原发性胆汁性胆管炎合并自身免疫性疾病的临床特征
原发性胆汁性胆管炎的症状
原发性胆汁性胆管炎的症状原发性胆汁性胆管炎(DrimarVbiliarycirrhosis,PBC,既往称为原发性胆汁性肝硬化)是一种肝内胆管进行性破坏导致胆汁淤积、肝硬化、肝衰竭为特征的自身免疫性肝病。
患者多表现为无症状或出现疲乏、胆汁淤积(瘙痒、脂肪泻)或肝硬化(门脉高压、腹水)等症状。
实验室检查可发现胆汁淤积，IgM升高，最具意义的是血清中出现抗线粒体抗体。
肝组织活检对诊断和分期是必要的。
治疗包括熊去氧胆酸，奥贝胆酸，消胆胺(针对瘙痒的)、补充脂溶性维生素，进展到终末期时考虑肝移植。
PBC的病因，根据《默沙东诊疗手册》的表述：原发性胆汁性胆管炎(PBC)是成人慢性胆汁淤积相关的最常见的肝脏疾病。
大多数(95%)病例发生在35岁~70岁的女性。
PBC有家庭聚集性。
与X染色体有关的遗传倾向可能与本病发生相关。
患者可能存在遗传性的免疫调节异常。
推测本病有自身免疫机制，＞95%的患者可检出针对位于线粒体内膜抗原的抗体。
抗线粒体抗体(AMA)作为PBC的血清标记物，无细胞毒作用，不介导胆管损伤。
PBC与其他自身免疫性疾病相关，如系统性硬化、干燥综合征、CREST综合征(也称局限性硬皮病)、自身免疫性甲状腺炎和肾小管酸中毒。
T细胞攻击小胆管。
CD4和CD8T淋巴细胞直接攻击胆管上皮细胞。
该免疫反应的触发因素尚属未知。
外源性抗原暴露，如感染原(细菌或病毒)或毒物暴露可能是诱发因素。
这些外源性抗原与内源性蛋白可能在结构上有相似之处(分子模拟)，继而可导致自身免疫反应并持续存在。
胆管破坏和消失导致胆管形态异常和分泌功能障碍(胆汁淤积)。
滞留的毒性物质如胆汁酸等可导致进一步损伤，尤其是肝细胞损伤。
因此慢性胆汁淤积可导致肝细胞炎症和门管区周围瘢痕形成。
最终，随肝纤维化发展成肝硬化，炎症逐步消退。
AMA阴性PBC的特征是自身抗体，如抗核抗体(ANA)、抗平滑肌抗体或两者兼有，其临床病程和治疗反应与PBe相似。
但是，没有AMA.PBC的症状和体征：约有半数的患者表现为无症状，病程中任何阶段都可出现症状和体征，包括疲乏、胆汁淤积的表现(脂肪吸收障碍导致的脂溶性维生素缺乏和骨质疏松)、肝细胞功能障碍或肝硬化。
原发性胆汁性胆管炎合并肝外自身免疫性疾病的研究进展 涂荣芳
风险相关单核苷酸多态性研究和人类全基因组学关联研究的 熊去氧胆酸（ＵＤＣＡ）是目前唯一被国际指南推荐用于治疗
进展，很多学者认为基因在自身免疫性疾病的共存中发挥着重 ＰＢＣ 的药物，可改善ＰＢＣ 患者的生化指标，延缓对ＵＤＣＡ 有生
要作用。信号转导和转录激活因子４ 及干扰素调节因子５ 是 化应答的ＰＢＣ 患者的疾病进展。ＰＢＣ 患者合并肝外自身免疫
３． ５％ ～ ７３％ ２％ ～ １５％
１． ８％ ～ １７％ １． ３％ ～ ５． ２％
发生。这些肝外并发症可改变ＰＢＣ 患者的疾病进展及预后，增 甲状腺疾病
５． ６％ ～ ４２． ３％
加其诊治的难度，迅速识别肝外疾病能改善患者的预后和生活 质量［２］。研究发现ＰＢＣ 合并肝外自身免疫性疾病涉及多个器 官及系统，本文就ＰＢＣ 合并肝外自身免疫性疾病研究进展进行 综述。 １ ＰＢＣ 合并肝外自身免疫性疾病的疾病谱
炎、膜性肾小球肾炎、间质性肾炎等疾病作为ＰＢＣ 的罕见合并 ＰＤＣ。系统性硬化与ＰＢＣ 均可以导致靶组织纤维化，从而推测
症，国内外均有相关病例报道，但目前尚缺乏大型流行病学 两种疾病的靶抗原中可能存在一些相似的表位或序列。Ｍａｙｏ
调查。
等［３７］发现，与单纯患有ＰＢＣ 的患者相比，合并系统性硬化的
２ ＰＢＣ 合并肝外自身免疫性疾病的发病机制
： ； ； ； ； Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ ｐｒｉｍａｒｙ ｂｉｌｉａｒｙ ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ
原发性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）是一种慢性胆汁淤积性肝病， 表１ ＰＢＣ 合并风湿性疾病和甲状腺疾病的发生率
患者肺弥散功能的降低还与肝病的严重程度、抗着丝粒抗体 均以免疫介导的上皮组织破坏为特征，干燥综合征患者的唾液
原发性胆汁性胆管炎合并肝外自身免疫性疾病的研究进展
原发性胆汁性胆管炎合并肝外自身免疫性疾病的研究进展涂荣芳，杨 雪，唐映梅昆明医科大学第二附属医院消化内科，昆明６５０１０１摘要：原发性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）是一种慢性自身免疫性肝病，以肝内小胆管进行性破坏为主要特征。
ＰＢＣ患者常合并肝外自身免疫性疾病，可累及胃肠道、肺、风湿免疫系统、内分泌系统等多个器官及系统。
对ＰＢＣ合并肝外自身免疫性疾病的疾病谱、发病机制、治疗及预后研究进展进行总结。
