EU-GMP 附录1 无菌药品 2020年02月20日修订草案 中英文对照版-2
EUGMP-中英文对照[1]
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EU GMP ANNEX 1 MANUFACTURE OF STERILE MEDICINAL PRODUCTS （中英文对照）(a) These are average values. （一）这些都是平均值。
(b) Individual settle plates may be exposed for less than 4 hours. （二）单个沉降皿放置的时间可以少于4小时。
20. Appropriate alert and action limits should be set for the results of particulate and microbiological monitoring. If these limits are exceeded operating procedures should prescribe corrective action。
对尘埃粒子和微生物的监控结果，要设置适当的警戒限度和行动限度。
当超出这些限度时，操作规程应说明需要采取的措施。
Isolator technology 隔离技术21. The utilisation of isolator technology to minimize human interventions in processing areas may result in a significant decrease in the risk of microbiological contamination of aseptically manufactured products from the environment. There are many possible designs of isolators and transfer devices. The isolator and the background environment should be designed so that the required air quality for the respective zones can be realised. Isolators are constructed of various materials more or less prone to puncture and leakage. Transfer devices may vary from a single door to double door designs to fully sealed systems incorporating sterilization mechanisms. 在生产区采用人员方面的隔离技术，在无菌产品的生产中，会显著降低周围环境微生物污染的风险。
欧盟发布新版GMP附录一《无菌产品生产》
附录1 无菌产品生产文件日期：2020-02-20目录•文件结构图• 1 范围• 2 原则• 3 药品质量体系（PQS）• 4 厂房• 5 设备• 6 公共设施•7 人员•8 生产和具体技术•9 活性微粒及非活性微粒的环境监测和工艺监测•10 质量控制（QC）•11.术语1 范围无菌产品的生产涵盖多种无菌产品类型（原料药，无菌辅料，内包装材料和成品制剂），包装规格（单剂量到多剂量），工艺（从高度自动化系统到手动工艺）和技术（如生物技术，传统小分子生产和密闭系统）。
本附录提供了运用质量风险管理（QRM）原则的所有无菌产品生产应施用的一般性指导，以确保最终产品中无微生物、微粒和热原污染。
QRM缩写适用于本文件全文，不会在具体段落中加以说明。
在列出具体限度或频率时，这些限度或频率应视为最低要求。
这些陈述是由于监管历史经验，即曾出现这些问题并影响了患者的安全。
本附录的目的是为无菌产品的生产提供指导。
然而，一些原则和指导，例如污染控制策略、厂房设计、洁净室分类、确认、监测和人员更衣，可用于支持其它非无菌、但有必要控制和减少微生物、微粒和热原污染的产品（例如某些液体、乳膏、软膏和低生物负荷的生物中间体）的生产。
如果生产商选择将本指南应用于非无菌产品，生产商应清楚地记录已施用了哪些原则，并应证明符合这些原则。
2 原则2.1 无菌产品的生产应符合特殊要求，以尽量降低微生物、微粒和热原污染的风险。
应考虑以下关键领域：i.应按照药品生产质量管理规范（GMP）指南的相关章节优化、确认和验证设施、设备和工艺设计。
应考虑使用适当的技术（例如，限制进入隔离系统（RABS），隔离器，自动系统，快速微生物检测和监测系统），以增强对产品的保护，防止潜在的外来微粒和微生物污染源（例如人员、物料和周围环境），并帮助快速检测环境和产品中的潜在污染物。
ii.人员应具备合适的资质和经验，培训和态度，尤其是生产、包装和发运过程中无菌产品保护所涉及的原则。
中英文对照欧盟GMP(Word 版)
欧盟GMP第一章质量管理一、原则Principle生产许可证持有厂家只能生产医药产品，以确保药品符合其预期的使用目的，符合销售许可证的要求，并不因药品安全性、质量或药效方面的问题而给患者带来风险。
达到这一质量目标是高层管理者的责任，同时也需要公司各部门、各层次的职员以及公司的供应商和销售商的参与并承担义务。
为了确保达到该质量目标，必须全面设计并正确贯彻实施包括GMP 与质量控制(QC)在内的质量保证(QA) 体系。
该体系应用文件明文规定并对其有效性加以监控。
质量保证体系的所有部门都必须充分配备胜任的人员，适宜足够的厂房、设备及设施。
与此同时，生产许可证持有者及受权人员具有另外的法律责任。
