非霍奇金淋巴瘤维持治疗的现状分析

非霍奇金淋巴瘤维持治疗的现状分析

近年来，非霍奇金淋巴瘤在我国的发病率逐年增高，随着新药的应用及新的治疗方法的出现，非霍奇金淋巴瘤的治疗效果得到了很大改善。在诱导缓解治疗后，行干细胞移植可使部分患者获得生存受益，但是对于不适于干细胞移植的患者如何进行下一步治疗值得探讨。

大量的临床实践证实，对部分诱导缓解的患者行维持治疗可获得生存收益，维持治疗的意义在于：1、达到临床意义的缓解，缓解症状、提高病人的生存质量、延长无病生存和总生存期。2、长期维持缓解和微小病变状态，降低复发，延长无病生存期。以下就非霍奇金淋巴瘤的维持治疗逐一探讨。

1、滤泡性淋巴瘤

滤泡性淋巴瘤占NHL的15%-30%，临床过程为慢性进展和反复复发，Ш、Ⅳ期患者虽然初治反应率较高，但容易复发或耐药，复发后给予解救治疗的有效率和无复发生存率明显下降，患者在初始治疗获得缓解后，可以行维持治疗改善生存收益。最初给予细胞毒药物作为维持治疗，能够提高无进展生存但不能提高总生存，但在延长无进展生存的同时提高了毒性，增加了第二肿瘤的发生率【4】。干扰素作为生物反应制剂也可用于惰性淋巴瘤诱导化疗后的维持治疗，但是不同的研究对维持治疗期间使用干扰素的意见不同，A.Z.S. Rohatiner对10个Ш期临床试验行Meta分析后认为，干扰素-α2作为维持治疗对生存无影响【1】。

A Hagenbeek的前瞻性随机研究则认为，III –IV期低度恶性淋巴瘤，接受CVP方案化疗（3周方案）共8周期，获得缓解或病情稳定（CR、PR、SD）的患者行IFN-2a维持治疗，能够延长TTP(疾病进展时间)，有边缘性统计学意义，没有明显毒性。但对总生存没有影响【2】。因此给予上述药物行维持治疗临床意义并不明确。近期随着美罗华在B细胞淋巴瘤治疗中广泛应用，美罗华作为滤泡淋巴瘤维持治疗的方案已经得到确认，有研究认为滤泡淋巴瘤诱导缓解后行美罗华维持治疗，患者的生存率高于治疗后观察或复发再次治疗的患者【6】。在2009年NCCN治疗指南中提出，美罗华可以做为初治或复发难治滤泡淋巴瘤的维持治疗。ECOG 1496研究入组了237名晚期初治滤泡淋巴瘤的患者，给予CVP方案化疗8周期，缓解及病情稳定的患者行美罗华维持治疗（美罗华375mg/m2，1次/周，连续4周，每6月重复1次，共治疗2年），能够显著延长治疗缓解时间，提高生存率【3】。EORTC20981试验中，465名复发难治滤泡淋巴瘤患者，在6周期CHOP或RCHOP方案后缓解后行美罗华维持治疗（美罗华375mg/m2，1次/3月，直至病情进展或最多维持2年），维持治疗提高了行CHOP及R-CHOP方案患者的无进展生存期（51.5月和14.9月）及总生存期【4】。

SAKK35/98试验研究了185名初治的或复发难治的滤泡淋巴瘤患者，在接受单药美罗华治疗4周期后获得缓解或病情稳定的患者，在治疗后8周开始给予美罗华维持治疗（美罗华375mg/m2，1次/2月，共4次），能够提高中位无事件生存期2倍，并且提高治疗缓解时间【5】。上述研究均认为美罗华作为维持治疗药物耐受性良好，没有增加治疗毒性。但是也有不同的研究结论。在Liat Vidal的回顾性分析中认为，美罗华维持治疗期间相关感染增高【6】。美罗华作为目前滤泡淋巴瘤维持治疗，较干扰素及细胞毒药物能够获得更多生存收益，对于美罗华可否与干扰素或其它药物联合作为维持治疗方案，需要进一步行临床试验。已有研究报道，低度恶性淋巴瘤的患者，美罗华联合干扰素-α2a治疗有效且耐受性好。提高总有效率和中位缓解时间均高于单独使用美罗华组，作者认为美罗华治疗期间给予干扰素-α2a能够通过增加