关键词：原发性胆汁性胆管炎；自身免疫疾病；病理过程；治疗学；预后中图分类号：Ｒ５７５．２２ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１－５２５６（２０２０）０６－１３９８－０４ＲｅｓｅａｒｃｈａｄｖａｎｃｅｓｉｎｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓｗｉｔｈｅｘｔｒａｈｅｐａｔｉｃａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅｓＴＵＲｏｎｇｆａｎｇ，ＹＡＮＧＸｕｅ，ＴＡＮＧＹｉｎｇｍｅｉ．（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，ＴｈｅＳｅｃｏｎｄＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＫｕｎｍｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｋｕｎｍｉｎｇ６５０１０１，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ（ＰＢＣ）ｉｓａｃｈｒｏｎｉｃａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄｂｙｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎｏｆｔｈｅｓｍａｌｌｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃｂｉｌｅｄｕｃｔｓ．ＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＰＢＣｏｆｔｅｎｈａｖｅｅｘｔｒａｈｅｐａｔｉｃａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅｓ，ｗｈｉｃｈｃａｎｉｎｖｏｌｖｅｍｕｌｔｉｐｌｅｏｒｇａｎｓａｎｄｓｙｓｔｅｍｓｉｎｃｌｕｄｉｎｇｔｈｅｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｔｒａｃｔ，ｌｕｎｇ，ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄｉｍｍｕｎｅｓｙｓｔｅｍ，ａｎｄｅｎｄｏｃｒｉｎｅｓｙｓｔｅｍ．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｓｕｍｍａｒｉｚｅｓｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈａｄｖａｎｃｅｓｉｎｔｈｅｄｉｓｅａｓｅｓｐｅｃｔｒｕｍ，ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ，ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆＰＢＣｗｉｔｈｅｘｔｒａｈｅｐａｔｉｃａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ；ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅｓ；ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃｐｒｏｃｅｓｓｅｓ；ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ；ｐｒｏｇｎｏｓｉｓｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２０．０６．０４６收稿日期：２０１９－１２－２７；修回日期：２０２０－０２－１１。
自身免疫性肝炎-原发性胆汁性胆管炎重叠综合征56例中医辨证规律的研究
自身免疫性肝炎-原发性胆汁性胆管炎重叠综合征56例中医辨证规律的研究自身免疫性肝炎-原发性胆汁性胆管炎重叠综合征（以下简称“重叠综合征”）是一种罕见的肝脏疾病，主要表现为胆管炎、胆汁淤积和肝炎，临床表现复杂多样。
中医认为，肝主疏泄，胆主疏通，肝胆疏通协调流通是保证肝胆健康的重要因素，因此中医辨证对重叠综合征的治疗具有重要作用。
本文将从中医辨证角度探讨重叠综合征的辨证规律及中医药治疗。
一、重叠综合征的中医病因病机分析中医认为肝气疏泄不畅、胆热、湿热等病因可导致重叠综合征的发生。
在这些病因中，肝气疏泄不畅是最为重要的一个。
肝气疏泄不畅是中医认为肝主疏泄的重要功能失调所致。
肝气疏泄不畅导致肝胆淤积，胆汁不能顺畅排泄，致使患者出现黄疸、恶心、呕吐等症状。
同时，肝气疏泄不畅也会影响肝脏的代谢功能，使体内毒素不能及时清除，导致肝脏发生炎症。
胆热是导致重叠综合征的另一个重要病因。
在胆汁淤积的情况下，胆囊不能及时排空，胆汁淤积于胆囊中，长时间积累会导致胆囊发生炎症，形成胆囊炎或胆囊结石。
当胆囊炎或胆囊结石严重时，会造成胆热，胆热加重了肝炎的程度，导致重叠综合征的病情加重。
湿热是引起重叠综合征的另一种常见因素。
湿热主要是由于饮食习惯不良、居住环境潮湿、体力过劳等原因引起的。
湿热容易导致肝胆囊结石、慢性肝炎等肝胆疾病的发生，进而导致重叠综合征的发生。
总之，中医认为重叠综合征的发生与肝胆气机不畅、湿热、胆热等因素有关。
中医辨证可进一步明确病因，指导治疗。
二、重叠综合征的中医辨证规律中医认为人体的各个器官脏腑之间存在着密切的相互关系，而这种关系又常常反映在疾病的发生、演变和治疗中。
重叠综合征是一种典型的肝胆疾病，因此肝胆脏腑本身的变化对辨证和治疗具有十分重要的意义。
重叠综合征中，肝、胆、脾、胃、肾等脏腑往往同时受到了不同程度的损害，因此中医辨证的主要方向是肝、胆湿热证、肝肾阴虚证、脾胃虚弱证等。
（一）肝、胆湿热证肝、胆湿热证是中医辨证中重叠综合征的常见证型，主要表现为舌苔厚腻、口苦口干、乏力、头晕、胸闷、上腹胀痛等。
自身免疫性肝炎-原发性胆汁性胆管炎重叠综合征患者临床和肝组织病理学特征分析
