综述-流化床微丸包衣影响因素探讨
陈挺老师-流化床微丸包衣工艺和高剪切制粒工艺
May 16 Glatt GmbH - Process Technology 1May 16 2论坛第44期活动流化床微丸包衣工艺和高剪切制粒工艺的关键因素和工艺放大陈挺上海智同医药科技有限公司无锡灵山·波罗蜜多 2016年5月工艺研究的重要性•研发阶段：以QbD的思路进行产品开发•生产阶段：以稳健的工艺保证产品质量论坛第44期活动内容一、流化床微丸包衣工艺：1.关键设备参数2.关键工艺参数3.工艺放大二、高剪切湿法制粒工艺：1.关键工艺参数2.工艺放大3.制粒终点的控制论坛第44期活动Topic 1 ：流化床微丸包衣：底喷包衣工艺（Wurster）1. 关键设备参数: 1）进风气流分布板的类型下降床 (Down bed)上升床(Up bed) 下降床下降床 上升床 论坛第44期活动根据微丸和包衣材料性质选择下降床不同开孔率的气流分布板类型气流分布板类型所适合的 物料粒径范围：A: 0.10 - 0.25 mm B: 0.25 - 0.75 mm C: 0.75 - 3.0 mmD: 3.0 - 10.0 mmA BCD实验型底喷装置的气流分布板 1. 关键设备参数: 1）进风气流分布板的类型论坛第44期活动中试型 / 生产型 Schlick HS 高速喷枪（18”, 24”, 32”, 46”底喷）实验型Schlick 970喷枪 (6”, 7”, 9”底喷)1. 关键设备参数: 2）喷枪的类型实验型 Schlick 940喷枪 (12”底喷)论坛第44期活动●正式包衣操作之前，喷枪的喷液测试很重要！喷枪的喷液状态应均匀连续，不应有明显脉冲现象，如有脉冲现象，应检查喷枪和管路气密性。
Atomizing air consumption [Nm³ / h]D r o p l e t s i z e [µm ]雾化液滴大小压缩空气消耗量●喷枪的雾化能力主要取决于喷枪的耗气量，选择相同雾化压力下耗气量比较大的喷枪以提高喷液效率雾化压力Schlick HS 高速喷枪压缩空气消耗量Schlick 940 Schlick 9701. 关键设备参数: 2）喷枪的雾化能力论坛第44期活动1. 关键设备参数: 3）过滤袋类型进风气流 2 31443 2. 关键工艺参数: 1）微丸流化状态影响微丸流化状态的因素：• 气流分布板类型 • 进风风量• Wurster 柱高度对于包衣材料具有较强粘性 或温度敏感性，微丸应保持 较强的流化状态未均匀包衣的肠溶微丸，0.1N HCl x 2 h耐酸力： > 10 %均匀包衣的肠溶微丸，0.1N HCl x 2 h耐酸力：2%1） 气流分布板B 型 C 型2） 提高进风风量案例：流化状态对奥美拉唑肠溶微丸包衣均匀性的影响提高下降床区域的微丸流化程度微丸包衣的Wurster 柱高度：实验型 15 - 25 mm ；生产型 30 - 60mmhh30－60mm2. 关键工艺参数: Wurster 柱高度对微丸流化状态的影响物料温度喷液速率 雾化压力（雾化液滴大小）干燥效率流化状态微丸粘连 / 包衣液喷雾干燥微丸性质 包衣处 方进风风量 进风温度 进风湿度2. 关键工艺参数: 2）包衣工艺参数20406080100120 140relative humidity [%]T e m p e r a t u r e [°C ]1030 4050 60 20利用莫里尔焓湿图建立工艺参数之间的关系 • 干燥效率(进风温度、湿度) • 物料温度 • 出风相对湿度20406080 100 120 140进风条件: A 10°C ，40% RH: x = 3 g 水/ kg 空气 A – B ：加热至55°C ，3.5 % RH x = 3 g 水/ kg 空气A包衣喷液至：出风相对湿度为 ~ 45% RH B - C物料温度= 30°Cx = 13 g 水/ kg 空气 CT e m p e r a t u r e [°C ]10 4050 20 30 喷液速率:13 - 3 = 10 g 水/ kg 空气稳定的包衣工艺20406080100120 140ACT e m p e r a t u r e [°C ]10 30 4050 20 23 !注意：喷液速率不应过快 !!喷液速率受限于干燥效率、喷枪雾化能力和包衣液粘性如果喷速过快, 案例中 物料温度：~ 23°C出风相对湿度：~ 80 %“微丸可能因过湿而粘连”2. 关键工艺参数: 进风湿度的影响环境湿度对包衣工艺的影响:⏹环境高湿度（夏季）的影响：•干燥能力降低，喷液速率减慢，特别是水性包衣•水溶性药物在功能性包衣过程中可能迁移而使释放变快•水分散体型的包衣膜中残留水分可能导致衣膜老化现象⏹环境低湿度（冬季）的影响：•包衣过程的静电问题•衣膜致密性可能变差2. 关键工艺参数: 进风湿度控制（除湿+加湿）除湿装置加湿装置影响雾化液滴大小的因素: ●雾化压力 / 气量●喷液速率40.82519.114.311.61234561020304050MeanDropletSize(microns)40 ml./min.100 ml./min.250 ml./min.500 ml./min.Droplet Size vs. Spray RateSchlick 940 series (water)喷液速率对雾化液滴大小的影响Schlick 940喷枪（水测试）2. 关键工艺参数: 包衣液雾化液滴大小雾化液滴大小的考虑因素:●微丸粒径大小●液滴的铺展成膜性论坛第44期活动小试设备 中试设备 生产设备7” / 9” / 12” 18’’ 24” / 32” / 46’’一个Wurster 柱 一个Wurster 柱 多个Wurster 柱 一个实验型喷枪 一个高速喷枪 多个高速喷枪3. 底喷包衣工艺放大Scale up 工艺放大Scale out 规模扩展3. 工艺放大：气流分布板的选择工艺放大：气流分布板类型和小试工艺一致气流分布板类型所适合的物料粒径范围：A＋ I： 0.10 - 0.25 mmB＋H： 0.25 - 0.75 mmC＋G：0.75 - 3.0 mmD＋G： 3.0 - 10.0 mm Glatt生产型 46”底喷装置的气流分布板：B+H3. 工艺放大：批量的放大规律设备6 ”7 ”9 ”12 ”18 ”24 ”32 ”46”尺寸有效3.5 升 5.4 升14 升38 升102升190 升417 升820 升工作容积批量确定：根据Wurster系统有效工作容积和微丸堆密度确定•最大批量 = 有效工作容积⨯微丸成品堆密度•最小批量 = 有效工作容积⨯微丸成品堆密度⨯ 20~25 %•包衣区域（Wurster柱内）必须有足够的物料，否则容易造成喷雾干燥损失。
流化床制粒影响因素的探讨教案资料
流化床制粒影响因素的探讨流化床制粒影响因素的探讨[关键词]：流化床,制粒,影响因素流化床制粒（fluidized bed granulation）又称沸腾制粒，指利用气流使粉末物料悬浮呈沸腾状，再喷入雾状粘合剂使粉末结合成粒，最后得到干燥的颗粒。
在此过程中，物料的混合、制粒、干燥同时完成，因此又称一步制粒。
1964年Scott等将Wurster方法作了改进并应用于医药工业。
我国于1980年引进沸腾制粒、包衣设备，可取代传统湿法制粒。
1流化床的结构和作用原理流化床制粒机由容器、筛板、喷嘴、捕集袋、空气进出口、物料进出口等部分组成。
经净化的空气加热后通过筛板进入容器，加热物料并使其呈流态化。
此时粘合剂以雾状喷入，使物料粉末聚结成粒子核，进而形成颗粒，同步干燥，得到多孔性、表面积较大的柔软颗粒。
2流化床制粒的优点与挤出制粒相比，流化床制粒有以下优点： (1)混合、制粒、干燥一次完成，生产工艺简单、自动化程度高；(2)所得颗粒圆整、均匀，溶解性能好；(3)颗粒的流动性和可压性好，压片时片重波动幅度小，所得片剂崩解性能好、外观质量佳；(4) 颗粒间较少或几不发生可溶性成分迁移，减小了由此造成片剂含量不均匀的可能性；(5)在密闭容器内操作，无粉尘飞扬，符合GMP要求。
流化床适于中成药，尤其是浸膏量大、辅料相对较少的中药颗粒的制备，及对湿和热敏感的药物制粒。
3 影响流化床制粒的因素3.1 制粒材料用亲水性材料制粒时，粉末与粘合剂互溶，易凝集成粒，故适宜采用流化床制粒。
而疏水性材料的粉粒需藉粘合剂的架桥作用才能黏结在一起，溶剂蒸发后，形成颗粒。
无论是亲水性还是疏水性材料，粉末粒度必须达到80目以上，否则制得的颗粒有色斑或粒径偏大，分布不均匀，从而影响药物的溶出和吸收。
通过进料前将原辅料在机外预混可改善制粒效果。
吸湿性材料黏性强、流动性差、引湿性强，在贮存过程中易吸潮，若用以制粒则受热时会使其中易溶成分溶解导致物料软化结块，未喷雾即出现粘筛和大面积结块，沸腾几乎停止(又称塌床）。
流化床技术中重要的影响因素有哪些
流化床系统的关键组件有流化床处理器、工艺空气处理系统以及废气处理系统等。
为使工艺尽可能实现精准控制，在系统开发时还可以重点关注气流的优化、高效的进料和排料等概念。
这将有助于实现更高的产量、更快速的工艺，并确保最终产品质量的可重复性。
那么流化床又是如何工作的呢？为了使产品流态化，工艺气流会直接从下方通过分配板。
从分配板流出的切向气流可使产品进行均匀的运动，确保能源的有效利用；而在后续的喷雾过程中，这也将使产品的质量更为均匀。
在工艺空气离开系统之前，集成过滤系统还会对其进行净化。
对此，有多种不同的方案可供选择，包括单室过滤器系统、双室过滤器系统和筒式过滤器系统。
根据实际情况，还可以通过设置静态冗余备用过滤器、可清洁过滤系统或带有溶剂回收的循环操作来处理下游废气。
