指南共识 l 2018甲状旁腺功能减退临床诊疗指南(中)-4／6-诊断和鉴别诊断＊_9
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表4 HP和PHP的临床、生化及遗传学特征
HP: 甲状旁腺功能减退症; PHP: 假性甲状旁腺功能减退症; PPHP: 假—假性甲状旁腺功能减退症; AHO: Albright 遗传性骨营养不良; ↓: 降低; ↑: 升高; N: 正常; PTH: 甲状旁腺素; cAMP: 环磷酸腺苷; PO4: 磷酸盐; Gsα: G 蛋白α 亚单位; AD: 常染色体显性遗传; AＲ: 常染色体隐性遗传; CaSＲ: 钙敏感受体; GATA3: GATA 结合蛋白3; GCMB: 胶质细胞缺失B; GNAS: G 蛋白α 亚单位; STX16: 突触结合蛋白16; * : Chase-Aurbach试验; #: Ellsworth-Howard 试验
目录
一、概述和流行病学
定义
流行病学特征
二、病理生理、病因和分类
病理生理
病因
三、临床表现
急性低钙血症
长期表现
伴发疾病的临床表现
PHP 和PPHP 的特殊临床表现
实验室检查
影像学检查
四、诊断和鉴别诊断
低钙血症的鉴别诊断
HP 病因学筛查
PHP 分型诊断
五、诊疗流程
六、治疗
急性低钙血症的处理
HP 及PHP 的长期治疗
主要的鉴别诊断包括低钙血症的鉴别诊断、HP病因的鉴别诊断及PHP 的分型诊断等。
低钙血症的鉴别诊断
低钙血症的常见原因为甲状旁腺相关疾病，以及维生素D 相关疾病。低钙血症还可根据PTH水平进行分类: 低PTH 所致的低钙血症见于各种原因导致的永久性或一过性HP ( 表1) ;
表1 甲状旁腺功能减退症的分类和病因
HP: 甲状旁腺功能减退症; APS: 自身免疫性多发性内分泌腺病; ADH: 常染色体显性遗传性低钙血症; CHAＲGE: 眼缺损、心脏畸形、后鼻孔闭锁、生长发育迟缓、泌尿生殖系统畸形和耳部异常; MELAS: 线粒体肌病、脑病，乳酸酸中毒及卒中样发作; MTPD: 线粒体三功能蛋白缺陷; AD: 常染色体显性遗传; AＲ: 常染色体隐性遗传; MIM: 人类孟德尔遗传; AIＲE: 自身免疫调节因子1;TBX1: T 盒-1; GATA3: GATA 结合蛋白3; TBCE: 微管蛋白折叠辅因子E; FAM111A: 序列相似性家族111 成员A; CHD7: 染色质螺旋酶DNA 结合蛋白7; CaSＲ: 钙敏感受体; HADHA: 羟酰辅酶A 脱氢酶/ 3 -酮硫解酶/还原酶-辅酶A 水合酶，α 亚单位; HADHB: 羟酰辅酶A 脱氢酶/ 3 -酮硫解酶/还原酶-辅酶A 水合酶，β 亚单位; GCMB: 胶质细胞缺失B; GNA11: G 蛋白α11 亚单位; SOX3: Sry 相关同源盒; HLA: 人类白细胞抗原; CaSＲAb: 钙敏感受体自身抗体; CLDN16: 封闭蛋白-16; CLDN19: 封闭蛋白-19; TＲPM6: 瞬时型感受器亚家族M 成员6.
PHP 分型诊断
如患者表现为低钙血症、高磷血症同时PTH 水平升高，要考虑PHP。HP 及PHP 的临床、生化及遗传学特征见表4。由于不同分型的PHP 之间临床特征存在重叠，如有条件可通过GNAS 基因突变筛查及其上游甲基化状态检测进一步明确其分子分型; 对于不存在GNAS 基因遗传学异常者， 还可考虑筛查PＲKAＲ1A 或PDE4D 等其他PTH/PTHrP 通路上的基因异常。
CK认证规范 @CK医学科普
内分泌代谢病规范化诊治 @CK医学科普
钙磷代谢疾病诊治 @CK医学科普
对于无颈部手术史的患者，如果具有综合征的相关表现、HP 或自身免疫性疾病家族史，尤其是起病年龄较轻的患者，可考虑进行相关基因检测和( 或) 家系筛查。血镁水平异常也可影响甲状旁腺功能，许多HP 患者同时并发慢性低镁血症，镁缺乏可以加重HP 患者低钙血症的症状和体征，应注意同时检测血镁水平，必要时予以纠正后复查甲状旁腺功能。若可排除手术后和遗传性病因所致的HP ( 综合征和非综合征性) 以及镁缺乏或过多等因素所致，要考虑到一些少见的病因，如浸润性疾病、威尔森病和血色病等。
高PTH多见于维生素D 缺乏、代谢异常或维生素D 抵抗，PTH 抵抗( PHP ) ，钙向骨组织过度转移，低镁血症等( 表3) 。
表3 低钙血症的病因
EDTA: 乙二胺四乙酸; HIV: 艾滋病病毒; ICU: 重症加ห้องสมุดไป่ตู้护理病房
