第八章抗生素antibiotics基本要求1.熟悉.doc
药物使用方法-抗生素-Antibiotics
抗生素抗生素可以消灭或防止细菌生长，因此能医治因细菌感染而引致的疾病。
但它不能医治由病毒引起的疾病，例如伤风感冒，或非因细菌而引起的炎症。
不同种类的抗生素，只对不同的细菌有效。
故此，不可胡乱使用，必须对症下药。
抗生素必须经医生处方，才可以在注册药房购买。
常见的抗生素，包括以下五类：一‧ 青霉素(Penicillin)及其衍化物。
二‧ 四环素(Tetracycline)。
三‧ 头孢菌素类(Cephalosporins)。
四‧ 胺基配醣体类(Aminoglycosides)。
五‧ 氯霉素类(Chloramphenicol)。
这类药多用于制造外用药物。
例如眼药水、眼膏等等。
服用药物需知一‧ 抗生素的形式，有药丸、胶囊及水剂。
胶囊必须整粒吞服；而水剂是为方便小童服食，服食前须将药水摇匀。
二‧ 一般抗生素都宜于饭前服用，以利便吸收。
三‧ 抗生素应照医生指示，按时服完为止。
在服药期间，即使病情好转，也不可擅自停药。
否则不能消灭可能仍存于体内的细菌，亦可能令病菌产生抗药性，以致日后再用这类抗生素时，不能根治疾病。
四‧ 服食抗生素，应该要定时定量，直至服完为止。
如果忘记服药，应立即补服所忘记服食的剂量，然后依照下一次的指定时间食药。
但如果当时已经差不多到下一次服药时间，便毋须再补服，而应依时服食下一个剂量。
切勿服用双倍药量。
五‧ 不可擅自增加或减少抗生素的药量，否则可能会导致中毒，或影响疗效。
六‧ 切勿将自己的药物，随便给别人服用。
因为相似的病征，并不代表同一种疾病，每一个人的体质亦不一定一样，胡乱使用，不仅会延误病情，更可能因不良副作用而造成危险。
七‧ 部份病人在服食抗生素后，可能会有过敏反应，例如出红疹、呕吐、肚泻、便秘、头痛等。
如有上述现象，应停止服药并请教医生。
若副作用的严重性不断增加，又或者对症状有疑问，便要立即携带所服的药物前往急症室求医。
衞生署藥劑事務部 生活适应一‧在服食药物期间，毋须特别戒口。
抗生素Antibiotics
抗生素Antibiotics引言抗生素（Antibiotics）是一类可抑制或杀死细菌生长的药物。
自从发现第一种抗生素青霉素以来，抗生素已经成为医学界治疗感染病的重要工具。
本文将介绍抗生素的定义、分类、作用机制以及使用注意事项等内容。
定义抗生素是一类天然或合成的药物，可以抑制或杀死细菌的生长和繁殖。
它们通常通过抑制细菌细胞壁的合成、破坏细菌的蛋白质合成或干扰细菌的核酸合成等方式发挥作用。
抗生素通常只对细菌有效，对病毒感染无效。
因此，在治疗感染病时，医生需要确定感染类型，确保使用合适的药物。
分类根据抗生素的来源和作用机制，抗生素可以分为以下几类：1.β-内酰胺类抗生素：如青霉素和头霉素，主要通过抑制细菌细胞壁的合成发挥作用。
2.氨基糖苷类抗生素：如庆大霉素和链霉素，通过抑制细菌的蛋白质合成来杀死细菌。
3.喹诺酮类抗生素：如诺氟沙星和左氧氟沙星，通过抑制细菌的DNA复制和修复来杀死细菌。
4.大环内酯类抗生素：如红霉素和克拉霉素，通过阻止细菌蛋白质合成来抑制细菌生长。
5.糖肽类抗生素：如万古霉素和酮康唑，通过破坏细菌细胞的膜结构来杀死细菌。
上述分类只是抗生素的一小部分，不同的分类方法可能会得出不同的结果。
此外，人们还根据抗生素的特性和用途进行了更细分的分类。
作用机制抗生素通过不同的机制对细菌进行抑制或杀菌。
以下是几种常见的抗生素作用机制：1.细菌细胞壁合成抑制：例如β-内酰胺类抗生素青霉素，抑制了细菌细胞壁的合成，导致细菌死亡。
