近年来兰索拉唑的药动学影响因素研究

近年来兰索拉唑的药动学影响因素研究

姓名：李芳班级：药学一班学号：2011071127

[摘要]兰索拉唑（Lansoprazole）是新型质子泵抑制剂，是继奥美拉唑之后,第二代治疗消化性溃疡一类药物,其主要通过抑制H+-K+-ATP酶而发挥抗酸作用，在体内主要经细胞色素P450( CYP)2C19和CYP3A4代谢，酶在不同人群中的差异造成了其体内代谢的个体差异。同时，兰索拉唑有两个立体异构体，两者在体内的代谢也有差异。兰索拉唑与其他药物合并使用时，产生不同的结果。本文主要介绍近几年来国内外对影响兰索拉唑药动学因素的研究情况，并指出存在的问题。[关键词]兰索拉唑，药动学，CYP2C19基因，剂型，右旋兰索拉唑

兰索拉唑（Lansoprazole）是新型质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPIs），是继奥美拉唑（Omeprazole）之后，第二代治疗消化性溃疡一类药物。消化性溃疡是一种多发病、常见病，包括胃溃疡和十二指肠溃疡。胃酸过高、黏膜保护减弱和幽门螺旋杆菌感染是产生溃疡病的最主要因素。因此，消化性溃疡的治疗主要使用抑制胃酸分泌、抗幽门螺旋杆菌、保护胃黏膜的药物。质子泵抑制剂能阻断胃酸分泌的最后通道，通过此通道能抑制基础胃酸分泌及组胺、乙酰胆碱、胃泌素和实物刺激引起的酸分泌，是治疗消化性溃疡的基本措施之一。兰索拉唑则能通过高效快速抑制胃酸分泌和清除幽门螺旋杆菌达到快速治愈溃疡。

兰索拉唑是继奥美拉唑之后由武田公司开发的世界上第二个质子泵抑制剂类抗溃疡药，属于苯并咪唑衍生物，化学名为2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-lH-苯并咪唑，其化学结构如图1。

兰索拉唑由武田制药厂和Houde公司正式生产并投放市场。1995年通过美国FDA 认证。【1】

1.兰索拉唑的药代动力学

1.1.吸收：

兰索拉唑在小肠吸收，口服大约2h达血药浓度峰值，生物利用度约为85%，在人体中的血浆T1/2为1.3～1.7 h。口服兰索拉唑肠衣片30mg单次剂量后30分钟在血清中可检出，血清浓度Cmax为1038 μg/L，Tmax为2.2 h，（达到Cmax 的时间）。兰索拉唑的生物利用度在老年健康志愿者比在青年人为高。食物可延长药物在体内的达峰时间及降低峰浓度，但对生物利用度影响不大。健康成人一次口服兰索拉唑30mg时，血中所检测出的主要为原形药物。该药在动物体内的分布可在胃壁细胞及肠内检出。兰索拉唑从血中消失较快，但作用持续时间却很

长，估计是由于该药选择性地进入壁细胞并在该处长时间滞留所致。

1.2分布：

通过抑制胃酸分泌的最后环节H+-K+-ATP 酶（质子泵）而发挥作用。由于兰索拉唑为弱碱性药物，原药活性极小，吸收入血后转运至胃粘膜壁细胞，最终到达分泌管和酸性腔。兰索拉唑被质子化后带正电荷，而且不断富集，并在酸的催化下转化为具生物活性的次磺酸和次磺酰胺形式，该种活性形式与H+-K+-ATP酶的巯基脱水偶联，从而抑制该酶的H+-K+-ATP转运机制而发挥抑制酸分泌作用。

1.3代谢：

兰索拉唑绝大部分在肝脏代谢。血清中可检测到兰索拉唑的羟基化亚磺酰衍生物和砜类衍生物两种代谢产物，这些代谢产物通过抑制壁细胞小管的H+-K+-ATP酶而抑制胃酸的分泌，但血液循环系统中未检测到这两种活性物质。药物的血浆半衰期与其抑制胃酸分泌的作用时间无关【2】。因此，血浆半衰期虽不到2 小时，但胃酸抑制效应却可持续24 小时以上，总结为三种代谢途径：①亚硫酰基的氧化和还原；②苯并咪唑环的羟基化；③侧链甲基的羟基化-脱烷基化。兰索拉唑在壁细胞酸性环境内转化成有活性的代谢物如羟基化亚磺酰衍生物及砜类衍生物【3】。

1.4排泄：

兰索拉唑单次口服，尿液中几乎检测不到原形药物。在一项研究中，单次口服14C 标记的兰索拉唑，尿中检测到大约1/3 服用剂量的药物，而粪便中检测到2/3。这表明，兰索拉唑代谢产物主要通过胆汁分泌排泄。健康成年人1 次口服兰索拉唑30 mg时，尿中测不出原形药物，全部为代谢物【4】。

2.影响兰索拉唑药动学的各种因素

2.1基因因素

人类细胞色素P450是存在于肝脏微粒体混合功能氧化酶系的主要成分，是一组由许多同工酶组成的超基因家族。CYP2C19 酶又称为S-美芬妥英羟化酶，因为S-美芬妥英( S-MP) 羟化代谢主要由单基因CYP2C19 编码表达的CYP2C19 酶蛋白介导。CYP2C19 酶定位于10 染色体上( 10q24.1-24．3) ，有9个外显子。现已发现其至少存在18 种等位基因，较常见的2 个等位基因多态性位点为CYP2C19m1和CYP2C19m2。其外显子5发生的单个碱基突变(G→A) 称为M1突变，突变的基因称为m1等位基因。其外显子4 发生的单个碱基突变( G→A) 称为M2突变，突变的基因称为m2等位基因。CYP2C19 酶具遗传多态性，代谢速度快者为强代谢者( extensive metabolizers，EMs) ，代谢速度慢者为弱代谢者( poor metabolizers，PMs)。纯合子EMs( homozygous extensive metabolizers，homEMs) 代谢作用最强，药物在体内被快速代谢，影响疗效。杂合子EMs( heterozygous extensive metabolizers，hetEMs) 代谢作用次之。PMs 代谢作用最弱，药物在体内代谢慢，虽不影响药物疗效，但易引起药物蓄积导致不良反应。接受标准剂量治疗时强代谢型个体不易达到有效血药浓度

而导致治疗失败，而弱代谢型个体血药浓度过高，发生浓度依赖性不良反应的危险性增加。

曾晓晖等【5】研究24 例受试者空腹口服兰索拉唑30 mg，用LC－MS/MS法测定14 h 内的兰索拉唑及其主要代谢产物的血药浓度，计算药代动力学参数兰索拉唑羟化代谢存在着多态性。CYP2C19弱代谢者的兰索拉唑羟化代谢明显低于CYP2C19 强代谢者。姜宁玲等【6】选择30例健康受试者，男、女各15例中，纯合子快代谢型（HomEMs）2例，杂合子快代谢型（HetEMs）18例，慢代谢型