流化工艺决定了颗粒的形状在流化床工艺中，采用不同的操作方法会对最终得到的颗粒以及工艺产生影响。
例如，喷雾造粒可以通过顶部喷雾系统或切向喷雾系统来实现，而底部喷雾方法用于微丸或微片包衣。
每一种方法都有各自的优缺点。
顶部喷雾法可以生产出更细且多孔的颗粒，但生成的颗粒形状不太规则。
而且由于存在“胡须效应”（即产品会粘附在喷嘴上），顶部喷雾法还需要更高的喷雾压力（至少为0.75 bar）。
但是，与底部喷雾法相比，这种方法对粉末流动特性的要求很低，这抵消掉了它的缺点。
此外，底部喷雾法产生的颗粒较大。
切向喷雾法的优点之一是减少了制粒工艺所需的时间。
在切向喷雾法中，制粒液通过二元喷嘴加入，该二元喷嘴与物料容器壁的底部相切。
结果，制粒溶液可以被喷射到粉末颗粒以最高速度移动的区域（由于产品是循环运动的，这也是具有最长干燥路径的区域）。
因此，切向喷雾法的干燥过程效率得到了大幅提高，喷雾速率也比其他两种方法要高（高出 30%），喷雾时间也更短。
此外，切向喷雾法对于过度润湿的颗粒并不敏感。
在生产过程中，为了达到特定的目标粒度，切向喷雾法往往需要使用更少量的制粒液体。
流化床制粒技术：优势虽多,影响因素也需重视
流化床制粒技术：优势虽多，影响因素也需重视流化床制粒也叫一步制粒，主要是将常规湿法制粒的混合、制粒、干燥3个步骤在密闭容器内一次完成的方法。
流化床制粒可以使药物粉末在自下而上的气流作用下保持悬浮的流化状态，粘合剂液体将由上部或下部向流化室内喷入，粉末再聚结成颗粒。
流化床制粒有很多优点，比如，对物料的干混、湿混、搅拌、颗粒成型、干燥都在同一台流化床设备内完成，这就减少了大量的操作环节，并节约了生产实践。
流化床制粒还可以使生产在密封环境中进行，这样不但可以防止外界对药物的污染，而且能够减少操作人员同具有刺激性或毒性药物和辅料接触的机会。
另外，通过流化床制粒技术制得的颗粒粒度均匀，流动性和圧缩成形性较好。
还能使在组分中含量非常低的药物在制得的颗粒中分布更均匀。
值得一提的是，流化床还能制得多层和多相的功能性粒子。
尽管流化床制粒技术优点很多，但其毕竟是一个较为复杂的过程，也受到很多因素的影响。
比如设备因素，在流化床制粒机中，空气分流板及容器军队粒子的运动产生影响。
其中，容器的材料和形状对粒子运动的影响更大。
如果操作者在使用顶喷流化床时，喷嘴的位置会影响喷雾均匀性和物料的湿润程度，而为了使粒径分布尽可能窄，应尽量调整喷雾面积与湿床表面积一样大。
因为如果位置太高，液滴从喷嘴达到物料的距离较长，增加了液相介质的挥发，造成物料不能湿润完全，呈现喷雾干燥的现象。
而当喷嘴位置太低时，粘合剂雾化后就不能与物料充分接触，所得颗粒粒度不均匀，而且喷嘴前缘也容易出现喷射障碍。
有专家提醒，使用转动切喷流化床制粒时，混合器的构造对制粒也会产生很大的影响。
再比如处方因素，包括物料的性质、粘合剂的选择等。
笔者了解到，在流化床制粒中，粒径和粒径分布是物料较为重要的物理学性质。
物料粉末的粒径越小，物料的表面积就越大，所需粘合剂的量也越大。
用亲水性材料制粒时，粉末与粘合剂互溶，易凝集成粒，故适宜采用流化床制粒。
而用疏水性材料的粉粒，则需要依靠粘合剂的架桥作用才能粘结在一起，溶剂蒸发后，形成颗粒。
陈挺老师 流化床微丸包衣工艺和高剪切制粒工艺
May 16 Glatt GmbH - Process Technology 1May 16 2论坛第44期活动流化床微丸包衣工艺和高剪切制粒工艺的关键因素和工艺放大陈挺上海智同医药科技有限公司无锡灵山·波罗蜜多 2016年5月工艺研究的重要性•研发阶段：以QbD的思路进行产品开发•生产阶段：以稳健的工艺保证产品质量论坛第44期活动内容一、流化床微丸包衣工艺：1.关键设备参数2.关键工艺参数3.工艺放大二、高剪切湿法制粒工艺：1.关键工艺参数2.工艺放大3.制粒终点的控制论坛第44期活动Topic 1 ：流化床微丸包衣：底喷包衣工艺（Wurster）1. 关键设备参数: 1）进风气流分布板的类型下降床 (Down bed)上升床(Up bed) 下降床下降床 上升床 论坛第44期活动根据微丸和包衣材料性质选择下降床不同开孔率的气流分布板类型气流分布板类型所适合的 物料粒径范围：A: 0.10 - 0.25 mm B: 0.25 - 0.75 mm C: 0.75 - 3.0 mmD: 3.0 - 10.0 mmA BCD实验型底喷装置的气流分布板 1. 关键设备参数: 1）进风气流分布板的类型论坛第44期活动中试型 / 生产型 Schlick HS 高速喷枪（18”, 24”, 32”, 46”底喷）实验型Schlick 970喷枪 (6”, 7”, 9”底喷)1. 关键设备参数: 2）喷枪的类型实验型 Schlick 940喷枪 (12”底喷)论坛第44期活动●正式包衣操作之前，喷枪的喷液测试很重要！喷枪的喷液状态应均匀连续，不应有明显脉冲现象，如有脉冲现象，应检查喷枪和管路气密性。
Atomizing air consumption [Nm³ / h]D r o p l e t s i z e [µm ]雾化液滴大小压缩空气消耗量●喷枪的雾化能力主要取决于喷枪的耗气量，选择相同雾化压力下耗气量比较大的喷枪以提高喷液效率雾化压力Schlick HS 高速喷枪压缩空气消耗量Schlick 940 Schlick 9701. 关键设备参数: 2）喷枪的雾化能力论坛第44期活动1. 关键设备参数: 3）过滤袋类型进风气流 2 31443 2. 关键工艺参数: 1）微丸流化状态影响微丸流化状态的因素：• 气流分布板类型 • 进风风量• Wurster 柱高度对于包衣材料具有较强粘性 或温度敏感性，微丸应保持 较强的流化状态未均匀包衣的肠溶微丸，0.1N HCl x 2 h耐酸力： > 10 %均匀包衣的肠溶微丸，0.1N HCl x 2 h耐酸力：2%1） 气流分布板B 型 C 型2） 提高进风风量案例：流化状态对奥美拉唑肠溶微丸包衣均匀性的影响提高下降床区域的微丸流化程度微丸包衣的Wurster 柱高度：实验型 15 - 25 mm ；生产型 30 - 60mmhh30－60mm2. 关键工艺参数: Wurster 柱高度对微丸流化状态的影响物料温度喷液速率 雾化压力（雾化液滴大小）干燥效率流化状态微丸粘连 / 包衣液喷雾干燥微丸性质 包衣处 方进风风量 进风温度 进风湿度2. 关键工艺参数: 2）包衣工艺参数20406080100120 140relative humidity [%]T e m p e r a t u r e [°C ]1030 4050 60 20利用莫里尔焓湿图建立工艺参数之间的关系 • 干燥效率(进风温度、湿度) • 物料温度 • 出风相对湿度20406080 100 120 140进风条件: A 10°C ，40% RH: x = 3 g 水/ kg 空气 A – B ：加热至55°C ，3.5 % RH x = 3 g 水/ kg 空气A包衣喷液至：出风相对湿度为 ~ 45% RH B - C物料温度= 30°Cx = 13 g 水/ kg 空气 CT e m p e r a t u r e [°C ]10 4050 20 30 喷液速率:13 - 3 = 10 g 水/ kg 空气稳定的包衣工艺20406080100120 140ACT e m p e r a t u r e [°C ]10 30 4050 20 23 !注意：喷液速率不应过快 !!喷液速率受限于干燥效率、喷枪雾化能力和包衣液粘性如果喷速过快, 案例中 物料温度：~ 23°C出风相对湿度：~ 80 %“微丸可能因过湿而粘连”2. 关键工艺参数: 进风湿度的影响环境湿度对包衣工艺的影响:⏹环境高湿度（夏季）的影响：•干燥能力降低，喷液速率减慢，特别是水性包衣•水溶性药物在功能性包衣过程中可能迁移而使释放变快•水分散体型的包衣膜中残留水分可能导致衣膜老化现象⏹环境低湿度（冬季）的影响：•包衣过程的静电问题•衣膜致密性可能变差2. 关键工艺参数: 进风湿度控制（除湿+加湿）除湿装置加湿装置影响雾化液滴大小的因素: ●雾化压力 / 气量●喷液速率40.82519.114.311.61234561020304050MeanDropletSize(microns)40 ml./min.100 ml./min.250 ml./min.500 ml./min.Droplet Size vs. Spray RateSchlick 940 series (water)喷液速率对雾化液滴大小的影响Schlick 940喷枪（水测试）2. 关键工艺参数: 包衣液雾化液滴大小雾化液滴大小的考虑因素:●微丸粒径大小●液滴的铺展成膜性论坛第44期活动小试设备 中试设备 生产设备7” / 9” / 12” 18’’ 24” / 32” / 46’’一个Wurster 柱 一个Wurster 柱 多个Wurster 柱 一个实验型喷枪 一个高速喷枪 多个高速喷枪3. 底喷包衣工艺放大Scale up 工艺放大Scale out 规模扩展3. 工艺放大：气流分布板的选择工艺放大：气流分布板类型和小试工艺一致气流分布板类型所适合的物料粒径范围：A＋ I： 0.10 - 0.25 mmB＋H： 0.25 - 0.75 mmC＋G：0.75 - 3.0 mmD＋G： 3.0 - 10.0 mm Glatt生产型 46”底喷装置的气流分布板：B+H3. 工艺放大：批量的放大规律设备6 ”7 ”9 ”12 ”18 ”24 ”32 ”46”尺寸有效3.5 升 5.4 升14 升38 升102升190 升417 升820 升工作容积批量确定：根据Wurster系统有效工作容积和微丸堆密度确定•最大批量 = 有效工作容积⨯微丸成品堆密度•最小批量 = 有效工作容积⨯微丸成品堆密度⨯ 20~25 %•包衣区域（Wurster柱内）必须有足够的物料，否则容易造成喷雾干燥损失。