2.蛋白质合成抑制：例如氨基糖苷类抗生素庆大霉素，抑制了细菌蛋白质的合成，导致细菌无法正常生长和繁殖。
3.核酸合成抑制：例如喹诺酮类抗生素诺氟沙星，抑制了细菌DNA的复制和修复过程，导致细菌死亡。
4.细菌膜破坏：例如糖肽类抗生素万古霉素，破坏了细菌细胞膜的结构，导致细菌死亡。
使用注意事项在使用抗生素时，需要注意以下几点：1.正确使用：抗生素通常需要医生开具处方后使用。
在使用抗生素时，应按照医生的建议按时按量服药，不得随意中断或改变剂量。
第八章抗生素(Antibiotics)
作用机制 细菌细胞壁的合成
粘肽转肽酶
机理
• 青霉素，头孢菌 素都有与此粘肽 末端二肽（丙－ 丙氨酸）相似的 构像，因此可与 转肽酶不可逆结 合。
半合成青霉素衍生物 的化学合成方法
• 以Penicillin G为原料，经青霉素酰化酶 (Penicillin acylase)进行酶解，生成6-氨基 青霉烷酸(6-APA)，是半合成青霉素的主 要中间体。
H
N
OH
OH
酰氯法
OH
HCl
NH2 H
O Cl
酸酐法
O R'
O R
DCC法
RCOOH
NC N
OH
O
NH2
R'
H
R
O
NH S H
O
H
N
OH
OH
O
NH S H
O
H
N
OH
OH
O
NH S H
O
H
N
OH
OH
头孢菌素及半 合成头孢菌素
半合成Cephalosporins衍生物分类
第四代
3位含有带正电荷的季铵基团，增加了 药物对细胞膜的穿透力和抗菌活性。
II
H H
III
影响抗 菌效力
N
S
O
N
O
O
IV
COOH
O
影响抗生素效力和 药代动力学的性质
H 2 N
SN O
N H N S
H 3 C N N
O C H 3 N S
O - N a +
O
N
C O O - N a +
O
3 . 5 H 2 O
08第八章 抗 生 素
耐酸(青霉素V衍生物)
青霉素的改造
耐酶(苯唑西林)
广谱(阿莫西林) 天然青霉素G、X、K、V、N 主要是侧链不同，在发酵时加入侧链相应的酸可使相 应青霉素产量增加。 青霉素V发现表明：侧链中引入电负性基可阻止侧链羰 基电子向β-内酰胺环转移。由此得到耐酸青霉素 耐酸青霉素：非 耐酸青霉素 奈西林、丙匹西林、阿度西林。
第八章 抗 生 素(Antibiotics)
抗生素： 抗生素：某些微生物的代谢产物或合成的类似物在
小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不 会产生严重的毒性。
应用： 应用： (1)抑制病原菌的生长，用于治疗大多数细菌感染性 疾病。 (2)某些抗生素有抗肿瘤活性； (3)某些抗生素有免疫抑制和刺激植物生长作用。 来源： 来源： (1)生物合成； (2)化学全合成； (3)半合成。
头孢噻肟钠 (Cefotaxime Sodium)
(6R,7R)-3-[(乙酰氧基) 甲基]-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚 氨基) 乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯2-甲酸钠盐 第三代
头孢噻肟钠
甲氧肟基：顺式，抗菌活性强于反式。 光照可变为反式，故应避光保存。
C-３位乙酰氧基的所引起的反应 ３
C-2-C-3双键以及β-内酰胺环形成一个较大的共轭体系， 当受到亲核试剂对β-内酰胺羰基的进攻时，C-3位乙酰 氧基是一个较好的离去基团带着负电荷离去，导致β内酰胺环开环，Cephalosporins失活。 可考虑C-7和C-3的修饰以增加稳定必性。