The holder of a Manufacturing Authorisation must manufacture medicinal products so as to ensure that they are fit for their intended use, comply with the requirements of the Marketing Authorisation and do not place patients at risk due to inadequate safety, quality or efficacy. The attainment of this quality objective is the responsibility of senior management and requires the participation and commitment by staff in many different departments and at all levels within the company, by the comp any’s suppliers and by the distributors. To achieve the quality objective in a reliable manner there must be a comprehensively designed and correctly implemented system of Quality Assurance incorporating Good Manufacturing Practice and thus Quality Control. It should be fully documented and its effectiveness monitored. All parts of the Quality Assurance system should be adequately resourced with competent personnel, and suitable and sufficient premises, equipment and facilities. There are additional legal responsibilities for the holder of the Manufacturing Authorisation and for the Qualified Person(s).1.1 质量保证、GMP 和质量控制的基本概念是内在相互联系的。
新修订中国GMP附录1无菌制剂
附录1：无菌药品第一章范围第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。
第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。
第二章原则第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。
生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。
第四条无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
第五条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。
第六条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行。
第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。
每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。
第三章洁净度级别及监测第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。
第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。
单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。
应当有数据证明单向流的状态并经过验证。
在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。
B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。
C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。
以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表：悬浮粒子最大允许数/立方米洁净度级别静态动态(3)≥0.5μm≥5.0μm(2)≥0.5μm≥5.0μm A级(1)352020352020B级3520293520002900C级3520002900352000029000D级352000029000不作规定不作规定注：（1）为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。
欧盟GMP附录一无菌产品生产2020版（中英文对照版）
欧盟GMP附录一无菌产品生产2020版（中英文对照版）flatrollofthermoplasticfilmwhilesimultaneouslyfillingtheform edbagswithproductandsealingthefilledbagsinacontinuousprocess.立式灌装密封（VFFS）–一种自动灌装工艺，通常用于最终灭菌产品，该工艺可以利用单网或双网系统，该系统将热塑性塑料薄膜制成的主容器构造成水平容器，同时填充成型的袋子，并在连续过程中密封装满的袋子。
Worstcase–Asetofconditionsencompassingprocessinglimitsandcircumstance s,includingthosewithinstandardoperatingprocedures,thatposethegreatestcha nceofprocessorproductfailure(whencomparedwithidealconditions).Suchconditionshaveth ehighestpotentialto,butdonotnecessarilyalwaysinduce,productorprocessfailure.最差条件：指包括工艺限度和环境的限度的一系列条件，这些情况包括在SOP中，这些工艺或产品失败的几率最大（与理想条件相比）。
这样的条件具有最高的潜在可能但不一定总是导致产品或工艺失败。
Watersystem–Asystemforproducing,storinganddistributingwater,usuallycompli anttoaspecificpharmacopeiagradee.g.purifiedandwaterforinjection(WFI).水系统：一种用于产生存储和分配水的系统，该系统通常符合特定的药典等级，例如：纯化水和注01射用水（WFI）。
EU-GMP欧盟GMP中文版
欧盟药品管理规则第 4 卷药品生产质量管理规范1998 版欧洲共同体前言欧洲共同体制药工业在药品的开发，生产和控制过程中保持高标准的质量保证。