一旦确定低钙血症，应针对低钙血症的常见原因进行细致的临床评估，包括颈部手术史，某些药物应用史，血维生素D 代谢物水平、血镁水平及肾功能等。宜同时测定血钙、磷、PTH、25羟维生素D ( 25 hydroxyvitamin D，25OHD) 、血镁、血肌酐、肌酸磷酸激酶及24 h 尿钙等水平。通常维生素D 缺乏或抵抗所致低钙血症常伴有低磷血症、血PTH 升高，严重者可表现为骨软化症或佝偻病。而HP 或慢性肾功能不全相关的低钙血症常表现为低钙血症、高磷血症，可根据血PTH 水平进一步分析。
HP 病因学筛查
HP 的典型生化特征是低钙血症、高磷血症、PTH 水平低下或测不到; 但在很少情况下，某些突变型HP 的PTH 通过一些方法测定可能升高。1, 25( OH)2D和骨转换指标包括ALP 通常低于正常或在正常范围偏低水平，低血钙情况下尿钙排泄量减少，肾小管重吸收磷增加，血磷升高。
HP 可由甲状旁腺发育不良( 多种基因突变) 、破坏( 颈部手术或自身免疫性疾病) 、PTH 分泌减少( 新生儿低钙血症或低镁血症) 、对PTH 抵抗( 如PHP) 及由PTH 基因本身突变所致。HP 可以表现为某些遗传综合征的一部分，也可仅有甲状旁腺孤立受累而不表现为综合征的病例，称为孤立性HP 或特发性HP；也有家族性的孤立性HP，以常染色体显性遗传、隐性遗传和X 连锁方式遗传( 表1) 。
PTH 替代治疗
四、诊断和鉴别诊断
HP 的典型生化特征是低钙血症、高磷血症、PTH 水平降低，结合临床表现，可作出诊断。PHP 根据患者特殊的AHO 体貌，结合低钙血症、高磷血症和过高的PTH 水平可诊断。HP 和PHP 患者通常是因低钙血症及其相关症状( 如手足搐搦、麻木等感觉异常) 而就诊; 也有患者因反复癫痫发作和( 或) 发现颅内钙化、白内障等就诊; PHP 患者还可因高PTH 血症、矮小、骨骼畸形( 如AHO 体型) 等就诊，具有上述临床表现或生化异常的患者应考虑到HP 或PHP 的可能，进而完成鉴别诊断。
HP: 甲状旁腺功能减退症; PHP: 假性甲状旁腺功能减退症; PPHP: 假—假性甲状旁腺功能减退症; AHO: Albright 遗传性骨营养不良; ↓: 降低; ↑: 升高; N: 正常; PTH: 甲状旁腺素; cAMP: 环磷酸腺苷; PO4: 磷酸盐; Gsα: G 蛋白α 亚单位; AD: 常染色体显性遗传; AＲ: 常染色体隐性遗传; CaSＲ: 钙敏感受体; GATA3: GATA 结合蛋白3; GCMB: 胶质细胞缺失B; GNAS: G 蛋白α 亚单位; STX16: 突触结合蛋白16; * : Chase-Aurbach试验; #: Ellsworth-Howard 试验
目录
一、概述和流行病学
定义
流行病学特征
二、病理生理、病因和分类
病理生理
病因
三、临床表现
急性低钙血症
长期表现
伴发疾病的临床表现
PHP 和PPHP 的特殊临床表现
实验室检查
影像学检查
四、诊断和鉴别诊断
低钙血症的鉴别诊断
HP 病因学筛查
PHP 分型诊断
五、诊疗流程
六、治疗
急性低钙血症的处理
HP 及PHP 的长期治疗
主要的鉴别诊断包括低钙血症的鉴别诊断、HP病因的鉴别诊断及PHP 的分型诊断等。
低钙血症的鉴别诊断
低钙血症的常见原因为甲状旁腺相关疾病，以及维生素D 相关疾病。低钙血症还可根据PTH水平进行分类: 低PTH 所致的低钙血症见于各种原因导致的永久性或一过性HP ( 表1) ;
表1 甲状旁腺功能减退症的分类和病因
HP: 甲状旁腺功能减退症; APS: 自身免疫性多发性内分泌腺病; ADH: 常染色体显性遗传性低钙血症; CHAＲGE: 眼缺损、心脏畸形、后鼻孔闭锁、生长发育迟缓、泌尿生殖系统畸形和耳部异常; MELAS: 线粒体肌病、脑病，乳酸酸中毒及卒中样发作; MTPD: 线粒体三功能蛋白缺陷; AD: 常染色体显性遗传; AＲ: 常染色体隐性遗传; MIM: 人类孟德尔遗传; AIＲE: 自身免疫调节因子1;TBX1: T 盒-1; GATA3: GATA 结合蛋白3; TBCE: 微管蛋白折叠辅因子E; FAM111A: 序列相似性家族111 成员A; CHD7: 染色质螺旋酶DNA 结合蛋白7; CaSＲ: 钙敏感受体; HADHA: 羟酰辅酶A 脱氢酶/ 3 -酮硫解酶/还原酶-辅酶A 水合酶，α 亚单位; HADHB: 羟酰辅酶A 脱氢酶/ 3 -酮硫解酶/还原酶-辅酶A 水合酶，β 亚单位; GCMB: 胶质细胞缺失B; GNA11: G 蛋白α11 亚单位; SOX3: Sry 相关同源盒; HLA: 人类白细胞抗原; CaSＲAb: 钙敏感受体自身抗体; CLDN16: 封闭蛋白-16; CLDN19: 封闭蛋白-19; TＲPM6: 瞬时型感受器亚家族M 成员6.