药物流化床制粒的影响因素与过程分析技术的应用综述
药物流化床制粒的影响因素与过程分析技术的应用综述吕津辉/文【摘要】流化床制粒（fluidized bed granulation)又称沸腾制粒，指利用气流使粉末物料悬浮呈沸腾状，再喷入雾状粘合剂使粉末结合成粒，最后得到干燥的颗粒。
在制粒实践中，使用者和研究人员对流化床制粒相关的整个周期进行总结与分析，并尝试各种技术改进，不断推进流化床制粒工艺的发展。
例如：很早之前就有人提出并分析了影响流化床造粒质量的几个主要因素；近几年随着科技进步，研究人员又逐渐尝试将过程分析技术和机理建模的研究应用到流化床制粒过程中，期望以此减轻各种因素对制粒质量的影响，同时加强对流化床制粒过程的控制与质量优化。
【关键词】流化床；制粒；过程分析及技术；制药1.流化床制粒技术流化床制粒（fluidized bed granulation)又称沸腾制粒，指利用气流使粉末物料悬浮呈沸腾状，再喷入雾状粘合剂使粉末结合成粒，最后得到干燥的颗粒。
在此过程中，物料的混合、制粒、干燥同时完成，因此又称一步制粒。
我国于1980年引进沸腾制粒、包衣设备，可取代传统湿法制粒。
[1]1.1 流化床的结构和作用原理流化床制粒机由容器、筛板、喷嘴、捕集袋、空气进出口、物料进出口等部分组成。
经净化的空气加热后通过筛板进入容器，加热物料并使其呈流态化。
此时粘合剂以雾状喷入，使物料粉末聚结成粒子核，进而形成颗粒，同步干燥，得到多孔性、表面积较大的柔软颗粒。
[1]1.2 流化床制粒的优点（1） 混合、制粒、干燥一次完成，生产工艺简单、自动化程度高。
（2） 所得颗粒圆整、均匀，溶解性能好。
（3） 颗粒的流动性和可压性好，压片时片重波动幅度小，所得片剂崩解性能好、外观质量佳。
（4）颗粒间较少或几不发生可溶性成分迁移，减小了由此造成片剂含量不均匀的可能性。
（5）在密闭容器内操作，无粉尘飞扬，符合GMP 要求。
（6）流化床适于中成药，尤其是浸膏量大、辅料相对较少的中药颗粒的制备，及对湿和热敏感的药物制粒。
【推荐】几种影响包衣质量的因素，此文很到位
【推荐】几种影响包衣质量的因素，此文很到位包衣机是将聚合物包裹在片剂片芯外形成薄膜的设备。
即用喷雾的方式将包衣溶液喷到滚动的片芯表面，通入热空气以使滚动片芯上的溶剂蒸发，使其表面形成一层连续的高分子薄膜。
雾滴的形成，雾滴向片芯的移动，雾滴在片芯表面的撞击、铺展、聚结作用以及薄膜的干燥都是影响包衣的重要因素，这些需要设计者和操作者了解、控制，以达到高质量的包衣。
包衣的特点：（1）克服片剂味道不佳不易吞服的缺点；（2）提高片剂稳定性，防止因光或空气等使之氧化变性；（3）调节药物的释放；（4）隔离易相容的药物；（5）较好的外观。
1、薄膜形成机理及影响因素经过包衣后的片芯上薄膜的结构并不均匀，外表也有差别。
这种不均一性是由于有意加入的不溶性成分（如色料）引起的，同时在包衣过程中，薄膜不是连续地形成。
多数包衣过程是将聚合物溶液通过喷雾黏附在固体片芯后经过干燥，再接受下一次喷雾，这个过程需要重复多次直至包衣完成。
为了得到良好的包衣效果首先要了解薄膜的形成机理。
▍薄膜的形成机理水性聚合物分散体系的薄膜形成是很复杂的，研究得出：在润湿的阶段，聚合物以大量的不连续粒子存在，随着干燥的进行其水分减少，这些粒子间距离变小直至紧密接触、变形、凝聚，最后相互融化，形成一个不连续膜，这些过程中被包衣片芯的表面由稀分散体润湿。
在此过程中，水以水蒸气的形式挥发而聚合物粒子则彼此相连，粒子周围的水膜的毛细管作用极大地加速了这个过程，当相邻粒子相互扩散时，出现了完全凝聚状态。
在整个过程中包括以下几个重要阶段：•包衣溶液或混悬液的制备；•雾滴的产生；•雾滴从喷枪向片床的移动；•雾滴在片芯表面或颗粒表面上的撞击、湿润、铺展以及聚结；•干燥胶凝及黏附成膜。
图1是上述阶段的示意图。
▍包衣溶液或混悬液的物理性质对包衣过程的影响包衣溶液或混悬液的物理性质对包衣过程中的其他4个阶段都会产生影响。
人们发现产生雾滴的粒径大小对成衣外观有直接影响，便总结出一些公式来描述对雾滴性质的影响，但公式之间存在差异，差异的原因是所选择雾化器之间有很大的差别，因而某个公式只能适用于各自条件下，而当外推至其他系统时会产生较大的偏差。
微丸制剂和流化床包衣技术 无加密版
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高速喷液系统 高速喷液 系统 － Wurster HS
采用高速喷枪, 雾化能力增强 喷液速率通常可达400 400-500g/min 喷枪的夹套设计, 使物料避免接触 - 喷嘴局部未充分雾化的包衣液 - 喷嘴局部的负压区域 - 压缩空气高速区域
微丸制备工艺的发展： 1、史克公司： ① 1949 1949年 年采用普通糖衣锅设备 采用普通糖衣锅设备， ，加入丸芯 加入丸芯， ，撒粉上药 工艺制备微丸。 工艺制备微丸 。 ② 1964 1964年 年采用喷雾设备 采用喷雾设备， ，喷雾冻凝工艺制备微丸 喷雾冻凝工艺制备微丸。 。 2、七十年代 七十年代， ，挤出滚圆工艺被应用 挤出滚圆工艺被应用。 。 3、八十年代 八十年代， ，流化床设备在微丸制备和包衣工艺上的 应用取得很大发展， 应用取得很大发展 ，微丸制剂开始被广泛研究 微丸制剂开始被广泛研究。 。
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微丸多层结构
微丸制备和包衣工艺
丸芯上药：溶液 丸芯上药： 溶液 / 混悬液 / 粉末上药 隔离层包衣
测定微丸含量
药物层 功能包衣层
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流化床底喷包衣技术
微丸包衣
丸芯上药（溶液 / 混悬液） 胃溶 / 肠溶 / 缓释包衣 水性 / 有机溶媒 / 热熔融
流化床微丸包衣工艺的关键因素和工艺放大
流化床微丸包衣工艺的关键因素和工艺放大2020.02.06工艺研究的重要性•研发阶段：以QbD的思路进⾏产品开发•⽣产阶段：以稳健的⼯艺保证产品质量主要内容•流化床微丸包⾐⼯艺ü关键设备参数ü关键⼯艺参数ü⼯艺放⼤图.流化床微丸包衣示意图一、关键设备参数1、进风气流分布板的类型图.气流分布版的工作原理示意图1、进风气流分布板的类型•根据微丸和包衣材料性质选择下降床不同开孔率的气流分布版类型图.实验型底喷装置的气流分布版关键设备参数2、喷枪的类型喷嘴：0.8、1.0、1.2mm包⾐液形成的锥⾓可以调节，⼀般为30˚雾化液滴10-20um，喷液速度⼀般为20g/min2、喷枪的雾化能力•喷枪的雾化能⼒主要取决于喷枪的耗⽓量，选择相同雾化压⼒下耗⽓量，较⼤的喷枪可以提⾼喷液效率。
正式包⾐操作之前，喷枪的喷液测试很重要，喷枪的喷液状态应均匀连续，不应有明显脉冲现象，如有脉冲现象，应检查喷枪和管路⽓密性。
3、过滤袋类型•尼龙类（⽤于包⾐⼯艺）•聚酯类（⽤于制粒⼯艺）不同类型的滤袋都有其孔径的⼤⼩选择，应根据实际需要选择合适的类型和合适的孔径。
二、关键工艺参数1、微丸流化状态进风气流影响微丸流化状态的因素:• ⽓流分布板类型• 进风风量• Wurster柱⾼度Ø对于包⾐材料具有较强粘性或温度敏感性，微丸应保持较强的流化状态。
案例：流化状态对奥美拉唑镁肠溶微丸包衣均匀性的影响二、关键工艺参数•Wurster柱⾼度对微丸流化状态的影响2、包⾐⼯艺参数2、包⾐⼯艺参数（利⽤莫⾥尔焓湿图建⽴⼯艺参数之间的关系）2、包⾐⼯艺参数：进风湿度的影响n环境湿度对包衣工艺的影响:•环境高湿度(夏季)的影响:• 干燥能力降低，喷液速率减慢，特别是水性包衣• 水溶性药物在功能性包衣过程中可能迁移而使释放变快• 水分散体型的包衣膜中残留水分可能导致衣膜老化现象n环境低湿度(冬季)的影响:• 包衣过程的静电问题• 衣膜致密性可能变差2、包⾐⼯艺参数：进风湿度控制（除湿+加湿）n雾化液滴大小的考虑因素:•液滴的铺展成膜性•微丸粒径大小n影响雾化液滴大小的因素:•雾化压力/气量•喷液速率•⼯艺放⼤：⽓流分布板类型和⼩试⼯艺⼀致•⼯艺放⼤：批量的放⼤规律•批量确定:根据Wurster系统有效⼯作容积和微丸堆密度确定• 最⼤批量=有效⼯作容积✖微丸成品堆密度• 最⼩批量=有效⼯作容积✖微丸成品堆密度✖20~25%• 包⾐区域(Wurster柱内)必须有⾜够的物料，否则容易造成喷雾⼲燥损失。
流化床制粒影响因素的探讨
流化床制粒影响因素的探讨[关键词]：流化床,制粒,影响因素健康网讯：流化床制粒（fluidized bed granulation）又称沸腾制粒，指利用气流使粉末物料悬浮呈沸腾状，再喷入雾状粘合剂使粉末结合成粒，最后得到干燥的颗粒。
在此过程中，物料的混合、制粒、干燥同时完成，因此又称一步制粒。
1964年Scott等将Wurster方法作了改进并应用于医药工业。
我国于1980年引进沸腾制粒、包衣设备，可取代传统湿法制粒。
1 流化床的结构和作用原理流化床制粒机由容器、筛板、喷嘴、捕集袋、空气进出口、物料进出口等部分组成。
经净化的空气加热后通过筛板进入容器，加热物料并使其呈流态化。
此时粘合剂以雾状喷入，使物料粉末聚结成粒子核，进而形成颗粒，同步干燥，得到多孔性、表面积较大的柔软颗粒。