C-３位乙酰氧基的所引起的反应 ３
甲氧西林
苯唑西林钠
血清半衰期短，体内与甲氧西林相似。 与青霉素G有交叉过敏反应 肝毒性：转氨酶升高或引起非特异性肝炎
合理使用抗生素
头霉素类
▪ 二代头孢特点＋抗厌氧菌 ▪ 头孢美唑： ▪ 头孢西丁：
▪
20
氧头孢烯类
三代头孢＋抗厌氧菌
拉氧头孢 出血倾向 氟氧头孢 血浓度高、未见出血倾向
21
碳青霉烯类
G+ 肠杆菌科 绿脓杆菌 厌氧菌 对去氢肽酶稳定性 中枢毒性
亚胺培南 泰能 Lmipenem
++
+++
++~+++
+++ 不稳
的抗菌活性
在第三代的基础上增强了 对抗G+菌活性，增加了 对厌氧菌的抗菌活性
31
五：抗菌素联合治疗的适应症
病因未明的严重感染 单一药物不能控制的严重感染 单一抗菌药物不能有效控制的混合感染 较长期用药细菌有产生耐药的可能 联合用药使毒性较大的 药物剂量得以减少
32
33
干扰细菌细胞壁合成 -内酰胺类 磷霉素 万古霉素 杆菌肽 环丝氨酸
其它 磺胺类和对氨基水杨酸 （抑制细菌叶酸代谢） 异烟肼类 （抑制结核环脂酸合成）
损伤细菌细胞膜 两性霉素B、制霉菌素 唑类抗真菌药 多粘菌素B和E 烯丙胺类
6
抗生素可分为
浓度依赖性
即抗菌药物的抗菌活性随药物浓度增加而加强， 只要细菌与超过MIC浓度的抗菌药物接触，短时 间即现杀菌作用，并且可维持一定时间。
▪ 头孢克罗：对G+菌抗菌活性较头孢氨苄强，对大 肠、肺炎杆菌，奇异变形杆菌与头孢羟氨苄相仿
15
第3代头孢菌素
▪ 对多种青霉素酶稳 ▪ 对革兰阴性菌的抗菌作用强 ▪ 某些品种对绿脓杆菌有效 ▪ 某些品种的血清半衰期较长
▪ 头孢噻肟： 对肠杆菌科有极强的抗菌活性，对不动杆菌， 绿脓杆菌，厌氧菌无效，对阴沟杆菌，产气肠杆菌较差。
(最新)药学-第八章
青霉素类
头孢菌素类
碳青霉烯类
• 手性：
– 青霉素类抗生素的母核上有3个手性碳原子，具有 活性的绝对构型是2S，5R，6R。 – 头孢菌素类抗生素的母核上有2个手性碳原子，具 有活性的绝对构型是6R，7R。 – β-内酰胺类抗菌活性不仅与母核的构型有关，而且 还与酰胺基上取代基的手性碳原子有关，旋光异 构体间的活性有很大的差异。
antibiotics)
5
氯霉素类抗生素
(chloramphenicol antibiotics )
抗生素定义
• 是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢 产物，或用化学方法合成的相同结构或结构修饰 物，在低浓度下对各种病原性微生物有选择性杀 灭或抑制作用的药物。
– 抑制病原菌的生长——用于治疗细菌感染性疾病； – 某些具有抗肿瘤活性——用于肿瘤的化学治疗； – 免疫抑制、刺激植物生长作用。
• 在青霉素酰基α位引入极性亲水性基团-NH2、COOH、-SO3H等，发展了广谱的半合成青霉素。
阿莫西林
与氨苄西林具有相同的抗菌谱；口服 吸收好，血药浓度高。
阿莫西林
• 本品的侧链为对羟基苯甘氨酸，有一个手性碳原子， 临床用其右旋体，其构型为R构型。 • amoxicillin和ampicillin具有相同的抗菌谱，对革兰阳性 菌的抗菌作用与penicillin相同或稍低，对革兰阴性菌如 淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、大肠杆菌、布氏杆 菌等的作用较强，但易产生耐药性。临床上主要用于 泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染。