CD20表达提高治疗疗效【7】。

2、慢性淋巴细胞白血病/小B细胞淋巴瘤

慢性淋巴细胞白血病是一种最常见的白血病，大多数是来源于B淋巴细胞。小B细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病在组织学和免疫表型上不能区别。两者的治疗都是姑息性的。一些细胞毒药物作为一线治疗有效，但大多数患者很快对后续的化疗产生耐药。虽然大多数CLL/SLL的患者表达CD20表面抗原，但最初美罗华治疗的疗效很不理想。对难治CLL/SLL的患者，给予标准剂量和方案的美罗华有效率低于15%。随后的研究显示，美罗华作为CLL/SLL一线治疗和维持治疗非常有效。John D.在一项二期试验中证实，44

名初治的CLL/SLL患者接受单药美罗华375 mg/m2/周，连用4周，获得缓解或病情稳定的患者继续接受4周美罗华治疗，每6月重复1次。共重复4次。随访20个月总缓解率为58%（CR为9%）。中位无进展生存期为18.6月，治疗耐受性好，没有剂量累及毒性或发生机会致病菌感染【8】。美罗华是否可以作为CLL/SLL 的维持治疗，需要大规模的随机临床试验进一步分析，CLL/SLL是否有更好的维持治疗方案也需进一步探讨。但是对于目前CLL/SLL的患者，有研究认为美罗华作为维持治疗方案优于复发后再治疗：1、维持治疗能够将病情稳定的患者转化为病情缓解，2、能够提高CR率，3、缓解期间给予维持治疗较复发时治疗能够降低毒性【9】。

3、套细胞淋巴瘤

套细胞淋巴瘤是一种具有独特生物学特性的B细胞淋巴瘤，它具有惰性淋巴瘤和侵袭性淋巴瘤的特征，常规化疗不能治愈，无进展生存时间较短，一些Ⅱ期临床试验建议在初次缓解后给予自体造血干细胞移植，患者能够获益，但对于不适合行移植的病人诱导化疗后建议维持巩固治疗。GLSGⅢ期临床试验中，套细胞淋巴瘤患者在给予R-FCM（美罗华+氟达拉滨+环磷酰胺+米托蒽醌）方案化疗缓解后，随机入美罗华维持治疗组和观察组，维持治疗期间给予美罗华375 mg/m2/周，连用4周，于第3月和第9月给药。维持治疗组治疗缓解时间超过2年的患者明显高于观察组【10】。BS Kahl的II期临床试验中，初治的套细胞淋巴瘤的患者给予美罗华+改良hyperCVAD（不含有甲氨蝶呤+阿糖胞苷）方案化疗， 28天/周期，共化疗4-6周期，在化疗后6月开始给予美罗华维持治疗（375 mg/m2/周，连用4周，每6月重复1次），共维持治疗2年或病情进展停止维持治疗。作者建议，初治的套细胞淋巴瘤患者行中等强度化学免疫治疗方案后，美罗华维持治疗2年能够延长无进展生存（中位无进展生存时间为37月），不增加治疗毒性【11】。虽然临床试验美罗华作为套细胞淋巴瘤的维持治疗有生存收益，但是没有明显改善生存，在套细胞淋巴瘤的治疗中，因既往化疗方案缓解时间短，强调新的治疗方案。沙利度胺作为蛋白酶抑制剂，能够调节肿瘤细胞和间质细胞间的相互作用，与美罗华联合应用疗效好于单独应用美罗华。 Hannes Kaufmann总结了16例复发难治套细胞淋巴瘤的患者，既往均接受过CHOP或类似CHOP方案的化疗，给予美罗华（375mg/m2，1/4周）联合沙利度胺（口服，200mg/天，第15天增加剂量至400mg/天），81％的患者治疗有效，其中31％的患者获得完全缓解，中位无进展生存期20.4月，对于获得完全缓解的病人，美罗华联合沙利度胺获得PFS要长于化疗获得PFS。同时对于套细胞淋巴瘤的患者，美罗华联合沙利度胺的疗效好于单药美罗华的疗效（无完全缓解，PFS12月）【12】。因此在美罗华作为套细胞淋巴瘤患者维持治疗方案中，可否联合沙利度胺进一步提高疗效，需要进行更多的研究提供数据。

4、弥漫大B细胞淋巴瘤

对弥漫大B淋巴瘤患者通常不采用维持治疗，年轻患者能够从强烈化疗联合干细胞移植中获益，但对