上市许可系统保证由有能力的权威机构对药品的安全，质量和有效性是否达到相应的规定进行评估。
生产许可系统保证在欧洲市场上获准销售的药品是由授权的生产商生产，其日常活动由权威机构定期检查。
无论是在欧共体之内销售，还是在欧共体之外销售，所有欧共体的药品生产企业都必须通过生产许可。
有两个药品生产和质量管理指导原则，药品生产和质量管理规范(GMP)和指南来源于两个指导原则, 一个是人用药物指导原则(指导原则91/356/EEC)一个是兽用药物指导原则(指导原则91/412/EEC)，这两个指导原则1991年被欧共体采纳。
根据这些原则，制定了详细的药品生产和质量管理规范，用于对申请生产许可的企业进行评估和对药品生产企业进行检查的基础。
GMP的原则和详细的指南适用于需要按照第16条75/319/ EEC和修改的第24条81/851/EEC要求认证的所有的操作。
也与所有其它大规模药品生产过程,诸如医院负责的临床试验用药的制备有关。
所有的成员国和工业企业本身都同意GMP适用于人用药物的生产，也适用于兽用药物的生产。
在两个附录中对兽用药品和兽用免疫药品的GMP指南做了详细的调整。
指南用章来表述，每章用标题来概括章节的原则内容。
第一章质量管理列出了药品生产的质量保证的基本概念。
后续各章的原则列出了质量保证的目标和提供了足够的让生产商在执行这一原则时所必须考虑的基本要素。
这一指南除了在9个章节中表述了GMP的基本要素外, 还包括一系列附录提供了与之有关的活动的特定范围的细节。
有时几个附录同时使用，如关于无菌制剂，辐射性药物，生化药物的附录。
在附录后还列出了这一指南所使用的术语表.指南的第一版在1989 年出版, 包括一个无菌药品生产的附录。
第二版在1992 年1月出版; 欧共体指到原则包括给人用药品和兽用药品的GMP提供原则和指南的欧共体于1991 年6月13 日颁布的91/356指导原则和1991 年7月23 日颁布的91/412指导原则。
(完整版)欧盟GMP附录
欧洲共同体：European Communities (EC)。
欧洲联盟：European Union (EU)，简称欧盟。
人用药品注册技术标准国际协调会：ICH欧盟GMP附录1无菌药品的生产注：冻干瓶轧盖的条款自2010年3月1日开始实施。
原则为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药品的生产应有各种特殊要求。
这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度。
质量保证极为重要，无菌药品的生产必须严格按照精心制订并经验证的方法和规程进行。
产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最终操作或成品检验。
注：本指南没有对微粒、浮游菌和表面微生物等测试方法详细进行阐述，可参阅欧洲标准或国际标准（CEN/ISO）及药典资料。
总则1.无菌药品的生产必须在洁净区内进行，人员和（或）设备以及物料必须通过缓冲进入洁净区。
洁净区应当保持适当的洁净度，洁净区的送风须经具有一定过滤效率过滤器的过滤。
2.原料配制、产品加工和灌装等不同操作必须在洁净去内彼此分开的单独区域内进行。
生产工艺可分为两类：一类是最终灭菌工艺；第二类是部分或全部工序为无菌操作的工艺。
3.应按所需环境的特点确定无菌产品的洁净级别。
每一步生产操作都应达到适当的动态洁净度，以尽可能降低产品（或原料）被微粒或微生物污染。
洁净区的设计必须符合相应的“静态”标准，以达到“动态”的洁净要求。
“静态”是指安装已经完成并已运行，但没有操作人员在场的状态。
“动态”是指生产设施按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员进行现场操作的状态。
应确定每一洁净室或每组洁净间的“动态”及“静态”标准。
无菌药品生产所需的洁净区一般可分为4个级别：A级：高风险操作区，如：灌装区，放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配/连接操作的区域。
通常用单向流操作台/罩来维护该区的环境状态。
单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。
EU-GMP 附录1 无菌药品 2020年02月20日修订草案 中英文对照版-2
Annex 1 : Manufacture of Sterile Products无菌药品的生产Document map 目录8 Production and Specific Technologies生产与具体技术 (2)Terminally sterilized products 最终灭菌产品 (2)Aseptic preparation and processing 无菌准备和处理 (2)Finishing of sterile products无菌产品的最终处理 (6)Sterilization 灭菌 (8)Sterilization by heat 热力灭菌 (10)Moist heat sterilization 湿热灭菌 (11)Dry heat sterilization 干热灭菌 (13)Sterilization by radiation 辐射灭菌 (15)Sterilization with ethylene oxide环氧乙烷灭菌 (15)Filter sterilization of products which cannot be sterilized in their final container非最终灭菌药品的无菌过滤 (16)Form-Fill-Seal 成型-灌-封 (20)Blow-Fill-Seal 吹-灌-封 (20)Lyophilization 冻干 (22)Closed systems 密封系统 (23)Single use systems (SUS) 一次性使用系统 (24)9 Viable and non-viable environmental & process monitoring 活性和非活性环境和工艺监测 (26)General 综述 (26)Environmental monitoring 环境检测 (26)Environmental monitoring- non-viable particles 非活性粒子的环境检测 (27)Environmental and personnel monitoring-viable particles 环境和人员的监测—活粒子 (29)Aseptic process simulation (APS) (also known as