抗生素(antibiotics)
II
I
HIII
H R C O N
S
IV
N
O
C H 2 O A c
C O O H
I抗菌谱决定基团，II可以耐酶， III增加抗菌效力，IV可以影响 效力和改变药物动力学。
a. 7-位侧链引入亲脂性基团， 如苯环、噻酚、含氮杂环，并同 时在3-位上引入杂环，可扩大抗 菌谱，增强抗菌效力。如第一代 药物，头孢噻啶(Cefaloridine)， 头孢噻酚(Cefalothin)。
HH
o O
H N
S Me
N Me OO
COOH
Meticillin
三苯甲基青霉素可耐β-内酰胺酶， 甲氧西林，是第一个用于临床的耐 酶青霉素，但不能口服，活性较低。
苯唑西林（P248） （oxacillin）是以异恶唑取代 甲氧西林的苯环，于C-3，C-5 再被苯基和甲氧基取代，苯基 兼有吸电子和空间位阻的作用， 因此，侧链含有苯甲异恶唑环 的苯唑西林形成了耐酶，耐酸 的新类型，抗菌作用也较好。
人们开始认识到C3取代基的 重要性，7位的苯甘氨酰基不变， 只改变C3得到头孢克洛 (Cefaclor) 。
HH
OH N
S
N O
Cl
H NH2
COOH
头孢克洛(Cefaclor)
c. 3-位可以换成甲基或氯原子， 使活性增强，并改变药物动力 学。
这些药物的母核是去乙酰 氧基头孢霉烷酸（7-ADCA）， 如果用7-头孢霉烷酸（7-ACA） 直接制备比较困难，工业上是 通过PG扩环得到的（ PG 的3 位上有甲基）。
NH2 阿莫西林
SO3H
Carbenicillin 磺苄西林
COOH Carbenicillin 羧苄西林
药理学g08-1第八章 抗生素
..不介绍生物合成(发酵） ..不介绍生物合成(发酵）方法 不介绍生物合成
抗生素杀菌作用的主要机制
细菌对抗生素的耐药机制
..1、 ..1、使抗生素分解或失去活性 ..2、 ..2、使靶点发生改变 ..3、 ..3、细胞特性的改变 ..4、 ..4、细菌产生药泵将进入细胞的抗菌素 泵出细胞
第一节 β-内酰胺抗生素
β-Lactam Antibiotics
β-内酰胺抗生素
β-Lactam Antibiotics
β-内酰胺环的作用
..四元环张力较大 ..四元环张力较大
– –使化学性质不稳定 使化学性质不稳定
• ..易发生开环导致失活 ..易发生开环导致失活
– –发挥生物活性的必需基团 发挥生物活性的必需基团
– –常用钠盐或钾盐 常用钠盐或钾盐
..水溶液在室温下易分解 ..水溶液在室温下易分解 ..用粉针 用粉针， ..用粉针，注射前新鲜配制
稳定性
..1 ..1，强酸性 ..2， ..2，弱酸性 ..3， ..3，碱性或酶 ..4， ..4，胺和醇
强酸裂解 弱酸重排 碱酶开环
1，强酸性
1，强酸性
抗生素与消炎药的区别
老百姓一般所指的消炎药估计就是抗生素， 老百姓一般所指的消炎药估计就是抗生素， 但实际上严格意义上讲消炎药和抗生素应该 是不同的两类药物。 是不同的两类药物。 我们所用的抗生素不是直接针对炎症来发挥 作用的，而是针对引起炎症的微生物， 作用的，而是针对引起炎症的微生物，是杀 灭微生物的，而消炎药是针对炎症的， 灭微生物的，而消炎药是针对炎症的，比如 常用的阿斯匹林等等非甾体类消炎镇痛药。 常用的阿斯匹林等等非甾体类消炎镇痛药。
第八章-抗生素
其中以青霉素G性质较稳定，作用 最强，低毒价廉，是目前治疗敏感菌 所致的各种感染的首选药。