2 流化床制粒的优点与挤出制粒相比，流化床制粒有以下优点： (1)混合、制粒、干燥一次完成，生产工艺简单、自动化程度高；(2)所得颗粒圆整、均匀，溶解性能好；(3)颗粒的流动性和可压性好，压片时片重波动幅度小，所得片剂崩解性能好、外观质量佳；(4) 颗粒间较少或几不发生可溶性成分迁移，减小了由此造成片剂含量不均匀的可能性；(5)在密闭容器内操作，无粉尘飞扬，符合GMP要求。
流化床适于中成药，尤其是浸膏量大、辅料相对较少的中药颗粒的制备，及对湿和热敏感的药物制粒。
3 影响流化床制粒的因素3.1 制粒材料用亲水性材料制粒时，粉末与粘合剂互溶，易凝集成粒，故适宜采用流化床制粒。
而疏水性材料的粉粒需藉粘合剂的架桥作用才能黏结在一起，溶剂蒸发后，形成颗粒。
无论是亲水性还是疏水性材料，粉末粒度必须达到80目以上，否则制得的颗粒有色斑或粒径偏大，分布不均匀，从而影响药物的溶出和吸收。
通过进料前将原辅料在机外预混可改善制粒效果。
吸湿性材料黏性强、流动性差、引湿性强，在贮存过程中易吸潮，若用以制粒则受热时会使其中易溶成分溶解导致物料软化结块，未喷雾即出现粘筛和大面积结块，沸腾几乎停止(又称塌床）。
药物制粒技术及流化床制粒影响因素的探讨概要
流化 床制粒的优点
• （1)集混合一制粒一干燥于一体，混合的时 间、产品水分含量、 干燥后制粒质量和均 匀性等满足相应要求；（2)制粒成品颗粒较 松，粒度在 20〜80目，且成品外观近似球 形，流动性好；（3)生产效率高、劳动强度 低； (4)混合、制粒、干燥过程均应在全封 闭负压状态下，以防止粉尘污染和飞扬， 受外界污染低。
喷雾制粒技术现状
• 流化喷雾制粒亦称“一步制粒法”是将粉末置流 化床内保持“动的悬浮”， 以黏合剂为媒介粉 末相互凝集成粒的制料方法，此法的优点是制成 的颗粒均匀， 尤适于亲水性和吸湿性小的物料 制粒。但此法一般用于大生产。小量制粒可用喷 雾干燥制粒法。
• 喷雾干燥制粒系将含药液（含水量可达70%〜 80%以上）经雾化后直接干 燥成颗粒（或粉末） 的制粒方法，已作为一项较先进的干燥技术应用 于药剂制 备。制品不仅外观和内在质量好，而 且适用于热敏性物料。中药提取浓缩至能均 匀 流动时，即能用此法直接雾化成粉或颗粒。但此 法对含挥发性成分或贵重药的药液不适用。
2连续流化床制粒机
• 连续流化床制粒机在传统沸腾干流技术中 融入喷雾和气流分级的技术，它是 流化床 设备的衍生产品。其特点：（1)采用流化冷 却（干燥）方式，质热传递 快；（2)喷雾 方式制粒，产品强度可控；（3)气源系统分 级，成品粒度范围极 小；（4)连续式制粒 作业，生产效率高。主要用于医药、食品、 化工等行业的粉 末物料混合、干燥、制粒、 颗粒“喷涂”、放大、熔融液冷却造粒等 作业。
• 湿法制粒在固体制剂中常适用于需要添加黏合剂 （如乙醇、糊精）进行混合 才能成粒的药品。 其同时适用于：（1)压片时需加入黏合剂可增强 粉末的可压缩 性和黏着性；（2)胶囊充填或压片 对流动性要求较高时可用此法；（3)对低剂量 药 物分布均匀、色彩良好，也可用此法解决；（4) 固体制剂中也可用此法，使用 适当的溶剂和黏 合剂增加药物溶出速率。
流化床常见问题及解决方法
底喷流化床包衣经验流化床越来越多地被用于药物包衣。
近年笔者有机会与一些制剂公司同行协作进行流化床包衣操作,工作中碰到不少问题，也获得了不少经验。
下面结合文献报道的研究成果，向初次接触流化床包衣操作的同介绍一些流化床包衣操作的经验。
1、流化床构造及原理底喷流化床主要用于粒状制剂（颗粒、小丸和结晶等,以下统称为颗粒)的包衣它的基本设备结构有床体分为1气流分部室 2物料室3流化室 4左右室。
气流分部室和物料室中间有个气流分布板.分布板中央区(正对导流管下面)有许多排列密集的较大圆孔，气体通过的阻力较小，所以气体流速较大，能带动颗粒快速向上运动。
分布板外周有一些排列稀疏的小圆孔，气体通过的阻力较大，所以气体流速较小，只维持颗粒悬浮在分布板上面。
扩散筒顶部有一片过滤网，阻挡颗粒随空气流外逸。
处于物料筒中央的颗粒随高速气流经导流管向上快速运动，进入倒锥形扩散筒后由于气体压力减小，便向四周散开，然后受重力作用，逆低速气流落入导流管外侧的物料筒内.这些落下的颗粒受到流经分布板外周小孔气流的上推力,处于悬浮状态。
由于中央区空气流速较大,形成负压，吸引周边颗粒流向中央。
下层颗粒被吸引到中央区，上层颗粒不断向下移动填补.颗粒就这样完成了一次循环运动。
如此循环一次的时间大约数秒至数十秒.２、正常的流化状态维持正常的流化状态是包衣操作成功的前提,正常的流化状态具有下列特点：（１）颗粒快速流经导流管,向上达到尽可能的高度，但不触及顶部过滤网；(２）导流管外侧的颗粒悬浮在底板上部，颗粒一层一层地不断向下移动，既无滞留,也不见剧烈“沸腾”。
（３)导流管中的颗粒密度既不稠密，也不稀疏.要达到上述要求,除了控制适当的进风流量，还需要注意下列两点：（１）选择合适的空气分布板底喷流化床应备有3－4块开孔不同的气体分布板。
这些分布板的中央区小孔总面积与周边区小孔的总面积之比各不相同。
当投料量、颗粒粒度和颗粒比重都比较大时，应选用周边小孔总面积相对较大的分布板，这样才能避免周边区颗粒滞留。
流化床包衣颗粒释放特性的影响因素
第34卷第3期2006年3月 化 学 工 程CHE M I CAL E NGI N EER I N G (CH I N A ) Vol .34No .3M ar .2006作者简介:宋志军(1979—),男,硕士,主要从事流化床干燥及造粒的相关研究,E 2mail:zhijuns ong@ 。
流化床包衣颗粒释放特性的影响因素宋志军1,程 榕2,郑燕萍2,孙 勤2,杨阿三2(1.浙江工商大学杭州商学院,浙江杭州 310035;2.浙江工业大学化学工程与材料学院,浙江杭州 310014)摘要:在一间歇锥形流化床中,以尿素颗粒(D =0.8mm )为晶核,明胶为包膜物质,研究了流化气速、床层温度、喷嘴雾化空气压、料液质量浓度对包衣颗粒释放特性的影响。
结果表明,在实验范围内,得到的包衣颗粒产品具有相似的溶解释放特性曲线。
床层温度对释放速度的影响显著,流化气速、料液质量浓度对释放速度也有较大影响,而且均是非单调的。
但雾化空气压与释放特性之间存在反向相关性。
关键词:流化床;包衣颗粒;尿素;明胶;释放特性中图分类号:T Q 460.5 文献标识码:A 文章编号:100529954(2006)0320024204I nvesti gati on of the factors effecti n g flui di zed 2bed coatedgranule ′s release featureS O NG Zh i 2jun 1,CHENG Rong 2,ZHENG Yan 2p i n g 2,SUN Q i n 2,YANG A 2s an2(1.Hangzhou University of Commerce,Zhejiang Gongshang University,Hangzhou 310025,Zhejiang Pr ovince,China;2.College of Che m ical Engineering and Materials Science,Zhejiang Universityof Technol ogy,Hangzhou 310014,Zhejiang Pr ovince,China )Abstract:W ith gelatin as fil m 2for m ing material and urea particle (D =0.8mm )as nucleus,the effects on coated granule ′s diss oluti on feature of fluidizing gas vel ocity,bed te mperature,nozzle air p ressure and s oluti on mass concentrati on were studied experi m entally in a batch conical fluidized bed .The experi m ental results show the fluidized gas vel ocity and the s oluti on mass concentrati on and es pecially the bed te mperature have great influence on the release vel ocity .Variati ons of the release vel ocity versus above operati on para meters were non 2monot one,and that versus nozzle air p ressure was reverse .Key words:fluidized bed;coated granule;urea;gelatin;release feature 流化床包衣技术,广泛应用于化肥、医药、食品等行业。
缓控释微丸包衣工艺产业化所遇到的问题及解决方案
谢谢大家！
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5.规模流化床包衣时间大幅度加长的原因
– 设备结构简单放大，工艺参数无法同比放大
对比项目 物料重量 喷枪数量 1Kg流化床 1 1 120Kg流化床的单支喷枪的物料负荷是40Kg,是小流 化床的40倍。 2）稀相流化中的局部湿度，微丸流速不可能增加40倍， 结果注定包衣的效率很低。
3.流化床底喷包衣的关键参数--局部湿度