PHP 分型诊断
如患者表现为低钙血症、高磷血症同时PTH 水平升高，要考虑PHP。HP 及PHP 的临床、生化及遗传学特征见表4。由于不同分型的PHP 之间临床特征存在重叠，如有条件可通过GNAS 基因突变筛查及其上游甲基化状态检测进一步明确其分子分型; 对于不存在GNAS 基因遗传学异常者， 还可考虑筛查PＲKAＲ1A 或PDE4D 等其他PTH/PTHrP 通路上的基因异常。
CK认证规范 @CK医学科普
内分泌代谢病规范化诊治 @CK医学科普
钙磷代谢疾病诊治 @CK医学科普
对于无颈部手术史的患者，如果具有综合征的相关表现、HP 或自身免疫性疾病家族史，尤其是起病年龄较轻的患者，可考虑进行相关基因检测和( 或) 家系筛查。血镁水平异常也可影响甲状旁腺功能，许多HP 患者同时并发慢性低镁血症，镁缺乏可以加重HP 患者低钙血症的症状和体征，应注意同时检测血镁水平，必要时予以纠正后复查甲状旁腺功能。若可排除手术后和遗传性病因所致的HP ( 综合征和非综合征性) 以及镁缺乏或过多等因素所致，要考虑到一些少见的病因，如浸润性疾病、威尔森病和血色病等。
高PTH多见于维生素D 缺乏、代谢异常或维生素D 抵抗，PTH 抵抗( PHP ) ，钙向骨组织过度转移，低镁血症等( 表3) 。
表3 低钙血症的病因
EDTA: 乙二胺四乙酸; HIV: 艾滋病病毒; ICU: 重症加ห้องสมุดไป่ตู้护理病房
一旦确定低钙血症，应针对低钙血症的常见原因进行细致的临床评估，包括颈部手术史，某些药物应用史，血维生素D 代谢物水平、血镁水平及肾功能等。宜同时测定血钙、磷、PTH、25羟维生素D ( 25 hydroxyvitamin D，25OHD) 、血镁、血肌酐、肌酸磷酸激酶及24 h 尿钙等水平。通常维生素D 缺乏或抵抗所致低钙血症常伴有低磷血症、血PTH 升高，严重者可表现为骨软化症或佝偻病。而HP 或慢性肾功能不全相关的低钙血症常表现为低钙血症、高磷血症，可根据血PTH 水平进一步分析。
HP 病因学筛查
HP 的典型生化特征是低钙血症、高磷血症、PTH 水平低下或测不到; 但在很少情况下，某些突变型HP 的PTH 通过一些方法测定可能升高。1, 25( OH)2D和骨转换指标包括ALP 通常低于正常或在正常范围偏低水平，低血钙情况下尿钙排泄量减少，肾小管重吸收磷增加，血磷升高。
HP 可由甲状旁腺发育不良( 多种基因突变) 、破坏( 颈部手术或自身免疫性疾病) 、PTH 分泌减少( 新生儿低钙血症或低镁血症) 、对PTH 抵抗( 如PHP) 及由PTH 基因本身突变所致。HP 可以表现为某些遗传综合征的一部分，也可仅有甲状旁腺孤立受累而不表现为综合征的病例，称为孤立性HP 或特发性HP；也有家族性的孤立性HP，以常染色体显性遗传、隐性遗传和X 连锁方式遗传( 表1) 。
PTH 替代治疗
四、诊断和鉴别诊断
HP 的典型生化特征是低钙血症、高磷血症、PTH 水平降低，结合临床表现，可作出诊断。PHP 根据患者特殊的AHO 体貌，结合低钙血症、高磷血症和过高的PTH 水平可诊断。HP 和PHP 患者通常是因低钙血症及其相关症状( 如手足搐搦、麻木等感觉异常) 而就诊; 也有患者因反复癫痫发作和( 或) 发现颅内钙化、白内障等就诊; PHP 患者还可因高PTH 血症、矮小、骨骼畸形( 如AHO 体型) 等就诊，具有上述临床表现或生化异常的患者应考虑到HP 或PHP 的可能，进而完成鉴别诊断。