典型药物
青霉素
S CH2 COHN O N CH3 CH3 COOH
又名：盘尼西林、苄青霉素、青霉素G（缩写PG）
青霉素钠
性 状： 极易溶于水，有引湿性，遇酸、碱、 氧化剂等即迅速失效。
稳定性：本品性质不稳定，β-内酰胺环是该化合 物结构中最不稳定的部分，易发生水解 开环而失去抗菌活性。 青霉素钠水溶液在室温也易分解，故用 粉针剂。
特点
抗菌活性强、抗菌谱广、毒性低， 临床使用时疗效高、适应症广，品 种多。
抗菌作用机制
1
作用于青霉素结合蛋白， 抑制细菌细胞壁的合成，菌体 失去渗透屏障而膨胀、裂解。 借助细菌的自溶酶溶解 而产生抗菌作用。
2
哺乳动物的细胞没有细胞壁，所以β-
内酰胺类抗生素对人和动物的毒性很小。
因β-内酰胺类抗生素对已合成的细 胞壁无影响，故对繁殖期的细菌的作用 比静止期强。(繁殖期杀菌药)
第八章 抗生素
（Antibiotics）
第八章 抗生素
1、定义：抗生素是某些微生物的代谢产物或合成 的类似物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生长
和存活，而对宿主不会产生严重的毒性。用于治疗
敏感微生物（常为细菌或真菌）所致的感染。 2、来源 微生物、动植物提取、人工合成
3、作用 抗 菌：真菌、细菌 抗肿瘤：博来霉素治疗皮肤癌 抗寄生虫：巴龙霉素 治疗阿米巴痢疾 心脑血管疾病：两性霉素B具有降胆固醇作用 刺激植物生长：赤霉素
RCONH
头孢菌素(Cephalosporins)
X H S
7 8
6
N1
5
2
4 3
抗生素ppt课件
因细菌产生耐药性 7）聚合反应：在生产、储存中，内酰胺开
环，发生分子间成酰胺的聚合反应成高聚物
8）鉴别反应：羧酸衍生物具有异羟肟酸铁盐反 应，用于鉴别（与NH2-0H/0H-；FeCl3）
5、用途：G+引起的局部或全身感染 优点：安全、价廉、疗效确切 缺点：代谢快-------如何解决 不耐酸-------耐酸的青霉素 不耐酶-------耐酶的青霉素 窄 谱-------广谱的青霉素 过 敏-------皮试
b
O
NH S H
O
H+ or HgCl2
HN
aO H
OH
O
NH S H
N PenilloicAcid HH
+
O
OH
a
NH b
O CHO
HOOC
HOCO
Penaldic Acd
β-环开裂,-CO2
-CO2
NH O
Penilloaldehyde
CHO
β-内酰胺环对水、光、热、酸、碱、酶、醇、
胺不稳定，β-环开裂、活性降低或消失
O
NH S H
O
OH
HN
O HH
OH
HN
H
O
NH S H
O
OH
HN O HH
OH n
HN
H
O
NH S H
O
HN
OH
OH
青霉素的构效关系
3位二甲基为 非活性基团
3个手性中心构 型是必须基团
NH
S
O
H
O
R基的不同影响活
性、抗菌谱、稳定 H
N H
性、肠道的吸收
O
OH
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第八章抗生素Antibiotics基本要求1．熟悉?－内酰胺抗生素、四环素类抗生素、氨基糖甙类抗生素、大环内酯类抗生素和氯霉素类抗生素的发展和结构类型。
2．掌握代表药物的化学结构、命名、理化性质、体内代谢。
3．熟悉各类药物的结构改造方法、构效关系、化学合成方法和药物作用靶点。
基本概念1掌握代表药物青霉素、苯唑西林钠、阿莫西林、头孢菌素C、头孢氨苄、头孢噻月亏钠、舒巴坦、克拉维酸、沙纳霉素、氨曲南、四环素、氯霉素的化学结构、命名、理化性质、体内代谢。