media fill) 无菌模拟灌装 (31)10 Quality Control (QC) 质量控制 (38)Glossary 术语 (40)8 Production and Specific Technologies生产与具体技术Terminally sterilized products 最终灭菌产品8.1 Preparation of components and materials should be performed in at least a Grade D cleanroom in order to limit the risk of microbial, pyrogen and particulate contamination, so that the product is suitable for sterilization. Where the product is at a high or unusual risk of microbial contamination (e.g. the product actively supports microbial growth, the product must be held for long periods before filling or the product is not processed mostly in closed vessels), then preparation should be carried out in a Grade C environment. Preparation of ointments, creams, suspensions and emulsions should be carried out in a Grade C environment before terminal sterilization.部件和物料的准备工作至少应在D级洁净室中进行，以限制微生物、热原和微粒污染的风险，以便使产品适合灭菌。
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Annex 1 : Manufacture of Sterile Products无菌药品的生产Document map 目录8 Production and Specific Technologies生产与具体技术 (2)Terminally sterilized products 最终灭菌产品 (2)Aseptic preparation and processing 无菌准备和处理 (2)Finishing of sterile products无菌产品的最终处理 (6)Sterilization 灭菌 (8)Sterilization by heat 热力灭菌 (10)Moist heat sterilization 湿热灭菌 (11)Dry heat sterilization 干热灭菌 (13)Sterilization by radiation 辐射灭菌 (15)Sterilization with ethylene oxide环氧乙烷灭菌 (15)Filter sterilization of products which cannot be sterilized in their final container非最终灭菌药品的无菌过滤 (16)Form-Fill-Seal 成型-灌-封 (20)Blow-Fill-Seal 吹-灌-封 (20)Lyophilization 冻干 (22)Closed systems 密封系统 (23)Single use systems (SUS) 一次性使用系统 (24)9 Viable and non-viable environmental & process monitoring 活性和非活性环境和工艺监测 (26)General 综述 (26)Environmental monitoring 环境检测 (26)Environmental monitoring- non-viable particles 非活性粒子的环境检测 (27)Environmental and personnel monitoring-viable particles 环境和人员的监测—活粒子 (29)Aseptic process simulation (APS) (also known as media fill) 无菌模拟灌装 (31)10 Quality Control (QC) 质量控制 (38)Glossary 术语 (40)8 Production and Specific Technologies生产与具体技术Terminally sterilized products 最终灭菌产品8.1 Preparation of components and materials should be performed in at least a Grade D cleanroom in order to limit the risk of microbial, pyrogen and particulate contamination, so that the product is suitable for sterilization. Where the product is at a high or unusual risk of microbial contamination (e.g. the product actively supports microbial growth, the product must be held for long periods before filling or the product is not processed mostly in closed vessels), then preparation should be carried out in a Grade C environment. Preparation of ointments, creams, suspensions and emulsions should be carried out in a Grade C environment before terminal sterilization.部件和物料的准备工作至少应在D级洁净室中进行，以限制微生物、热原和微粒污染的风险，以便使产品适合灭菌。
如果产品存在微生物污染的高风险或异常风险（例如产品适宜微生物的生长，必须在灌装之前将产品放置很长时间，或者产品大多不在密闭容器中生产），应在C级环境中进行准备工作。