1）喷嘴雾化细度 a.喷嘴直径 b.雾化压力 2）包衣液瞬时流量 包衣液经蠕动泵输送后雾化后形成微细液 滴的瞬时流量有最大值 ，该最大值与稀相 流化中颗粒瞬时承载量相对应。颗粒大的 瞬时承载量较大，流速高的瞬时承载量较 大。
4.规模流化床包衣产生包衣不均匀的原因
制备微丸的方法众多，均匀性微丸主要来源是空 白小丸。通过在空白小丸上药来制备含药小丸后包衣。 部分载药量大的品种采用上述工艺十分困难，挤 出滚圆工艺是首选工艺。 挤出滚圆工艺在实际生产过程中要综合考虑产品 的稳定性、释放度、收率等多种因素，获得不均匀微 丸的可能性很大。
8. 提高不均匀性微丸包衣均匀的方法 1.传统流化床为何设计高风速 高风速主要为了提高微丸与喷枪的相对运 动速度防止微丸过湿粘连。 2.传统流化床为什么产生分级---高风速 物料在垂直向上运动过程中，先是在导流 筒内加速，直到最大速度，微丸超过导流筒， 风速下降，在重力作用下速度降低变小直至为 零，开始回落。粒径大小不同微丸在相同风速 下获得的最大速度不一致。 导致分级现象产 生，包衣无从均匀。
微丸处方工艺影响因素及质量评价
微丸制备的影响因素一、处方因素载药量的筛选载药量对微丸的成型及质量有很大影响。
随着载药量的增大，微丸的圆整度、成品收率都在不断下降；当载药量较小时，微丸成球性能好，得率高，但是药物含量过少。
选择载药量时需在综合考虑微丸成型性、收率的同时要尽量选择高载药量的处方。
成丸辅料的选择微丸有很多种，有骨架型、包亲水薄膜衣型、包不溶性薄膜衣型、微孔膜包衣型等。
骨架微丸一般由药物、骨架材料和致孔剂组成。
微晶纤维素MCC为挤出滚圆技术制备微丸非常理想的骨架材料，是挤出滚圆技术中最重要的辅料，被认为是一种成球促进剂，它能控制水分在湿料中的分布和运动，将水分保留在内部空隙处，增加物料的塑性，使物料较易变形，利于挤出滚圆成丸。
MCC在水中不溶，吸水后有一定的膨胀，用量较大时，易形成骨架型微丸，若主药在介质中溶解度大，则为速释微丸；若主药在介质中溶解度很小，则会形成缓释微丸。
所以需要对MCC的不同用量进行考察。
乳糖常与MCC一起使用，加入乳糖可促进微丸的成型效果，乳糖起到水溶性填充剂与致孔剂的双重作用，加快药物释放速度。
壳聚糖(CS)具有良好的生物相容性和生物降解性，在缓控释微丸制备中应用较多，常与MCC混合使用。
壳聚糖的加入对释药量有很大影响，表现为阻滞药物释放，壳聚糖可作为很好的缓释骨架材料。
卡波姆(974p)，又名聚羟乙烯，是一种高分子丙烯交联聚合物，亲水凝胶骨架材料，已被药典收载。
由于卡波姆具有内在特有的交联结构，其良好的黏滞性和亲水凝胶使其具有较好的控缓释作用。
其化学性质十分稳定，可与各种性质药物及其他辅料混合，以湿法制粒技术制备相应制剂。
卡波姆的用量需要考察，卡波姆本身在润湿后具有一定的黏性，随着卡波姆用量增大，软材容易粘结在挤出螺杆周围，致使收率下降。
粉状纤维素PC是微粉化的纤维素，结构中存在大量亲水无定形区，类似“分子海绵”。
PC用水量比MCC多，挤出-滚圆法单用PC时，挤出物由于受压部分水从湿料析出而被迫终止制丸。
流化床对过氧化氢包合物的防潮包衣研究
流化床对过氧化氢包合物的防潮包衣研究邵正飞;王洪光;于泮力;尤恒【摘要】目的对过氧化氢的尿素包合物进行防潮包衣,并考察其防潮效果.方法利用共沉淀法制备过氧化氢尿素包合物,井用流化床顶喷对其颗粒进行防潮包衣,用正交设计考察包衣过程中各因素对包衣效果的影响.结果确定最佳条件为包衣液固含量10%,流速1.2 mL·min-1,雾化压力0.40bar,进风温度40℃,在此条件下所得产品包衣效率约为84%.结论流化床顶喷防潮包衣效率高,包衣后过氧化氢包合物稳定性提高.【期刊名称】《西北药学杂志》【年(卷),期】2011(026)003【总页数】3页(P207-209)【关键词】过氧化氢;流化床;包衣【作者】邵正飞;王洪光;于泮力;尤恒【作者单位】青岛科技大学药学系,山东,青岛,266042;青岛科技大学药学系,山东,青岛,266042;青岛科技大学药学系,山东,青岛,266042;青岛科技大学药学系,山东,青岛,266042【正文语种】中文【中图分类】R944过氧化氢溶液是医药、化工及食品生产领域常用的一种化学试剂，其体积分数2.5％～ 3.5％水溶液可用于消毒防腐。
过氧化氢化学性质不稳定，极不易保存。
笔者选择尿素为包合材料，将其包合固化，以达到提高稳定性和便于使用等目的。
但由于尿素易吸湿，所制得的包合物在放置过程中也极易吸潮造成含量降低，且在与甘露醇等辅料混合压制成口含片的过程中易黏冲[1-2]，因此，本实验采用顶喷式流化床对其颗粒进行防潮包衣，以期提高包合物的稳定性，改善其压片性能。
1.1 仪器 Mini-glatt 5 型流化床(德国Glatt公司)；78HW1恒温磁力搅拌器(江苏金坛市金城国胜实验仪器厂)；YP202N电子天平(上海精密科学仪器有限公司)；FA1204B电子分析天平(上海精密科学仪器有限公司)；BT00100M型恒流蠕动泵(保定兰格恒流泵有限公司)；GZX9240 MBE数显鼓风干燥箱(上海博迅实业有限公司医疗设备厂)；TDP单冲压片机(上海天祥健台制药机械有限公司)。
流化床包衣技术介绍
在固体制剂中,有很多药品通过包衣改变药物释放特性,如缓控释、肠溶、结肠定位、脉冲释放等,或者达到掩味、防潮、提高稳定性、改善外观等目的;流化床设备由于高效的干燥效率,可以实现对微丸、颗粒、结晶、粉末等进行功能包衣,并达到理想的重现性;水性包衣是薄膜包衣工艺的重要发展方向,特别是聚合物水分散体包衣技术发展较迅速;水分散体避免了有机溶剂包衣工艺的易燃易爆和环境污染等问题,而且固含量高、粘度低,工艺周期短;由于水为介质需要更高的蒸发热能,而且水分散体对包衣成膜温度的控制有较高要求,所以对设备干燥效率和工艺参数控制提出更高的要求;在流化床工艺中,颗粒悬浮在流化空气中包衣,从而保证良好的包衣均匀性和干燥效率,是水性包衣工艺得以广泛应用的基础;一、流化床工艺类型流化床工艺目前主要有三种类型：顶喷、底喷、旋转切线喷见图1;由于设备构造不同,物料流化状态也不相同;采用不同工艺,包衣质量和制剂释放特性可能有所区别;原则上为了使衣膜均匀连续,每种工艺都应尽量减少包衣液滴的行程,即液滴从喷枪出口到底物表面的距离,以减少热空气对液滴产生的喷雾干燥作用,使包衣液到达底物表面时,基本保持其原有的特性,浓度和粘度没有明显增加,以保证在底物表面理想的铺展成膜特性,形成均匀、连续的衣膜;1、底喷工艺又称为Wurster系统,是流化床包衣的主要应用形式,已广泛应用于微丸、颗粒,甚至粒径小于50μm粉末的包衣;底喷装置的物料槽中央有一个隔圈,底部有一块开有很多圆形小孔的空气分配盘,由于隔圈内/外对应部分的底盘开孔率不同,因此形成隔圈内/外的不同进风气流强度,使颗粒形成在隔圈内外有规则的循环运动;喷枪安装在隔圈内部,喷液方向与物料的运动方向相同,因此隔圈内是主要包衣区域,隔圈外则是主要干燥区域;颗粒每隔几秒种通过一次包衣区域,完成一次包衣－干燥循环;所有颗粒经过包衣区域的几率相似,因此形成的衣膜均匀致密;实验和中试型设备空气分配底盘直径大至18英寸使用一个隔圈和喷枪,形成一个包衣区域;大生产设备空气分配底盘直径大至46英寸增加隔圈和喷枪数量,扩大包衣区域以提高生产效率;Wurster HS是底喷工艺的一项新技术,对传统Wurster喷枪系统进行了一些改进,使颗粒避免接触到喷嘴局部还未充分雾化的包衣液滴,和喷嘴局部由于雾化压力产生的负压区域,因此颗粒产生粘结的几率大大降低;与传统Wurster系统相比, Wurster HS系统中：1喷液速率提高3-4倍,每个喷枪可达500-600g/min,因而充分利用了流化床的干燥效率,缩短生产周期；2喷枪可以使用较高的雾化压力,以形成非常小的雾化液滴,满足对小于100μm颗粒的包衣需求；3颗粒避免接触喷嘴局部的压缩空气高速区域,减少包衣初期的表面磨损,有利于保持恒定的比表面积;2、切线喷工艺切线喷技术与底喷技术具有可比性,有三个相同的物理特点：1同向喷液,喷枪包埋在物料内,包衣液滴的行程短；2颗粒经过包衣区域的几率均等；3包衣区域内颗粒高度密集,喷液损失小;由于这些特性,切线喷形成的衣膜质量较好,与底喷形成的衣膜质量相当,可适用于水性或有机溶剂包衣工艺;切线喷装置物料槽为圆柱形,底部带有一个可调速的转盘;转盘和槽壁之间有一间隙,可通过进风气流;间隙大小通过转盘高度调节,以改变进风气流线速度;颗粒由于受到三个力的作用：转盘转动产生的离心力、进风气流推动力、颗粒自身重力,因而呈螺旋状离心运动状态;喷枪装在物料槽侧壁上,喷液方向沿着物料运动的切线方向.实验型设备转盘直径大至0.5米一般用单喷枪,中试和大生产设备转盘直径大至2米,一般采用2 - 6个喷枪;3、顶喷工艺顶喷工艺用于制粒已有50多年历史,近30年在包衣上应用也很广泛,主要用于水性的胃溶或肠溶包衣,一般不用于缓控释.