∗基金项目:南京市卫生科技发展专项资金一般项目(编号: YKK22127)作者单位:210003南京市南京中医药大学附属南京医院(南京市第二医院)肝病科(郭银燕,岳枝,盖晓冬,冯艳红);病理科(张杰东)第一作者:郭银燕,女,医学硕士,副主任医师㊂主要从事肝脏疾病临床诊治研究㊂E-mail:gyylwj@ ㊃自身免疫性肝病㊃自身免疫性肝炎-原发性胆汁性胆管炎重叠综合征患者临床和肝组织病理学特征分析∗郭银燕,岳枝,盖晓冬,冯艳红,张杰东㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀目的㊀分析自身免疫性肝炎-原发性胆汁性胆管炎重叠综合征(AIH-PBC OS)患者临床和肝组织病理学特征㊂方法㊀2018年3月~2022年3月我院诊治的AIH-PBC OS患者42例,接受肝穿刺检查后,给予熊去氧胆酸(UD-CA)联合或不联合甲泼尼松龙治疗半年㊂采用间接免疫荧光法或免疫印迹法等测定抗核抗体(ANA)㊁抗线粒体抗体(AMA)㊁抗线粒体抗体Ⅱ型(AMA-M2)㊁抗核膜糖蛋白210抗体(gp210)和抗可溶性酸性磷酸化核蛋白(sp100)㊂结果㊀在42例AIH-PBC OS患者中,女性占85.7%,发病年龄为(53.9ʃ10.6)岁;血清TBIL㊁Alb和ALP异常率分别为57.1%㊁60.0%和75.7%;ALT㊁AST和GGT异常率均超过83.0%,其中GGT异常升高达95.2%,在治疗半年后,血生化指标均大幅下降;血清免疫球蛋白IgG㊁IgM和IgA异常率分别为69.0%㊁52.3%和33.3%;血清ANA㊁AMA㊁AMA2㊁gp210和sp100阳性率分别为90.5%㊁73.5%㊁72.7%㊁47.1%和36.7%;常见ANA荧光模型为胞浆颗粒型23例㊁着丝点型13例和核膜型8例;肝组织均表现为界面性肝炎㊁肝细胞炎症活动度以轻-中度炎症为主,纤维化程度以轻度为主㊂结论㊀AIH-PBC OS多见于女性,在临床和组织病理学上兼有PBC和AIH的双重特点,给予UDCA联合皮质激素治疗有助于改善血生化指标㊂㊀㊀ʌ关键词ɔ㊀自身免疫性肝炎;原发性胆汁性胆管炎;重叠综合征;临床特征;熊去氧胆酸;甲泼尼松龙;治疗㊀㊀DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2023.03.018㊀㊀Clinical and liver pathological features of patients with autoimmune hepatitis-primary biliary cholangitis overlap syndrome㊀Guo Yinyan,Yue Zhi,Gai Xiaodong,et al.Department of Hepatology,Second Hospital,Affiliated to Nanjing, University of Chinese Medicine,Nanjing210003,Jiangsu Province,China㊀㊀ʌAbstractɔ㊀Objective㊀The purpose of this study was to summarize the clinical and liver pathological features of patients with autoimmune hepatitis-primary biliary cholangitis overlap syndrome(AIH-PBC OS).Methods㊀42patients with AIH-PBC OS were encountered in our hospital between March2018and March2022,and all underwent liver biopsies and received ursodeoxycholic acid(UDCA)with or without prednisolone combination therapy for six months.Serum antinuclear antibody (ANA),anti-mitochondrial antibody(AMA),anti-mitochondrial antibody type II(AMA-M2),anti-nuclear membrane glycoprotein210antibody(gp210)and anti-soluble acidic phosphorylated nuclear protein(sp100)were detected.Results㊀Among the42patients with AIH-PBC OS,85.7%cases were female,and the average age of onset was(53.9ʃ10.6)years;the abnormal rates of serum bilirubin,albumin and ALP levels were57.1%,60.0%and75.7%,and the elevated serum ALT,AST and GGT levels were all more than83.0%,and all but serum albumin,decreased greatly after six month treatment(P<0.05);the increased plasma immunoglobulin IgG,IgM and IgA levels were69.0%,52.3%and33.3%;the positive rates of serum ANA, AMA,AMA2,gp210and SP100were90.5%,73.5%,72.7%,47.1%and36.7%,respectively;the common fluorescence models of ANA were cytoplasmic granules in23cases,centromere