2．熟悉上述代表药物的结构类型、构效关系和结构改造方法和化学合成方法。
教学学时：4 学时重点、难点和要点第一节概述Introduction 抗生素是某些微生物的代谢产物或合成的类似物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒性。
在临床应用上，多数抗生素是抑制病原菌的生长，用于治疗细菌感染性疾病。
除了抗感染外，某些抗生素还具有抗肿瘤活性，用于肿瘤的活化学治疗。
抗生素的主要来源是生物合成（发酵），也可以通过化学全合成和半合成方法制得。
半合成抗生素是在生物合成抗生素的基础上发展起来的，针对生物合成抗生素的化学稳定性、毒副作用、抗菌谱的特点等存在的问题，通过结构改造，旨在增加稳定性，降低毒副作用，扩大抗菌普减少耐药性，改善生物利用度和提高治疗效果。
本章主要介绍用于细菌感染疾病治疗种常用的抗生素，如B -内酰胺类抗生素、四环素类抗生素、氨基糖甙类抗生素、大环内酯类抗生素等。
抗生素杀菌作用的主要机制有四种①抑制细菌细胞壁的合成，如（3 -内酰胺类抗生素。
哺乳类动物的细胞只有细胞膜而没有细胞壁，不受这类药物的影响。
②与细胞膜相互作用，而影响膜的渗透性，这对细菌具有致命的作用。
这类抗生素有多粘菌素和短杆菌素。
③干扰蛋白质的合成。
干扰蛋白质的合成意味着细胞存活所必需的酶不能被合成，这类抗生素包括利福霉素类、氨基糖甙类、四环素类和氯霉素类。
④抑制核酸的转录和复制。
抑制核酸的功能阻止了细胞分裂和（或）所需酶的合成。
这类抗生素包括Nalicixic Acid 和二氯基口丫啶。
第二节3 -内酰胺类抗生素3 -Lactam Antibiotics3 -内酰胺类抗生素是指分子中含有由四个原子组成的 3 -内酰胺环的抗生素。
3 -内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团，在和细菌作用时，3 -内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长。
而同时由于3 -内酰胺环是由四个原子组成，分子张力比较大，使其化学性质不稳定易发生开环导致失活，因此 B -内酰胺类抗生素的抗菌活性和化学不稳定性都与 B -内酰胺环有关。
根据B -内酰胺环是否连接有其他杂环的化学结构，B -内酰胺类抗生素又可分为青霉素类（Penicillins ）、头孢菌素（Cephalospori nS和非典型的（3 - 内酰胺抗生素类。
一.青霉素及半合成青霉素类青霉素G BenzylpenicillinCOOH青霉素的结构特征可从2个角度来分析：可以认为它是由3 -内酰胺环。
四氢噻唑环及侧链构成，也可以看成由Cys （半胱氨酸）、Vai （结页酸）及侧链构成。
青霉素通常通过发酵的方法进行制备，从发酵的途径得到的天然青霉素类化合物至少有5种，见课本表8-1。
在5种天然的青霉素中，青霉素G的含量最高，疗效最好。
青霉素V是在Penicillins的发酵液中加入人工合成的前体—苯氧乙酸得到的天然青霉素。
在青霉素V的侧链结构中引入电负性强的氧原子，从而阻止了侧链羰基电子向 3 -内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性。
青霉素V在酸性溶液中比青霉素G稳定，不易被胃酸破坏可供口服。
青霉素V的发现，使人们对耐酸青霉素的结构特征有了较为充分的认识。
