肝癌与非酒精性脂肪肝关系的研究

肝癌与非酒精性脂肪肝关系的研究

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），是一种无过量饮酒史，患者饮用乙醇量介于少量（男性<140g/周，女性<70g/周）和过量（男性>280g/周，女性>140g/周）之间，主要以肝实质脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床病理综合症。根据其发展进程不同，其疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相关肝硬化和肝细胞癌（HCC）。

HCC是世界上第五大最常见的恶性肿瘤，在癌症相关死亡中居第二位。HCC的主要病因为HBV、HCV的感染、酒精性肝病，随着饮食结构和生活方式的改变，临床NAFLD相关的HCC发病率有上升趋势。本文主要综述NAFLD发展至HCC的危险因素及相关机制的研究进展。抗癌新药RAS抑制剂安卓健安全性良好，已进入二期临床试验。

1NAFLD与HCC的关系

NAFLD患者无临床症状，或仅有轻度至中度的肝细胞气球样变，而发展到NASH阶段，可进一步发展为肝硬化，甚至终末期HCC。Ascha等研究了195例NASH相关的肝硬化患者，在随后平均随访3.2年内，有12.8%患者发展为HCC。肝硬化是肝癌的重要病因，但NAFLD 可直接致癌而不经过肝硬化阶段。动物实验中证实，NASH可不经肝硬化阶段发展为HCC。Ertle的研究中，与NAFLD和NASH相关的HCC患者有41.7%没有肝硬化的表现。

NAFLD为隐原性肝硬化的最主要病因。70%隐原性肝硬化由NASH导致，进展为肝癌可能是NASH自然病史一部分。发展为隐原性肝硬化后，80%患者已经不具备NASH的肝脏炎性活动和皮脂腺病的特征。有报道是针对美国163例肝病患者，105例最终确诊为HCC，其中丙型肝炎患者占51%，29%为隐原性肝病患者，在隐原性肝病患者中有13%与NAFLD有关。

2NAFLD发展至HCC的危险因素

2.1年龄、性别男性NAFL发病高峰出现在40-60岁，女性发病高峰出现在50-70岁，男性脂肪肝患病率显著高于女性。NAFLD在一般人群中的发病率可达20%-30%。

2.2糖尿病部分糖尿病患者因自身胰岛素抵抗导致脂质代谢障碍，使其体内的胰岛素和脂肪酸不能很好地被利用，脂蛋白合成出现障碍，脂肪酸在肝内存积，形成非酒精性脂肪肝。具有胰岛素抵抗的糖尿病患者体内胰岛素含量较高，脂肪酸的线粒体氧化过程受抑制，肝脏在慢性炎症的反复刺激下，易发生癌变。

有学者报道NAFLD患者与其他隐原性肝病患者在糖尿病、BMI>=30、高脂血症三个指标上比例分别为93%：25%，93%：12.5%，29%：6%（P<0.001），糖尿病患者中，NAFLD 的肝组织活检检出率达74%。Davila等报道的2061例HCC患者，糖尿病患者HCC患病率增加了3倍。Lai等报道了台湾地区的一项2型糖尿病能增加HCV阴性患者HCC发生的危险性的研究，表明2型糖尿病对HCC的发生有独立的危险性作用。

2.3肥胖肥胖可以加重很多癌症的恶化，肥胖作为独立危险因素可使患肝癌的概率

增加1.5-4.O倍。Calle等报道了一项包含90万美国人，随访16年的前瞻性

研究，发现体重指数（body mass index，BMI）≥35的男性和女性的肝癌发病率是BMI正常个体的4.52倍和1.68倍。有报道在1293例原发性肝癌患者中，伴发NAFLD的有75例，占5.8%，BMI的相对危险度（RR）达4.OIO（P<0.05），是影响预后的唯一独立危险因素。

在一项针对301例肝癌行肝脏切除术患者中，18例隐原性肝硬化患者中肥胖和2型糖尿病分别占50%，56%，高于酒精性肝病患者中的17%，17%和慢性病毒性肝炎患者中的14qo，11%。Yang等通过具有遗传性肥胖的ob/ob小鼠实验，证实在NAFLD的早期阶段，在没有

肝纤维化和肝硬化的情况下，即出现肝细胞增生和肝肿大的癌前病变。但NAFLD本身是

否就是一种癌前状态，尚待研究。在瑞典，美国，丹麦和韩国等报道了在肥胖患者中，HCC诊断率增加1.5-3.6倍。

2.4病毒感染脂肪肝作为慢性病毒性感染的并发症之一，并非罕见。Cholet等针对340例未经治疗的HBV患者分析其脂肪变的原因发现与BMI增高，3型HCV病毒感染密切相关。

2.5其他危险因素其他NAFLD的危险因素，也包括高血压，高脂症，ALT升高，

AST/ALT>1，血小板计数减少等。NAFLD患者体内铁代谢失调，肝吸收Fe2增加，产生大

量活性氧促（ROS），加强氧化应激，诱发肝细胞炎性反应，甚至造成肝细胞死亡。Sorrentino等证实铁蓄积是NASH相关的肝硬化患者HCC发生的危险因素。

3NAFLD的促癌机制

NAFLD的发病机制至今仍不清楚，广为接受的是“二次打击”学说，以胰岛素抵抗为

核心导致肝脏脂肪变性，脂质沉积，为NAFLD发病的首次打击。而在此基础上的氧化应

激和脂质过氧化为肝脏损伤的第二次打击。NASH在各种因素的影响下，可能进一步致癌。

3.1胰岛素抵抗和炎症NAFLD患者胰岛素抵抗（IR）贯穿于第二次“打击”的始终，最终导致线粒体DNA损伤。IR和线粒体功能损伤等导致的氧化应激激活了核转录因子-KB （NF-KB）炎症通路，引起肝细胞损伤、炎症和坏死。

一方面，C-Jun氨基末端激酶（JNK）激活可引起IR，促进肝脂质沉积；另一方面，肝脏氧化应激可通过JNK通路激活引起炎症和肝损伤。所以，阻断NF-KB和JNK炎症途径，可以起到治疗NAFLD的作用。

研究证实炎症在NAFLD病变中起着重要作用。肝组织脂质沉积，氧化作用增强，脂

质过氧化物（LPO）的生产以及各种炎症因子的释放，促进NASH的发生和发展。炎症的

产生能够促进致癌物质的产生，并且肝脏长期处于炎症状态将会引起肝癌的发生。

3.2氧化应激和线粒体障碍线粒体是脂肪酸氧化和产生ROS的场所。线粒体脂肪酸氧化功能障碍时，出现的脂质沉积可能与NAFLD的发生相关。动物实验发现，Zucker糖尿