移植物损 基因局限于 B 细胞 ,系通过特异性转录
害作用等[3 ] 。上海市第一人民医院早在 因子进 行 的 特 异 性 调 控 。IPD21 ( 亦 称
Human islet cell transplantation22future prospects. Diabet Med , 2001 ,18 :782103. 4 Ryan EA , Lacket J RT , Rajotte RV , et al. Clinical outcomes and insulin secretion after
2. 人体增殖性胰岛细胞 : 近来用人 类来源的增殖性胰岛细胞经基因改造可 产生胰岛素分泌细胞株 ,来自于持续性 婴儿高胰岛素性低血糖症 ( PHHI) 患儿 的胰 岛 细 胞 , 体 外 将 所 缺 陷 的 基 因2 SU R21 ( Kir 6. 2) 导入产生一种细胞系 , 显示在正常范围内的葡萄糖敏感性胰岛 素分泌[15 ] 。然而要用于临床尚需全面 了解其生物学行为 。
创伤性较小的胰岛分离技术[5 ] ,供者仍 岛细胞则转为阴性 。表达 N GN3 细胞
短缺 ,难以满足广大 T1DM 患者需要 。 分散在接近胰管早期胰腺胚芽上皮细胞
随着当代分子 、细胞和发育生物学技术 中 ,这种细胞作为胰腺内分泌细胞的前
的进展 ,增加了将其它来源的细胞经基 体细胞 ,并不表达胰岛激素或成熟内分
© 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net
中华器官移植杂志 2002 年 11 月第 23 卷第 6 期 Chin J Organ Transplant ,Nov 2002 ,Vol. 23 ,No . 6
五 、转基因生成胰岛素分泌细胞 在基因水平设计一种胰岛素分泌 B 细胞 ,与从尸胰分离的胰岛细胞相比 ,这 些 B 细胞可能具有潜在的优点 :首先 ,它 们可在相对价廉的条件下生长 ,且在无 病原体环境中大量获得 ;其次 ,它们具有 克隆特性 ,故可保持高度的增殖能力及 其自身的功能特征 。曾用肿瘤细胞株经 改造成胰岛素分泌细胞 ,无论是胰腺或 内分泌来源 ,用作 DM 治疗均有严格的 限制 ,一方面具有生瘤的可能 ;另一方面 对葡萄糖反应性可能存在缺陷 。Ferber 将 PDX21 基因经腺病毒载体导入肝细 胞 ,肝细胞胰岛素含量增加 25 倍 ,血浆 胰岛素水平增高 3 倍 , PDX21 导入的细
的作 用 , 胎 鼠 胰 岛 样 细 胞 培 养 在 酸 性
islet transplantation in China. Transplant
F GF(aF GF) 、干细胞因子 ( SCF) 、IGF21 、
Proc , 1992 ,24 :199821999.
GH 及 神 经 细 胞 生 长 因 子 ( N GF) 环 境 2 Shapiro AM , Lakey J R , Ryan EA , et al.
约胰岛移植研究的开展 ,因此寻找合适 后期阶段来源于间质 ,然后诱导胰管上
的胰岛移植物来源已成为当务之急 。近 皮细胞增殖分化成胰岛细胞[9 ] 。
来 ,加拿大 Lakey 小组报道了 11 例经成
在胰 腺 发 育 过 程 中 , neurogenin 3
人胰岛门静脉移植的 T1DM 患者 ,完全 (N GN3) 作为未分化的上皮祖细胞转化
应 ,免疫组化染色证实有胰岛素和胰高 体 。该方法的应用在 T1DM 具有 3 方
糖素的表达 , R T2PCR 显示这些细胞能 面的主要作用 : (1) 胰岛对胰腺或胰岛移
表达许多胰岛细胞的标志性基因 ,如胰 植物的耐受 ; (2) 防止自身免疫在移植过
岛素基因 ,胰高糖素 ,生长抑素 , GL U T22 程中复发 ; (3) 防止 DM 前期个体发生明
中 ,测 定 胰 岛 素 及 DNA 含 量 , aF GF 及
Islet transplantation in seven patients wit h type 1 diabetes mellitus using a glucocorti2
GH 可刺激胰岛素释放 ,而 SCF 增加胰
coid2free immunosuppressive regimen. N
岛素 含 量 及 胰 岛 DNA 含 量 , N GF 及
Engl J Med , 2000 ,343 :2302238.
I GF21 无作用[18 ] 。目前 ,体外用于胰岛 3 White SA , James RF , Swift SM , et al.
干细胞的分化诱导剂有 :Acitvin2bA 、ex2 endin24 、bF GF 、干细胞因子 ( SCF) 、肝细 胞生长因子 ( HGF) 及烟酰胺等[16 ] 。Ac2 itvin2bA 属 T GFb 家族成员 ,在生殖细胞 乃至胚胎发育中发挥重要作用[19 ] 。Ex2 endin24 最早从毒蜥的毒液中分离的活 性肽[20 ] ,且人 exendin24 与 GL P21 受体 具有类似的亲和力 ,可通过促进 IDX21 表达增加 B 细胞新生及胰岛大小[21 ] 。
3. 胰腺导管干细胞 : 近来某些研究 显示成人干细胞的功能可塑性可能比预 想的大得多 ,成人干细胞的应用将摆脱 困扰胚胎干细胞的伦理问题 ,且可进行 自体移植 。在成人或成年动物胰管上皮 及胰岛细胞内存在具有分化成胰岛细胞 潜能的胰腺导管干细胞 ( PDSC) 及胰岛 祖细胞 ,这些细胞为一类特殊的细胞群 体 ,表达有神经干细胞特异性标志 - 神 经巢蛋白 (nestin) ,目前该蛋白亦作为胰 岛干细胞的主要筛选标志[16 ] 。胰岛内 nestin 阳性细胞 (N PC) 既不表达胰岛激 素(胰岛素 、胰高糖素 、SS 及 PP) ,亦不 表达血管内皮或神经原的标志 ,如胶原 IV 及甘丙肽 。N PC 聚集区位于大鼠胰 腺的导管上皮细胞 ,与导管上皮细胞的 显著差异在于不表达上皮细胞的标志2 细胞 角 蛋 白 19 ( CK19) 。分 离 后 , N PC 具有异常的增殖能力 ,在体外培养约 8 个月 ,能反复克隆 ,并具有多种潜能。 Ramiya 从成年 DM 前期的 NOD 小鼠分
及谷氨酸脱羧酶 67 等等 。将分化成熟 显的 DM 。同时这种嵌合体避免了常规
的胰岛细胞移植 NOD 小鼠可完全逆转 骨髓移植的致死性并发症[22 ] 。
其 DM 状态[17 ] 。 四 、体外诱导剂诱导分化
参考文献
为确定生长因子在胰腺发育过程中 1 Hu YF , Gu ZF , Zhang HD , et al. Fetal
植不仅可纠正实验动物的糖尿病 (DM) 岛阶段 (16～19 周) ; (4) 多形胰岛阶段
状态 ,且可有效防止 DM 性微血管病变 ( > 30 周) 。提示胰岛成熟呈现从多激
的 发 生 与 发 展 , 应 为 1 型 糖 尿 病 素细胞向单激素状态的转变 ,且人胎胰
( T1DM) 的一种理想治疗方法[1 , 2 ] 。