在这类耐酸的半合成青霉素衍生物结构中，6位侧链的a碳上都有吸电性的取代基。
这类青霉素有非萘西林、丙匹西林和阿度西林等。
青霉素G在长期的临床应用中，暴露出许多缺点，如对酸不稳定, 只能注射给药，不能口服；抗菌谱窄，对革兰氏阳性菌效果比对革兰氏阴性菌的效果好，在使用过程中，细菌逐渐产生一些分解酶使细菌产生耐药性；有严重的过敏反应等。
为了克服青霉素G的诸多缺点, 自上世纪50年代，人们对青霉素进行结构修饰，合成出数以万计的半合成青霉素衍生物，找到了一些临床效果较好的可以口服的耐酸青霉素、广谱青霉素和耐酶青霉素。
苯唑青霉素Oxacillin SodiumCOONa在研究青霉素的衍生物过程中，人们发现侧链含三苯甲基时，对青霉素酶稳定。
人们设想可能是由于三苯甲基有较大的空间位阻，阻止了化合物与酶化学中心的结合，从而降低了青霉素分子与酶化活性中心作用的适应性。
甲氧西林及其一批耐酶抗生素是根据这一设想而设计和合成的。
苯唑西林是利用生物电子等排原理，在侧链结构中引入异口唑环, 同时在C-3和C-5分别引入苯基和甲基，其中苯基兼有吸电子和空间位阻的作用。
因此侧链含有苯异口唑环的青霉素的发现是耐酶青霉素的一大进展，这类化合物不仅耐酶而且耐酸，抗菌作用也比较强。
其他一些耐酶青霉素见课本表8-2。
阿莫西林AmoxicillinCOOH阿莫西林等广谱的半合成青霉素的发现来自于对天然青霉素N的研究。
青霉素对革兰氏阳性菌的作用比较强，对革兰氏阴性菌的效果较差。
青霉素N在侧链上含有D- a -氨基己二酸单酰胺。
青霉素N对革兰氏阳性菌的作用远低于青霉素G,但对革兰氏阴性菌的作用则优于青霉素G。
进一步研究表明，青霉素N的侧链氨基是产生对革兰氏阴性菌抗菌活性的重要基团，在此基础上设计合成了一系列侧链带有氨基的半合成青霉素，从中发现活性较好的氨苄西林和阿莫西林。
它们对革兰氏阳性菌的抗菌作用与青霉素相同或稍低，对革兰氏阴性菌的作用较强，但是使用后容易产生耐药性。
侧链含有氨基的半合成B -内酰胺类抗生素，由于侧链中游离的氨基具有亲核性可以直接进攻（3 -内酰胺环的羰基引起聚合反应，见课本pagr 298。
用羧基或磺酸基代替氨基引入侧链得到羧苄或磺苄西林，对绿脓杆菌和变形杆菌有较强的抗菌作用；将氨苄西林和阿莫西林的侧链用脂肪酸、芳杂环酸酰化后可显著扩大抗菌谱，尤其对绿脓杆菌有效。
常用的广谱青霉素见课本表8-3。
二.头孢菌素及半合成头孢菌素头孢菌素C Cephalosporin C头孢菌素的母核是四元的 B -内酰胺环和六元的氢化噻嗪环骈合而成。
由于头孢菌素母核中的“四元环骈六元环”的稠合体系的张力比青霉素母核的环张力小，另外，头孢菌素分子结构中C-2-C-3的双键可与N-1的未共用电子对共轭，因此头孢菌素比青霉素稳定。
但是由于C-3位乙酰氧基和C-2与C-3间双键以及B -内酰胺环形成一个较大的共轭体系，易接受亲核试剂对(3 -内酰胺环羰基的进攻，导致B -内酰胺环开环失活，这是引起头孢菌素药物活性降低的主要原因。
头孢菌素C-3位的乙酰氧基金流入体内易被体内的酶水解而代谢失活。
C-3的乙酰氧基水解生成活性较小的C-3羟基化合物，C-3的羟基与C-2位的羧基处于C-2和C-3双键的同一侧，这一特定的空间位置使C-3羟基和C-2羧基形成较稳定的内酯环。
内酯结构没有了羧基，因此没有活性。
头孢菌素C抗菌效力低，可能是由于亲水性的 a -氨基己二酰胺侧链所致。
因此对头孢菌素C进行结构改造主要是改造侧链。
头孢菌素可以进行结构改造的位置有四处① 7-酰胺基部分，是抗菌谱的决定性基团；②7- a氢原子，能影响对3 -内酰胺酶的稳定性；③环中的硫原子，对抗菌效力有影响；④3-位取代基，能影响抗菌效力和药物动力学的性质。