顶喷装置中颗粒受进风气流推动,从物料槽中加速运动经过包衣区域,喷枪喷液方向与颗粒运动方向相反;经过包衣区域后颗粒进人扩展室,扩展室直径比物料槽直径大,因此气流线速度减弱,颗粒受重力作用又回落到物料槽内;与底喷和切线喷相比,顶喷的包衣效果相对较差,原因是：1颗粒流化运动状态相对不规则,因此少量的颗粒粘连常常不可避免,特别是对于粒径小的颗粒;2逆向喷液方式－包衣喷液与颗粒运动方向相反,因此包衣液从喷枪出口到颗粒表面的距离相对增加,进风热空气对液滴介质产生挥发作用,可能影响液滴粘度和铺展成膜特性,工艺控制不好甚至会造成包衣液的大量喷雾干燥现象,因此尽量不应采用顶喷工艺用于有机溶液包衣;但顶喷工艺极适用于热熔融包衣,该工艺采用蜡类或酯类材料在熔融状态下进行包衣,不使用溶剂,特点是生产周期非常短,很适合包衣量比较大的品种和工艺;热熔融包衣要形成高质量的衣膜,包衣过程必须保持物料温度接近于包衣液的凝固点;包衣液管道和雾化压缩空气必需采取加热保温措施,以防止包衣液遇冷凝结;有报道采用熔点为69～74℃的Compritol 888包衣制备控释8小时的茶碱微丸,亦有报道采用熔点61～65℃的白色蜂蜡包衣制备氯化钾缓释颗粒;二、薄膜包衣基本原理薄膜包衣的基本过程是：当颗粒通过包衣区域时,雾化的包衣液被喷射到颗粒表面并在微丸表面铺展,随着介质蒸发, 形成“一小块一小块”的衣膜,当颗粒连续循环地通过包衣区域, 衣膜厚度稳定地增加, 最终形成均匀连续的衣膜;对于水分散体包衣,聚合物在包衣液中是以10nm～1μm的胶态粒子形式存在,因此成膜机制与溶液型包衣方法有显著区别;溶液型包衣主要通过聚合物分子链脱溶剂化、交链堆积排列而成膜;水分散体成膜过程则可分为三个阶段：1包衣液雾化液滴在底物表面铺展；2水分蒸发,聚合物胶态粒子紧密堆积；3粒子在毛细管压力作用下变形、融合,相邻粒子间聚合物分子链交叉扩散,形成连续的衣膜;第三阶段也称为膜愈合过程Curing,是水分散体包衣成膜的关键步骤;膜愈合往往伴随包衣过程而进行,膜愈合程度与包衣温度有密切关系;包衣过程中,物料温度通常应高于水分散体最低成膜温度10～15℃才能达到良好的成膜效果,在最低成膜温度以下聚合物粒子不能变形融合而成膜,衣膜可能出现裂缝而影响制剂释药特性,因此物料温度的监控对于包衣膜质量至关重要;三、工艺因素流化床包衣工艺的优化,通常是在充分了解底物和包衣处方性质的基础上,调节干燥效率和喷液效率之间的平衡,以达到一个最适合包衣成膜的物料温度;作为生产工艺,喷液效率最大化有利于缩短生产周期,因此优化工艺的思路通常是：1根据包衣处方选择合理的物料温度；2根据喷枪类型和包衣液粘性最大化喷液效率；3在此基础上调节干燥效率,以达到所需的物料温度;进风/物料温度、风量、雾化压力和喷液速率等均需要优化定量控制;喷液速率取决于三个限速因素：干燥效率、喷枪雾化能力、包衣液粘性,在流化床包衣系统中,干燥效率和喷枪雾化能力的可调性是很大的,很多情况下喷液速率的限速因素是包衣液粘性;比如有些处方在包衣过程中只能采用较低喷液速率,出风相对湿度很低,但物料已接近于粘结,因此处方需要加入比较多抗粘剂才能达到包衣要求,否则工艺周期太长,而且生产放大过程中由于料床高度增加,粘结问题会变得更加突出;包衣液通过压缩空气雾化成细小的液滴,雾化压力和气体量决定液滴的大小,液滴越细,形成的衣膜越致密,理想的液滴大小在5－20μm;实际应用中,包衣液滴的大小应根据颗粒粒径来选择;粒径较大的颗粒包衣时不需要雾化得太细的液滴,但对于小颗粒250μm或更小,需要较高的雾化压力使形成较小液滴,以避免颗粒产生粘连现象,通常认为液滴大小应为颗粒粒径的1/50左右;雾化液滴大小还与喷液速率有关,相同雾化压力下,液滴的大小会随着喷液速率提高而有所变大;因此,包衣过程中在提高喷液速率时,如果希望保持相同的液滴大小,那么同时也需要相应地提高雾化压力;液滴大小也由包衣液性质如粘度和表面张力决定,不同包衣材料或处方在相同的雾化条件下,形成的液滴大小都不相同;鉴于这个原因,液滴大小通常根据经验来选择的,而不是通过纯粹的数学概念来决定通常可以参考一些喷枪制造厂家的液滴大小－雾化压力关系图,以帮助了解喷枪的雾化能力;包衣介质的蒸发速率能显著影响衣膜质量,流化床干燥效率包括三个因素：进风风量、进风温度、进风相对湿度;进风湿度的控制往往容易被忽略,季节性湿度变化可能造成干燥效率的明显变化;湿度过大降低干燥效率,如保持相同的喷液效率可能造成颗粒粘结,湿度过低则可能产生静电问题;而且湿度的波动也可能影响最终产品的水分残留量,进而影响产品稳定性;对于有机溶液包衣,通常选择较低的进风温度,加上有机溶剂蒸发会降低底物周围的局部空气温度,当降至低于露点温度时,有可能导致在底物表面形成冷凝水,使衣膜的连续性受到破坏;因此应通过除湿尽量保持进风的湿度一致,但不要求去除所有湿度,一定量的湿度有利于消除包衣过程的静电问题,进风过于干燥时可能还需要进行加湿;流化床包衣通常控制进风露点在8～10℃左右;四、底物因素除包衣处方和工艺外,底物的性质也会显著影响包衣质量,控制批间物料性质如粒径、密度、脆碎度等的稳定,是保证包衣重现性的重要前提;根据不同的包衣材料,衣膜厚度通常为10－20μm;相同包衣增重下,衣膜厚度取决于底物的比表面积大小;底物比表面积的影响因素包括粒径、形状、孔隙率和脆碎度,而且首先取决于粒径大小;粒径越小,比表面积越大,所需包衣材料越多见表1;包衣液都有一定浓度,有机溶液通常为5-10%,水分散体为10-20%,包衣增重越大则包衣液用量大大增加,可能因为工艺时间过长而给生产带来困难;而且,随着底物粒径的减少,避免颗粒粘连的难度增加;因此在符合灌装胶囊的前提下,应尽量使用大颗粒,以节约包衣材料,缩短工艺时间;目前工业应用上微丸粒径大多在1mm左右;还应注意颗粒的粒径分布,如果粒径分布不均匀,可能出现大粒径颗粒包衣程度高,而小粒径颗粒包衣程度低的现象,因此通常需要通过颗粒筛分使粒径分布尽量窄,有利于批内的包衣均匀性和批间重现性;颗粒脆碎度在流化床包衣中应引起重视,脆碎度不好会造成颗粒比表面积的变化,而且破碎的药物层碎片可能会在包衣过程中进入衣膜,从而影响衣膜的渗透性;目前还没有标准的测定颗粒脆碎度的方法,可以在实际的流化床包衣条件下,不喷包衣液,让微丸流化10－15分钟,筛分细粉后测定脆碎度,通常脆碎度应小于1%;如果颗粒脆碎度不理想,在包衣过程中应尽量采用较低的进风风量和雾化压力;颗粒表面存在空隙则产生另一个问题,即一定量的包衣液可能会消耗到用于填补这些空隙,使衣膜厚度受到影响;另外较大的空隙可能难以填满,从而导致衣膜的连续性不好;功能包衣前,可以先对颗粒进行隔离层包衣,有助于：1避免水敏感性药物在包衣过程中降解；2避免药物随介质蒸发而迁移入衣膜；3提高颗粒的表面平整性,减小孔隙率,保证衣膜连续性；4降低颗粒脆碎度,避免包衣过程中的破碎现象;通常选择低粘度聚合物如HPMC的水溶液进行隔离层包衣;药物理化性质如溶解性、熔点、对温度和湿度的稳定性等,也是选择包衣处方和工艺参数时应考虑的因素;对含水溶性较好药物的颗粒进行水性包衣,为了避免药物随着水分蒸发迁移进入衣膜,在包衣初始阶段保持较慢喷液速率,并提高进风温度和物料温度,直至形成较薄的隔离衣后1～2%,进一步包衣过程中即可提高喷液速率,降低进风温度至包衣结束;五、大生产化流化床包衣工艺放大生产是否成功,很大程度取决于实验工艺的成熟程度,物料及工艺的影响因素都要很好地考虑;例如物料脆碎度的影响,在大生产化时由于喷枪压缩空气气量的提高会变得更显著;另外如果药物释放曲线对于包衣工艺条件的变化非常敏感,大生产化也会是个挑战;鉴于这些原因,处方和工艺研究在实验过程中一定要相当完善;三种流化床技术中,顶喷工艺放大生产相对容易,但顶喷通常不适用于缓释等高要求的包衣工艺;顶喷工艺放大过程中,保持穿过物料槽底盘的气流线速度不变,因此进风风量的放大倍数相当于底盘面积的放大倍数;喷射速率的放大倍数一般根据进风流量的增加来计算,而不是根据批量的增加;为提高生产效率,可增加喷枪的喷嘴数以扩大包衣区域,一般增至3或6头喷嘴;底喷工艺放大,难点主要是从实验设备放大至中试设备,对于6”、7”、9”及12”空气分配底盘直径,一英寸相当于2.54cm的实验型设备,所用喷枪尺寸相同,最多消耗的雾化压缩空气量大约是8m3/h；而在中试18”和生产型24”、32”、46”的底喷装置中采用高速喷枪,大约消耗50m3/h的雾化气量,以满足较高喷液速率的需要;雾化气量的不同可能使物料磨损程度有所差异,而且雾化过程中对包衣液的蒸发率不同;另外,实验设备中物料床高度为150－200mm,而在18”或更大的底喷装置中,为400－500mm或更高;鉴于这两个原因,从实验型工艺放大到18”的设备是最大挑战;继续放大至24”、32”或46”的生产型设备,相对容易预测;因为生产型设备所用的隔圈与喷枪尺寸和18”的样,只是数量增加了;比如24”采用2个隔圈和喷枪,32”采用3个隔圈和喷枪,42”采用7个隔圈和喷枪,所以很多工艺参数包括干燥效率和喷液效率都可以按照喷枪的倍数进行放大;例如,在18”底喷装置中喷射速率为400g/min,当放大样至7个隔圈和喷枪的46”设备,则喷液速率将是2800g /min;进风流量放大也依据相同规律,是18”设备的倍数;例如,18”设备中采用1000 m3/h,则在32”中采用3000 m3/h,46”中采用7000 m3/h,使隔圈内进风气流的线速度相近,因此颗粒通过包衣区域的速度也相似;隔圈高度在中试及大生产工艺中是一样的,以保证在包衣区域内部颗粒的分布密度相近;在三种技术中,切线喷的机械力对物料来讲是最大的;转盘旋转速度是个可变量,工艺放大至生产设备时,应保证线速不变;实验设备中的线速度可用下列公式计算：Vr=πdN/60,Vr =线速度m/sec,d=转盘直径m,N=转盘转速转/min;大生产设备的转盘直径是可知的,保持径向速度不变,就可求得N,以保证大小设备中径向速度恒定;六、总结由于流化床设备较高的干燥效率,颗粒悬浮分散在气流中进行包衣,使得这一技术能广泛地适用于对小至100μm的颗粒进行包衣;合理优化的包衣处方、颗粒性质和包衣工艺参数,是保证衣膜质量和重现性的关键;。
陈挺老师 流化床微丸包衣工艺和高剪切制粒工艺