in13cases,and nuclear membrane in8cases;the liver histopathological examination showed the interface hepatitis,mainly mild-moderate inflammation,and mild hepatic fibrosis.Conclusion㊀The female patients with AIH-PBC OS is more common,and the disease has the dual features of PBC and AIH.We recommend early administration of UDCA with or without steroid therapy,which might be helpful to improve the prognosis ofpatients with AIH-PBC OS.㊀㊀ʌKey wordsɔ㊀Autoimmune hepatitis;Primary biliarycholangitis;Overlap syndrome;Clinical feature;Ursodeoxycholicacid;Prednisolone;Therapy㊀㊀自身免疫性肝病(autoimmune liver diseases,AILD)是一组由机体自身免疫反应介导的特异性肝和(或)胆损伤为主要表现的疾病,包括自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)㊁原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis,PBC)和原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis,PSC)㊂AILD患者同时或在病程的不同阶段存在两种AILD的临床㊁血清学和组织学特征,称为自身免疫性肝病重叠综合征(overlap syndrome,OS),以AIH-PBC OS最为多见[1]㊂疾病的早期诊断是提高临床治疗效果和改善患者预后的关键环节,但AIH-PBC OS诊断仍然是目前尚未解决的难点㊂抗核抗体(antinuclear anti-body,ANA)㊁抗中性颗粒细胞胞浆抗体㊁抗线粒体抗体(antimitochondrial antibody,AMA)和抗平滑肌抗体(anti-smooth muscle antibody,ASMA)等自身免疫抗体的筛查有助于提高AILD患者的临床早期诊断率[2-4]㊂不同类型的AILD患者都具有特征性的自身抗体谱和差异性血清自身免疫抗体阳性率[5]㊂本研究回顾性分析了42例AIH-PBC OS患者临床㊁血清学和组织病理学特征,以进一步提高临床对AIH-PBC OS早期诊断和治疗水平㊂1㊀资料与方法1.1病例来源㊀2018年3月~2022年3月南京中医药大学附属南京医院(南京市第二医院)住院的AIH-PBC OS患者42例,女性36例,男性6例,男女之比为1ʒ6;年龄为21~71岁,平均年龄为(53.9ʃ10.6)岁㊂临床诊断和分型均符合‘自身免疫性肝病诊断和治疗指南“的标准[6],PBC诊断符合2000年美国肝病学会推荐的诊断标准[7],AIH诊断符合1998年国际自身免疫性肝炎小组修订的AIH描述性诊断标准和评分诊断标准[8],AIH-PBC OS诊断至少有两项标准分别符合AIH和PBC的标准[5]㊂所有患者经肝穿刺组织病理学检查诊断,排除遗传代谢性疾病㊁病毒感染㊁药物性或酒精性肝损伤㊁寄生虫病㊁手术㊁感染㊁妊娠㊁肿瘤㊁结石等㊂1.2治疗方法㊀给予所有患者熊去氧胆酸(ursode-oxycholic acid,UDCA)15mg.kg-1.d-1口服,联合甲泼尼松龙24mg.d-1或32mg.d-1或16mg.d-1或不联合应用皮质激素㊂在治疗期间,定期检查和随访半年㊂1.3血清学检测㊀采用Cobas8000全自动生化分析仪检测血生化指标(美国罗氏公司);采用免疫散射比浊法测定血浆IgG㊁IgM和IgA(西门子BNII特定蛋白分析仪及其配套试剂);采用间接免疫荧光法或免疫印迹法等测定抗核抗体(antinuclear antibody, ANA)㊁抗线粒体抗体(anti-mitochondrial antibody, AMA)㊁抗线粒体抗体Ⅱ型(anti-mitochondrial antibody type II,AMA-M2)㊁抗核膜糖蛋白210抗体(anti-nuclear membrane glycoprotein210antibody, gp210)和抗可溶性酸性磷酸化核蛋白(anti-soluble acidic phosphorylated nuclear protein,sp100)[欧蒙医学诊断(中国)有限公司]㊂1.4肝活检㊀在超声引导下快速肝穿刺法获取2条肝组织,长约1.2~2.0cm,经10%中性甲醛溶液固定,常规制片㊁脱水和石蜡包埋㊁切片,HE(珠海贝索生物技术有限公司)染色,采用免疫组化法检测肝组织HBsAg㊁HBcAg和EBV抗原(北京中杉金桥生物技术有限公司)㊂1.5统计学分析㊀计量资料以(xʃs)表示,采用t检验;计数资料以%表示,采用x2检验㊂应用SPSS 22.0统计学软件处理数据,以P<0.05为差异具有统计学意义㊂2㊀结果2.1治疗前后血生化和免疫球蛋白水平变化比较㊀在治疗半年后,除血清AST外,42例AIH-PBC OS 患者血生化指标和免疫球蛋白水平均大幅下降(P< 0.05),而血清Alb水平较治疗前上升(P<0.05,表1㊁表2)㊂表1㊀42例AIH-PBC