头孢氨苄CefalexinSCOOHCH3 OO从青霉素的结构改造得到许多非常有益的经验，将中心成功的经验用于头孢菌素的研究，从而得到了许多新的半合成头孢菌素类化合物。
氨苄西林和阿莫西林的侧链——苯甘氨酸是一个很好的半合成（3 -内酰胺化合物侧链。
将苯甘氨酸和7-ACA相接后，得到第一个用于口服的半合成头孢菌素一一头孢甘氨。
但头孢甘氨在体内易迅速毒性转化为活性很差的去乙酰氧基代谢物，因此在临床上已不再使用。
根据头孢甘氨易代谢失活的特点，将C-3位的乙酰氧基甲基换成甲基从而达到头孢氨苄。
由于头孢氨苄无C-3的乙酰氧基，比头孢甘氨更稳定，且口服吸收好。
由于头孢氨苄的成功，认识到C-3位取代基的重要性。
头孢氨苄的母核位去乙酰氧基头孢烷酸（7-ADCA ）,由头孢菌素C或7-ACA来制备比较困难，工业生产上利用来源较为广泛的青霉素G为原料，通过扩环的方式来制备。
临床上常用的半合成头孢菌素见表8-4。
其中头孢他啶、头孢磺啶、头孢匹罗等3位含有带正电荷的季铵基团，正电荷增加了药物对细胞膜的穿透力，具有较强的抗菌活性。
头孢噻月亏Cefotaxime SodiumH2NOCefotaxime 侧链上a位是顺式的甲氧月亏，同时连有一个2-氨基噻唑的基团。
甲氧月亏对（3 -内酰胺酶有高度的稳定作用，而2-氨基噻唑基可以增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力，这2个有效基团的结合使该药具有耐酶和广谱的特点。
甲氧月基通常是顺式构型（Cis）,顺式异构体是反式异构体（Trans）的40~ 100倍。
在光照情况下，顺式异构体会向反式异构体转化。
三.非经典的3 -内酰胺抗生素及3 -内酰胺酶抑制剂3 -内酰胺酶抑制剂属于非经典的3 -内酰胺抗生素。
3 -内酰胺酶是细菌产生的保护性酶，使某些 3 -内酰胺抗生素在未达到细菌作用部位之前将其水解失活，这是细菌产生耐药性的主要机制。
3 -内酰胺酶抑制剂是针对细菌对3 -内酰胺抗生素产生耐药机制而研发的一类药物。
它们对3 -内酰胺酶有很强的抑制作用，本身又具有抗菌活性。
舒巴坦SulbactamCOOHSulbactam为不可逆竞争性3 -内酰胺酶抑制剂。
舒巴坦和3 -内酰胺酶发生不可逆的酰化反应使酶失活，当抑制剂去除后酶的活性也不能恢复，其作用比较显著。
当与氨苄西林合用时能显著的提高抗菌作用。
可用于治疗耐药菌的感染克拉维酸Clavulanic AcidHOHClavulanic Acid是由B -内酰胺环与氢化异口恶环骈合而成，且在氢化异口恶环氧原子的旁边有一个SF2杂化的碳原子，形成乙烯基醚的结构，氧原子两键之间的夹角比硫原子的小，C-6无酰胺侧链的存在。
由此可克拉维酸的环张力比青霉素要大的多，因此易接受 B -内酰胺酶结构中亲核基团的进攻。
当亲核试剂进攻(3 -内酰胺环时，导致开环。
第三节四环素类抗生素Tetracycline Antibiotics 四环素类抗生素是由放线菌产生的一类广谱抗生素及半合成抗生素，具有菲烷的基本骨架。
四环素Tetracycline四环素类抗生素在赶早状态下比较稳定，但遇日光可变色。
在酸及碱性条件下都不够稳定，易发生水解。
四环素类药物主要有以下化学性质：1酸性条件下不稳定C-6羟基和C-5a上的氢正好处于反式构型易发生消除反应，生成无活性橙黄色脱水物在pH2〜6条件下C-4位二甲氨基很易发生可逆反应的差向异构化。