May 16 Glatt GmbH - Process Technology 1May 16 2论坛第44期活动流化床微丸包衣工艺和高剪切制粒工艺的关键因素和工艺放大陈挺上海智同医药科技有限公司无锡灵山·波罗蜜多 2016年5月工艺研究的重要性•研发阶段：以QbD的思路进行产品开发•生产阶段：以稳健的工艺保证产品质量论坛第44期活动内容一、流化床微丸包衣工艺：1.关键设备参数2.关键工艺参数3.工艺放大二、高剪切湿法制粒工艺：1.关键工艺参数2.工艺放大3.制粒终点的控制论坛第44期活动Topic 1 ：流化床微丸包衣：底喷包衣工艺（Wurster）1. 关键设备参数: 1）进风气流分布板的类型下降床 (Down bed)上升床(Up bed) 下降床下降床 上升床 论坛第44期活动根据微丸和包衣材料性质选择下降床不同开孔率的气流分布板类型气流分布板类型所适合的 物料粒径范围：A: 0.10 - 0.25 mm B: 0.25 - 0.75 mm C: 0.75 - 3.0 mmD: 3.0 - 10.0 mmA BCD实验型底喷装置的气流分布板 1. 关键设备参数: 1）进风气流分布板的类型论坛第44期活动中试型 / 生产型 Schlick HS 高速喷枪（18”, 24”, 32”, 46”底喷）实验型Schlick 970喷枪 (6”, 7”, 9”底喷)1. 关键设备参数: 2）喷枪的类型实验型 Schlick 940喷枪 (12”底喷)论坛第44期活动●正式包衣操作之前，喷枪的喷液测试很重要！喷枪的喷液状态应均匀连续，不应有明显脉冲现象，如有脉冲现象，应检查喷枪和管路气密性。
Atomizing air consumption [Nm³ / h]D r o p l e t s i z e [µm ]雾化液滴大小压缩空气消耗量●喷枪的雾化能力主要取决于喷枪的耗气量，选择相同雾化压力下耗气量比较大的喷枪以提高喷液效率雾化压力Schlick HS 高速喷枪压缩空气消耗量Schlick 940 Schlick 9701. 关键设备参数: 2）喷枪的雾化能力论坛第44期活动1. 关键设备参数: 3）过滤袋类型进风气流 2 31443 2. 关键工艺参数: 1）微丸流化状态影响微丸流化状态的因素：• 气流分布板类型 • 进风风量• Wurster 柱高度对于包衣材料具有较强粘性 或温度敏感性，微丸应保持 较强的流化状态未均匀包衣的肠溶微丸，0.1N HCl x 2 h耐酸力： > 10 %均匀包衣的肠溶微丸，0.1N HCl x 2 h耐酸力：2%1） 气流分布板B 型 C 型2） 提高进风风量案例：流化状态对奥美拉唑肠溶微丸包衣均匀性的影响提高下降床区域的微丸流化程度微丸包衣的Wurster 柱高度：实验型 15 - 25 mm ；生产型 30 - 60mmhh30－60mm2. 关键工艺参数: Wurster 柱高度对微丸流化状态的影响物料温度喷液速率 雾化压力（雾化液滴大小）干燥效率流化状态微丸粘连 / 包衣液喷雾干燥微丸性质 包衣处 方进风风量 进风温度 进风湿度2. 关键工艺参数: 2）包衣工艺参数20406080100120 140relative humidity [%]T e m p e r a t u r e [°C ]1030 4050 60 20利用莫里尔焓湿图建立工艺参数之间的关系 • 干燥效率(进风温度、湿度) • 物料温度 • 出风相对湿度20406080 100 120 140进风条件: A 10°C ，40% RH: x = 3 g 水/ kg 空气 A – B ：加热至55°C ，3.5 % RH x = 3 g 水/ kg 空气A包衣喷液至：出风相对湿度为 ~ 45% RH B - C物料温度= 30°Cx = 13 g 水/ kg 空气 CT e m p e r a t u r e [°C ]10 4050 20 30 喷液速率:13 - 3 = 10 g 水/ kg 空气稳定的包衣工艺20406080100120 140ACT e m p e r a t u r e [°C ]10 30 4050 20 23 !注意：喷液速率不应过快 !!喷液速率受限于干燥效率、喷枪雾化能力和包衣液粘性如果喷速过快, 案例中 物料温度：~ 23°C出风相对湿度：~ 80 %“微丸可能因过湿而粘连”2. 关键工艺参数: 进风湿度的影响环境湿度对包衣工艺的影响:⏹环境高湿度（夏季）的影响：•干燥能力降低，喷液速率减慢，特别是水性包衣•水溶性药物在功能性包衣过程中可能迁移而使释放变快•水分散体型的包衣膜中残留水分可能导致衣膜老化现象⏹环境低湿度（冬季）的影响：•包衣过程的静电问题•衣膜致密性可能变差2. 关键工艺参数: 进风湿度控制（除湿+加湿）除湿装置加湿装置影响雾化液滴大小的因素: ●雾化压力 / 气量●喷液速率40.82519.114.311.61234561020304050MeanDropletSize(microns)40 ml./min.100 ml./min.250 ml./min.500 ml./min.Droplet Size vs. Spray RateSchlick 940 series (water)喷液速率对雾化液滴大小的影响Schlick 940喷枪（水测试）2. 关键工艺参数: 包衣液雾化液滴大小雾化液滴大小的考虑因素:●微丸粒径大小●液滴的铺展成膜性论坛第44期活动小试设备 中试设备 生产设备7” / 9” / 12” 18’’ 24” / 32” / 46’’一个Wurster 柱 一个Wurster 柱 多个Wurster 柱 一个实验型喷枪 一个高速喷枪 多个高速喷枪3. 底喷包衣工艺放大Scale up 工艺放大Scale out 规模扩展3. 工艺放大：气流分布板的选择工艺放大：气流分布板类型和小试工艺一致气流分布板类型所适合的物料粒径范围：A＋ I： 0.10 - 0.25 mmB＋H： 0.25 - 0.75 mmC＋G：0.75 - 3.0 mmD＋G： 3.0 - 10.0 mm Glatt生产型 46”底喷装置的气流分布板：B+H3. 工艺放大：批量的放大规律设备6 ”7 ”9 ”12 ”18 ”24 ”32 ”46”尺寸有效3.5 升 5.4 升14 升38 升102升190 升417 升820 升工作容积批量确定：根据Wurster系统有效工作容积和微丸堆密度确定•最大批量 = 有效工作容积⨯微丸成品堆密度•最小批量 = 有效工作容积⨯微丸成品堆密度⨯ 20~25 %•包衣区域（Wurster柱内）必须有足够的物料，否则容易造成喷雾干燥损失。
顶喷式流化床包衣效果的影响因素研究
顶喷式流化床包衣效果的影响因素研究
尤恒;王洪光;崔鑫萌;孟祥磊
【期刊名称】《中国医药工业杂志》
【年(卷),期】2010()1
【摘要】选择平均粒径为250μm的石英砂作为模型,分别用Eudragit NE30D水分散体与Eudragit RL乙醇溶液包衣,用正交设计考察流化床顶喷过程中各因素对包衣效果的影响。
结果表明,用Eudragit NE30D水分散体包衣时,包衣液流速和雾化压力对包衣效果影响较大,用Eudragit RL乙醇溶液包衣时则是增塑剂浓度的影响较大。
【总页数】3页(P30-31)
【关键词】流化床;顶喷;包衣效果
【作者】尤恒;王洪光;崔鑫萌;孟祥磊
【作者单位】青岛科技大学药学系
【正文语种】中文
【中图分类】R944.9;TQ573
【相关文献】
1.基于一种顶喷式干煤粉气化炉有效气含量影响因素的探究 [J], 王国梁;马晓华
2.流化床底喷式精密包衣系统在制药行业中的应用 [J], 杨梅;史明洁
3.常州佳发“药用负压底喷式流化床包衣机”鉴定会在常州举行 [J],
4.药用负压底喷式流化床包衣机创新性与应用性浅析 [J], 田耀华
5.批次式种子包衣机包衣质量影响因素的研究 [J], 王丽娟;任嘉宇
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流化床微丸包衣影响因素探讨戴金柱深圳翰宇药业有限公司摘要：探讨流化床微丸包衣的影响因素和生产中易出现的问题。
关键词：流化床；微丸包衣；影响因素1、流化床制备微丸的原理流化床微丸包衣是指以空白微丸或含药物的微丸作为丸芯，以高分子聚合物为包衣材料，将微丸置于流化床内，在气流的作用下快速规则运转，当丸芯通过包衣区域时，包衣液在气压作用下呈雾化状均匀喷射在微丸表面，液滴在丸芯表面铺展并相互结合，同时有机溶剂蒸发，聚合物由原来的伸展状变成卷曲交叉状，形成一小块一小块的衣膜，随着丸芯反复被包衣液喷射，整个表面都被包裹起来。
因为流化床能提供较高的蒸发热，故包衣效率高，在包衣区内，颗粒高度密集，丸芯混合均匀，被雾滴喷射的几率相等，包衣均匀度好[1]。
2、流化床类型的选择流化床按其喷液方式的不同分为三类：顶喷流化床、底喷流化床和旋转切线喷流化床。
微丸包衣时，常选择后两种，因为它们的喷枪都位于流化床底部，包埋在物料中，包衣喷液时，液滴从喷嘴到达物料的距离较短，减少了液相介质的挥发，降低了热空气对液滴产生喷雾干燥作用的可能性，使液滴到达物料时基本保持其原有的状态，有利于形成均匀、连续的衣膜[2]。
在扫描电镜下观察，底喷流化床包衣后微丸较顶喷流化床包衣所得微丸表面光滑，孔隙少[3]。
3、对丸芯的质量要求微丸包衣要控制空白丸芯的粒径。
物料流化时，粒子与粒子、粒子与锅体、粒子与空气之间都会发生撞击产生电荷。
一般丸芯越小，表面积越大，静电力越强，当微晶纤维素的粒径由0.71～0.9mm降至0.22～0.40mm时，在同样的流化状态下，它的静电场强增高了1倍[4]。
静电作用是影响包衣成膜的重要因素。
如果药用丸芯太小，过多丸芯、细粉因静电作用吸附在锅壁或抖动袋上，不参与流化，不能被包衣完全，导致药物在溶出实验中发生突释[5]。
同时，粒径过小的微丸容易从过滤袋或底筛中漏下，使回收率降低。