OS患者血生化指标(xʃs)比较TBIL(μmol/L)ALT(U/L)AST(U/L)ALP(U/L)GGT(U/L)Alb(g/L)治疗前47.9ʃ64.6103.5ʃ97.548.9ʃ49.0237.8ʃ122.0374.7ʃ266.736.9ʃ5.3治疗后26.5ʃ25.956.8ʃ50.047.3ʃ49.4153.6ʃ93.6267.9ʃ289.239.7ʃ6.0 t 2.395 2.520 1.748 5.250 2.490-3.841 p0.0220.0160.0890.0000.0170.0102.2血清自身抗体滴度和荧光模型情况㊀本组血清ANA㊁AMA㊁AMA-M2㊁抗gp210和抗sp100阳性率分别为90.5%㊁73.5%㊁72.7%㊁47.1%和36.7%;血清ANA滴度ȡ1:320占81.6%,AMAȡ1:320占87.9%,AMA-M2ȡ++占69.6%;抗gp210ȡ++占83.3%,抗sp100ȡ++占81.8%;在38例ANA阳性患者中,单一ANA荧光模型21例(55.3%),混合ANA荧光模型17例(44.7%);ANA常见的荧光模型为胞浆颗粒型23例㊁着丝点型13例㊁核膜型8例㊁核颗粒型7例和核点型2例㊂表2㊀42例AIH -PBC OS 患者血浆免疫球蛋白水平(x ʃs )比较IgG(g /L)IgM(g /L)IgA(g /L)治疗前19.3ʃ5.3 3.4ʃ2.7 3.2ʃ1.8治疗后13.3ʃ3.2 2.6ʃ1.5 2.6ʃ1.0t 7.637 2.514 3.336p0.0000.0180.0202.3肝组织病理学表现㊀在42例AIH -PBC OS 患者,肝穿刺组织检查显示肝小叶结构轻度到中度紊乱,小叶内肝细胞可见不同程度的浊肿和坏死,以多个点灶状坏死为主㊂可见不同程度的界面性肝炎,以中度为主㊂75.0%患者可查见肝细胞 玫瑰花结 形成,汇管区扩张程度不一,伴有不同程度的慢性炎细胞浸润,以轻-中度为主和胶原纤维增生㊂肝细胞炎症活动度从G1~G4不等,以轻-中度炎症为主;肝组织均有不同程度的小胆管病变,包括胆管数目变化和不同程度的胆管炎,以轻-中度为主,但均未见胆管壁硬化现象㊂此外,5例肝组织内还可见局部围胆管性肉芽肿样组织增生,2例肝细胞内见中-重度淤胆,5例见假小叶特征㊂肝纤维化程度从S1~S4不等,以轻度和中度为主(表3)㊂这些结果提示AIH -PBC OS 患者不仅表现出明显的肝组织界面性肝炎,还往往伴有不同程度的胆管损害(图1)㊂表3㊀42例AIH -PBC OS 患者肝组织病理学表现(%)病理学特征例数病理学特征例数炎症分级炎细胞浸润㊀㊀轻度2(4.8)㊀㊀轻度4(9.5)㊀㊀轻-中度36(85.7)㊀㊀轻-中度29(69.0)㊀㊀中度3(7.1)㊀㊀中度6(14.3)㊀㊀中-重度1(2.4)㊀㊀中-重度3(7.2)纤维化分期肝细胞玫瑰花环㊀㊀轻度19(45.2)㊀㊀未见10(25.0)㊀㊀中度19(45.2)㊀㊀可见32(75.0)㊀㊀重度4(9.5)界面性肝炎胆管数量㊀㊀轻度4(9.5)㊀㊀较正常减少23(54.8)㊀㊀轻-中度9(21.4)㊀㊀较正常明显减少14(33.3)㊀㊀中度24(57.1)㊀㊀较正常增加5(9.5)㊀㊀中-重度5(11.9)胆管炎小叶坏死㊀㊀轻度22(52.4)㊀㊀个别碎片状4(9.5)㊀㊀轻-中度12(28.6)㊀㊀多个点灶状34(80.9)㊀㊀中度5(11.9)㊀㊀较明显点状4(9.5)㊀㊀中-重度3(7.1)图1㊀AIH -PBC OS 患者典型肝组织病理学表现A:炎细胞浸润,胶原纤维增生,提示轻-中度胆管炎(HE,200ˑ);B:中度界板炎(HE,200ˑ);C:局部围胆管性淋巴细胞聚集巢团,淋巴滤泡形成(HE,200ˑ);D:肝细胞 玫瑰花结 形成(HE,200ˑ)3㊀讨论AILD 发病机制不明确㊁临床症状不典型,明显增加了临床诊断和分型的难度,影响了治疗效果㊂不同疾病分型的AILD 常发生重叠现象,AIH -PBC OS 是最常见的重叠综合征之一㊂AIH -PBC OS 以女性为主㊁中年发病,最初主要表现为黄疸㊁皮肤瘙痒,部分患者仅表现为肝生化指标异常,但其往往伴有较高比例的肝外自身免疫疾病和多样化的临床表现,易造成漏诊[9]㊂本组42例AIH -PBC OS 患者女性占85.7%,发病年龄为(53.9ʃ10.6)岁;血清TBIL㊁ALT㊁AST㊁ALP 和GGT 以及免疫球蛋白IgG㊁IgM 和IgA 不同程度地异常升高,提示AIH -PBC OS 既有AIH 肝实质破坏性特征,又有PBC 胆汁淤积性损伤㊂鉴于不同类型的AILD 特点各异,自身免疫抗体谱筛查对该病的分型鉴别具有重要的价值[10]㊂在AILD患者,PBC发病率较高,表现为血清AMA-M2㊁gp-210和SP100等高阳性检出率,尤其AMA-M2和gp210对PBC的诊断和预后判断具有重要的意义[11,12]㊂AIH表现为血清ANA和(或)ASMA高滴度阳性[13]㊂AIH-PBC OS表现为AIH和PBC自身抗体出现交叉阳性现象,如AMA阳性患者还有高滴度ANA或ASMA㊂除AIH和PBC同时重叠外,PBC 病程中也可发生AIH,患者既有PBC的一些临床特征如AMA/AMA-M2阳性和胆汁淤积,也有AIH的临床特点,即高γ球蛋白血症和(或)ANA阳性和ALT升高㊂因此,如果PBC患者表现为转氨酶升高和高球蛋白血症,或者AIH患者有胆汁淤积,或者既往自身免疫性肝病控制良好的患者出现肝功能恶化,则应考虑重叠综合征[14]㊂本组38例患者ANA 