在最终灭菌之前，应在C级环境中制备软膏，霜剂，混悬剂和乳剂。
8.2 Primary packaging containers and components should be cleaned using validated processes to ensure that particulate, pyrogen and bioburden contamination is appropriately controlled.应使用经过验证的工艺清洁初级包装容器和组件，以确保适当地控制颗粒，热原和生物负载污染。
8.3 Filling of products for terminal sterilization should be carried out in at least a Grade C environment. 终端灭菌产品的填充应至少在C级环境中进行。
8.4 Where the product is at an unusual risk of contamination from the environment because, for example, the filling operation is slow, the containers are wide necked or are necessarily exposed for more than a few seconds before closing, then the product should be filled in a Grade A zone with at least a Grade C background.当产品存在异常的环境污染风险，如，灌装操作缓慢，广口容器或是必须要在密封前需暴露数秒钟，或是产品需要在最终灭菌前需要存放较长时间，则产品灌装需要C级背景下的A级环境8.5 Processing of the bulk solution should include a filtration step with a microorganism retaining filter, where possible, to reduce bioburden levels and particulates prior to filling into the final product containers and there should be a maximum permissible time between preparation and filling.散装溶液的处理应包括一个带有微生物保留过滤器的过滤步骤，以在灌装到最终产品容器中之前降低生物负荷水平和微粒，并且在制备和灌装之间应有最大允许的时间。
8.6 Examples of operations to be carried out in the various grades are given in Table 4.表4给出了各种等级的操作示例。
Table 4: Examples of operations and grades for terminally sterilized preparation and processingoperations表4：最终灭菌的制备和加工操作的操作和等级示例Aseptic preparation and processing 无菌准备和处理8.7 Aseptic preparation and processing is the handling of sterile product, containers and/or devices in a controlled environment in which the air supply, materials and personnel are regulated to prevent microbial, pyrogenic and particulate contamination.无菌准备和处理是在受控环境中对无菌产品、容器和/或设备进行处理，在该环境中对空气、物料和人员进行管理以防止微生物、热原和微粒污染。
8.8 The aseptic process should be clearly defined. The risks associated with the aseptic process, and anyassociated requirements, should be identified, assessed and appropriately controlle d. The site’s CCS should clearly define the acceptance criteria for these controls, requirements for monitoring and the review of their effectiveness. Methods and procedures to control these risks should be described and implemented. Accepted residual risks should be formally documented.应当明确定义无菌过程。
应当确定、评估和适当控制与无菌过程以及任何相关要求有关的风险。
现场的CCS应该明确定义这些控件的接受标准，监视要求和有效性审查。
应描述和实施控制这些风险的方法和程序。
可接受的残留风险应正式记录在案。
8.9 Precautions to minimize microbial, pyrogenic and particulate contamination should be taken, as per the site’s CCS, during the preparation of the aseptic environment, during all processing stages (including the stages before and after bulk product sterilization), and until the product is sealed in its final container. The presence of materials liable to generate particulates and fibres should be minimized in cleanrooms. 根据现场的CCS，在无菌环境的准备过程中，所有加工阶段（包括大宗产品灭菌前后的阶段）以及密封产品之前，应采取预防措施，以尽量减少在最终包装中微生物、热原和颗粒的污染。