生产实践表明，丸芯粒径越小，越不利于丸芯的包衣，蠕动泵转速总体难以提上来，易出现粘丸、工时偏长等不良现象。
4、包衣处方的设计溶出行为和镜下衣膜形态是评价微丸包衣质量的主要指标。
为得到表面光滑致密，溶出行为理想的包衣微丸，必须充分考虑包衣处方中各因素对微丸包衣质量的影响[6]。
4.1 包衣材料在对微丸包衣时，微丸间的粘连是最常见的问题，降低包衣液的粘度，是解决粘连的有效方法之一。
常用的包衣材料包括如下几种：(1)乙基纤维素(EC)：根据粘度不同，分为6，10，20，45和100cp等规格，可溶于乙醇、丙酮、异丙醇、二氯甲烷中，但不溶于水、甘油、丙二醇；玻璃转化温度(Tg)为125℃[7]；广泛应用于控释、缓释制剂中，渗透性能低，常与水溶性或高渗性的包衣材料混合使用。
(2)邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯(HPMCP)：分为HP-55和HP-50两种规格；前者溶于pH 5.5以上的介质中，后者溶于pH5.0以上的介质中，以丙酮-水为溶媒，是目前常用的肠溶性包衣材料。
(3)醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)：以丙酮或二氯甲烷-乙醇混合溶剂为溶媒，在pH5.5以上的介质中溶解。
(4)邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)：不溶于水、乙醇、烃类，可溶于丙酮及甲乙基酮及醚类混合液中，在pH 6.5时才能完全溶解。
(5)醋酸纤维素(CA)：可分为一醋酸纤维素、二醋酸纤维素，酸量的大小会影响衣膜的亲水性，不溶于水、乙醇、酸碱溶液，但溶于氯仿、丙酮和醋酸甲酯等有机溶液中。
(6)聚丙烯酸树脂类：该类高分子化合物应用广泛，种类较多，其中最具有代表的是尤特奇(Eudragit)系列产品。
(7)尤特奇E系列：甲基丙烯酸-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯(2：1：1)共聚物，包括尤特奇E100和尤特奇EP0，在pH5.0以下的胃液中溶解，具有苦味遮盖的功能，可溶于乙醇、丙酮，Tg为50℃，可不加增塑剂使用。
(8)尤特奇L 系列：甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯(1：1)共聚物，为pH值依赖型包衣材料，尤特奇L-100是固体粉末，以乙醇、丙酮为溶媒，在pH6.0以上的肠液中溶解，尤特奇L30D-55是水分散体，在pH 5.5以上的介质中溶解。
(9)尤特奇S系列：甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯(2：1)共聚物，固体粉末尤特奇S100以丙酮、乙醇为溶媒，在pH7以上的介质中溶解。
(10)尤特奇RL和RS：丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物，为非pH值依赖型，两者的区别在于尤特奇RL中的季铵基含量高，尤特奇RS的季铵基含量低，故前者渗透性快于后者，常结合使用，控制药物的释放速度。
尤特奇RL-100和尤特奇RS-100是固体颗粒，以丙酮或乙醇溶解。
(11)尤特奇NE系列：丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯(2：1)共聚物，目前只有水分散体尤特奇NE-30D，为非pH值依赖型包衣材料，最低成膜温度(MTF)只有5℃，无需增塑剂。
[8]4.2 包衣增重由于微丸的比表面积大，它的包衣增重远大于片剂或微丸的包衣增重。
对于给定的处方，粒径大小将导致比表面积发生改变，显著影响衣层覆盖面积或衣膜厚度，相关研究表明，微丸比表面积越小，即微丸粒径越大，越有利于薄膜包衣[9]。
包衣增重，从操作角度讲，在保证微丸质量情况下，尽量小的包衣增重有利于缩短包衣时间。
4.3 增塑剂的选择及用量增塑剂是指一类小分子物质，当其加入到高分子聚合物中，将渗入到高分子链间，减小分子间或分子内作用力，使高分子的网状结构变得松散，易于成膜。
微丸包衣时，合适的增塑剂还可以起到降低微丸间粘连的作用。
但是过分增大增塑剂的用量，会造成高分子聚合物过度软化，同样引起粘连。
增塑剂的用量一般为10％-30％。
增塑剂的选择非常重要，合适的增塑剂能够与高分子聚合物相容，具有较高增塑能力，稳定性强。
相容性反映的是增塑剂与聚合物系统的互溶性及亲和性，可用两种物质溶解度参数相似的原则筛选。
增塑能力是指其降低Tg、MTF（最低成膜温度）和软化温度(Ts)的程度。
稳定性指增塑剂不会在包衣过程中挥发，不会在放置过程中迁移，因此要求增塑剂的沸点尽可能高，挥发性尽可能低。
对水分散体来讲，增塑剂必须经过在水中溶解，在高分子聚合物中扩散两个步骤，才能发挥作用。
疏水性增塑剂要延长搅拌时间，以便最大程度地降低MTF值。
用20％的癸二酸二丁酯(DBS)增塑EC水分散体时，随着搅拌时间的延长，MTF值一直在降低，直到5h以后才达到平衡。
对有些水分散体如尤特奇系列，可将疏水性的增塑剂溶于1％的吐温-80中，以减少增塑时间[10]。
4.4 抗粘剂在微丸包衣中，加入一定量的抗粘剂对帮助微丸充分流化，减少微丸间粘连有重要的意义。
常用的抗粘剂有滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶等。
Nakano等研究发现，在3％羟丙基甲基纤维素(HPMC)包衣液中加入0.01mol.L-1的NaCl可降低流化床内粒子间的粘连。
并提出药用辅料柠檬酸钠、柠檬酸钾可作为微丸包衣中的抗粘剂。
抗粘剂的用量不宜过大，一般为1％～2％即可。
其作用原理是在高分子聚合物中添加了不溶性成分，降低了膜形成的能力，电镜下观察，含有抗粘剂的EC膜表面变得粗糙，与不加入抗粘剂的处方相比，含抗粘剂的处方引起药物释放速度加快。
微丸包衣时，必须考虑丸芯与抗粘剂粒径大小的比率，抗粘剂颗粒过大，会严重损害衣膜[11]。
4.5 其他包衣处方中有时还需加入致孔剂、表面活性剂等辅料。
通常是一些水溶性物质，如聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、蔗糖或者是水溶性成膜材料HPMC 和羟丙基纤维素(HPC)等，它们通过改善衣膜通透性获得所需的释药速率。
表面活性剂常作为稳定剂加入在水分散体中。
5、工艺参数对微丸制备的影响流化床的工艺参数是制约微丸包衣质量的另一重要因素。
工艺参数的确立除了与包衣液处方、丸芯性质有关外，还受包衣设备种类的影响，但不论对哪种型号的流化床，主要的因素是相同的，其中包括雾化压力、喷液速度、进风温度、进风量、进风湿度和物料量等。
5.1 雾化压力包衣时喷雾液滴必须小于被包丸芯的直径，喷雾液滴的大小是喷液速度和雾化压力综合作用的结果。
在恒定的雾化压力下，加大喷液速度，液滴变大，不论何种原因引起的液滴粒径变大都会增加微丸粘连的趋势。
在恒定的喷液速度下，加大雾化压力液滴变小，易使包衣液形成细雾降低对微丸的湿润能力，物料收率下降，微丸释放度等受到一定影响。
5.2 喷液速度包衣前首先要进行喷雾测试，检查喷雾状态是否连续均匀。
微丸包衣时，因包衣液量较多，在不发生粘连的前提下，应尽量加大喷液速度，以缩短包衣时间。
对粒径在0.4mm左右的微丸，每分钟喷的干包衣材料是丸芯质量的0.1％，粒径越小，则喷液速率越慢。
包衣时，要随时观察物料流化状态，一旦有粘连发生，应立即减慢流速，并同时调整风量。
5.3 进风温度包衣介质的蒸发速度直接关系到衣膜的质量，对相同介质来讲，它是进风温度、进风空气流量、包衣湿度共同作用的结果。
包衣溶媒不同，进风温度也不同，采用有机溶液为溶媒时，进风温度控制在35-45℃即可，采用水分散体时，进风温度要求比较严格，包衣前芯料通常需加热至30～40℃。
理想的物料温度应高于水分散体MFT 10-20℃。
包衣结束后，将物料温度上升至Tg进行后处理。
Lippol 等曾考察了进风温度对药物释药行为的影响：包衣液为EC水分散体，其中TEC为增塑剂，当物料温度(22℃)低于MFT时，粒子愈合不完全，膜衣表面存在裂隙，药物溶出过快，当物料温度为50℃时，由于水分蒸发过快，表面张力所起的作用降低，聚合物同样不能愈合完全。
只有当物料温度为30～40℃时，药物的释放才被有效抑制[12]。
5.4 进风量进风量的大小决定着物料通过包衣区的速率、物料的流化状态，因而该参数影响着干燥效率和包衣均匀性。
微丸包衣时的风量不宜过大，风量大物料保持良好的沸腾状态，有利于微丸热交换，微丸干燥及时，不易粘连，但细粉也稍偏多，滤袋压差增长过快，并且微丸在流化床的磨损较厉害；进风量过小，微丸干燥效率下降，易粘连、塌床，因此，要选择合适的进风量，保证物料能够充分流化。
5.5 进风湿度与干燥的冬季相比，潮湿的夏季里，流化床的进风湿度会明显上升，如果进风量、进风温度、喷液速率等参数仍保持不变，那么流化床内的湿度将大幅度上升，从而影响介质蒸发的能力。
因此，监测进风湿度的变化，相应地调整包衣参数，是保证包衣重现性的重要因数。
5.6 物料量与进风湿度一样，相同的投药量是保证包衣时批次间重现性的另一重要参数。
当投药量增加时，为了使物料流动，需要增加进风量，同时物料接受润湿的几率减少，喷液速率要相应调整。
不同的投药量会导致在相同处方、工艺条件下，所得产品不相同。
6、结语流化床微丸包衣要获得良好的包衣微丸，需平衡包衣液、进风温度、进风量、物料量、进风湿度、物料温度、喷液速度、雾化压力等几个因素的影响。