阳性的荧光模型包括21例单一型和17例混合型,其中最常见的为胞浆颗粒型㊁着丝点型和核膜型㊂特定荧光模型与某些ANA针对靶抗原的特异性自身抗体㊁自身免疫病及特定临床表现存在一定的相关性,为下一步检测针对靶抗原的特异性自身抗体具有一定的指导意义[15]㊂高滴度血清抗体水平可导致患者出现一系列生理和病理学改变,但其对不明原因的肝功能异常患者的临床诊断仍有一定的困难㊂研究报道[16],肝穿刺病理学活检证实,不明原因肝功能异常的病种以AILD最多㊂AIH组织学特征为肝实质细胞炎症,但胆管损害较轻;PBC组织学以胆汁淤积和胆管纤维化为特征㊂本研究显示,42例患者组织学分期在G3S2以上者5例,表现为中-重度界面性肝炎,伴汇管区淋巴细胞浸润和小胆管消失,提示疾病进展至晚期㊂有研究表明,约有18%PBC患者具有与AIH 重叠的特征,临床医生在诊断PBC时应始终警惕其与AIH的重叠情况㊂与AIH患者相比,AIH-PBC OS患者预后更差,肝硬化发生率更高,疾病进展更快,但其与PBC的差异尚不明确㊂近年来,临床大多应用UDCA治疗PBC,而应用皮质激素和硫唑嘌呤治疗AIH,但目前对AIH-PBC OS的治疗还没有成熟的经验可循㊂与AIH患者相比,AIH-PBC OS和PBC患者对UDCA的治疗应答更好㊂本研究早期应用UDCA联合甲泼尼龙治疗AIH-PBC OS患者安全可靠,治疗半年后血生化和免疫球蛋白下降,而血清白蛋白升高㊂UDCA能促进胆汁分泌,改善胆汁淤积,保护胆管细胞和肝细胞免受毒性胆汁损伤,而甲泼尼龙能减轻肝胆细胞炎症㊁缓解细胞水肿㊂然而,对于AIH-PBC OS患者接受UDCA联合甲泼尼龙治疗后的确切疗效还需要更长时间的随访研究㊂ʌ参考文献ɔ[1]Zhang W,De D,Mohammed KA,et al.New scoring classificationfor primary biliary cholangitis-autoimmune hepatitis overlap syn-drome.Hepatol Commun,2018,2(3):245-253.[2]Muñoz-Sánchez G,Pérez-Isidro A,Ortiz de Landazuri I,et al.Working algorithms and detection methods of autoantibodies in auto-immune liver disease:a nationwide study.Diagnostics,2022,12(3):697.[3]Abbas Z,Asim M,Saeed A,et al.The spectrum of autoimmuneliver disorders,clinical presentation,and autoantibodies in patients from a tertiary care center in 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认识3种自身免疫性肝病
健康生活·身边的医学认识3种自身免疫性肝病□湖北省荆州市第二人民医院主任医师 罗光荣自身免疫性肝病（简称“自免肝”）是一组与自身免疫反应相关的肝脏疾病，包括自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎等，以前两种常见。
通俗地讲，这是一种因人体免疫系统发生紊乱，进而损害自身肝脏的疾病。
其主要特征为：在肝损伤时，患者血清免疫球蛋白升高，血中出现多种自身抗体。
那么，这3种自身免疫性肝病有什么特征，又如何治疗呢？自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎可发生于任何年龄，但大部分患者年龄大于40岁，女性患者更多见，男女发病比例约为1∶4。
在美国，自身免疫性肝炎占慢性肝病的10%～15%。
近年来，我国自身免疫性肝炎的发病率也呈上升超势。
自身免疫性肝炎患者可分为两型：1型多表现为抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体阳性，多见于女性，尤其是更年期妇女，采用糖皮质激素进行免疫抑制治疗效果好。
2型以抗肝肾微粒体抗体或抗肝细胞溶质抗原1型抗体阳性为特征，多见于儿童、青年人，多急性或重症起病，且肝脏组织学改变显著，存在停止治疗后容易复发、需要长期治疗等特征。
自身免疫性肝炎的临床表现多样，多数患者起病隐匿，常见症状包括嗜睡、乏力、全身不适等，体检可发现肝脾肿大。
若存在肝硬化，可能会有腹水等表现。
10%～20%的患者没有明显症状，仅在体检时意外发现血清转氨酶水平升高。
约25%的患者表现为急性发作，甚至进展成急性肝功能衰竭。
部分患者病情可呈间歇性发作，临床症状和生化指标异常可自行缓解，但通常会反复。
除肝脏病变，患者的肝外表现也很常见，如游走性关节炎、皮疹、口眼干燥等，女性常有闭经。
此外，患者往往还同时存在其他自身免疫性疾病，如自身免疫性甲状腺炎、溃疡性结肠炎和肾小球肾炎等。
自身免疫性肝炎患者的总体治疗目标是获得肝组织学缓解，防止肝病进展，延长生存期，提高生活质量。
激素和免疫抑制治疗是自身免疫性肝炎的有效和标准治疗方式，一般优先使用糖皮质激素和硫唑嘌呤联合治疗方案。
原发性胆汁性胆管炎的病理特点及其鉴别诊断
胆管是肝细胞分泌胆汁的排出 通道
胆管上皮（biliary epithelial cells，BECs）功能众多，30– 40%的胆汁来自BECs分泌， 参与胆汁酸的重吸收、药物代 谢和介导免疫反应等，占肝脏 实质细胞的4-5%
胆管的分级
肝细胞性胆汁淤积 PBC（<100um） PSC 大胆管阻塞
PBC I期
胆管损伤，界面炎，混合 性炎细胞浸润，主要为淋 巴细胞，特别是CD3+、 CD4+和CD8+T细胞（印 证了免疫损伤的发病机 制），也可以见到浆细胞、 嗜酸性粒细胞等
肉芽肿性胆管炎
PBC II期
PBC III期
PBC患者很少见 ＞95%的患者血清AMA（AMA-M2）阳性,67%SMA,50%ANA,70%类风湿因子（RF）
阳性 PBC的临床表现常为明显的瘙痒，与日俱增的皮肤黄染和色素沉积，特别是妊
娠或服药期间，症状会更加明显，30%的PBC病人可发生黄色瘤或黄色瘤病 进行性的肝内胆管（<100um）损伤、慢性胆汁淤积，最终导致肝硬化 自然病程大约为20年，病人可死于肝衰竭 治疗：熊去氧胆酸（UDCA）；肝移植；免疫调节/治疗？
硬化期(Cirrhosis)
PBC组织学评分系统——分期
纤维化计分
0
无纤维化或纤维化限于汇管区
1
纤维化延伸入汇管区以外区域，偶见不完整纤维间隔
2
桥接纤维化伴不同程度小叶紊乱
3
自身免疫性肝炎与原发性胆汁性肝硬化合并干燥综合征患者临床特征比较
∗基金项目:江苏省卫生健康委科研项目(编号:H2019062)作者单位:213000江苏省常州市南京中医药大学附属常州市中医医院脾胃病(消化)科第一作者:卜玲玲,女,42岁,大学本科,副主任医师㊂E-mail: bulingling0227@通讯作者:陈晨,E-mail:892408088@ ㊃自身免疫性肝病㊃自身免疫性肝炎与原发性胆汁性肝硬化合并干燥综合征患者临床特征比较∗卜玲玲,殷燕,潘丹烨,陈晨㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀目的㊀分析总结自身免疫性肝炎(AIH)和原发性胆汁性肝硬化(PBC)合并干燥综合征(SS)患者的临床特征㊂方法㊀2015年6月~2023年6月我院收治的自身免疫性肝炎(AIH)患者50例㊁AIH合并SS患者20例,PBC患者85例和PBC合并SS患者45例,均接受肝活检,采用免疫印迹法检测血清抗核抗体(ANA)㊁抗肝细胞溶质抗原1型抗体(LC -1)㊁抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体(SLA/LP)㊁抗线粒体M2型抗体(AMA-M2)㊁抗可溶性酸性磷酸化核蛋白抗体(Sp100)㊁抗核膜糖蛋白210抗体(gp210)和抗Ro-52抗体(Ro-52)㊂结果㊀AIH合并SS患者口干/眼干发生率为95.0%,显著高于AIH组的10.0%(P<0.05),PBC合并SS患者口干/眼干发生率为97.8%,显著高于PBC组的12.9%(P<0.05),而瘙痒和黄疸发生率分别为37.8%和40.0%,显著低于PBC组的67.1%和60.6%(P<0.05);AIH合并SS患者血清总胆红素(TBIL)水平为(14.4ʃ3.1)μmol/L,显著低于AIH组ʌ(23.8ʃ5.3)μmol/L,P<0.05ɔ;PBC合并SS患者血清TBIL和碱性磷酸酶(ALP)水平分别为(26.7ʃ6.6)μmol/L和(159.1ʃ14.3)U/L,显著低于PBC组ʌ分别为(61.4ʃ13.8)μmol/L和(223.5ʃ25.4)U/L,P<0.05ɔ,血清免疫球蛋白(Ig)G水平为(20.6ʃ3.6)g/L,显著高于PBC组ʌ(15.6ʃ2.5)g/L,P<0.05ɔ;AIH合并SS患者血清抗Ro-52阳性率为55.0%,显著高于AIH组的16.0%(P<0.05),PBC合并SS患者血清抗Ro-52阳性率为53.3%,显著高于PBC组的25.9%(P<0.05);与AIH/PBC组比,AIH合并SS/PBC合并SS 患者肝组织病理学特征差异无统计学意义(P>0.05)㊂结论㊀合并SS的AIH和PBC患者在临床表现和实验室检查结果方面存在一定的差异,可能使病情具有复杂性,临床在诊治过程中,应注意识别和处理㊂㊀㊀ʌ关键词ɔ㊀自身免疫性肝炎;原发性胆汁性肝硬化;干燥综合征;临床特征㊀㊀DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2024.02.012㊀㊀Comparison of clinical characteristics between patients with autoimmune hepatitis and primary biliary cirrhosis with Sjogren's syndrome㊀Bu Lingling,Yin Yan,Pan Danye,et al.Department of Spleen and Stomach Diseases,Traditional Chinese Medicine Hospital,Affiliated to Nanjing University of Traditional Chinese Medicine,Changzhou213000,Jiangsu Province,China ㊀㊀ʌAbstractɔ㊀Objective㊀The aim of this study was to compare the clinical characteristics of patients with autoimmune hepatitis(AIH)and primary biliary cirrhosis(PBC)with concomitant Sjogren's syndrome(SS).Methods㊀A retrospective study was conducted to summarize200patients with autoimmune liver diseases(AILD)admitted to our hospital between June2015and June2023,including50cases of AIH,20cases of AIH with SS,85cases of PBC,and45cases of PBC concomitant with SS.The clinical manifestations,laboratory tests,positive rates of serum autoantibodies,and histopathology characteristics of liver were compared.Results㊀The incidence of dry mouth/dry eye in patients with AIH/SS was95.0%,significantly higher than10.0%in patients with AIH(P<0.05),the incidence of dry mouth/dry eye in patients with PBC/SS was97.8%,much higher than12.9% (P<0.05),while the incidences of itching and jaundice were37.8%and40.0%,much lower than67.1%and60.6%(P< 0.05)in patients with PBC;total serum bilirubin level(TSB)in patients with AIH/SS was(14.4ʃ3.1)μmol/L,much lower than [(23.8ʃ5.3)μmol/L,P<0.05]in patients with AIH;serum bilirubin and ALP levels in patients with PBC/SS were(26.7ʃ6.6)μmol/L and(159.1ʃ14.3)U/L,significantly lower than[(61.4ʃ13.8)μmol/L and(223.5ʃ25.4)U/L,respectively,P< 0.05],while serum IgG level was(20.6ʃ3.6)g/L,much higher than[(15.6ʃ2.5)g/L,P<0.05]in patients with PBC;thepositive rate of serum anti-Ro-52in patients with AIH/SS was55.0%,much higher than16.0%(P<0.05)in patients withAIH,and that was53.3%in patients with PBC/SS,muchhigher than25.9%(P<0.05)in patients with PBC;there wereno significant differences respect to liver histopathologicalfeatures among patients with AIH/SS or with PBC/SS,ascompared to in patients with AIH or with PBC(P>0.05).Conclusion㊀There are some differences in clinical manifestations and laboratory results between patients with AIH and with PBC with or without concomitant SS,the internists should take care of them and deal with appropriately in clinical practice.㊀㊀ʌKey wordsɔ㊀Autoimmune hepatitis;Primary biliary cirrhosis;Sjogren's syndrome;Clinical features㊀㊀自身免疫性肝病(autoimmune liver disease, AILD)是因体内免疫功能紊乱引起的一组慢性肝病,主要表现为肝组织损伤和肝功能指标异常,以自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)和原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis,PBC)为典型代表㊂这两种疾病均因自身免疫功能紊乱导致肝损伤,分别累及肝细胞和肝内胆管[1,2]㊂AIH是一种累及肝实质的特发性疾病,由自身免疫系统攻击肝细胞所致,是导致肝硬化和肝功能衰竭的病因之一㊂当AIH合并其他自身免疫性疾病时,肝功能异常指标可能发生改变,导致诊断困难[3,4]㊂PBC是以自身免疫介导的慢性进行性胆汁淤积性肝病,逐渐呈现肝纤维化改变,最终导致肝功能衰竭,其发生与环境㊁遗传因素和自身免疫功能障碍有关,但具体的发病机制尚不清楚,常与其他免疫性疾病并存[5,6]㊂AILD常伴有肝外免疫性疾病,可能会因为关节疼痛和皮疹等表现而被误诊为风湿病或皮肤病㊂干燥综合征(Sjogren s syndrome,SS)是一种累及外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫性疾病,临床以口咽干燥为主要症状,预后较好,但约1/3患者可能出现全身症状,肝脏受累较为常见,病情严重者还可引起多系统损害而危及生命[7,8]㊂研究发现AIH㊁PBC与SS 之间具有较为密切的联系,但关于AIH和PBC合并SS的临床研究仍较少㊂本研究分别比较了AIH合并与不合并SS㊁PBC合并与不合并SS患者的临床表现㊁实验室检查结果㊁自身抗体阳性率和肝组织病理学表现特征,现报道如下㊂1㊀资料与方法1.1一般资料㊀2015年6月~2023年6月我院收治的AILD患者200例,男性9例,女性191例;年龄35~70岁,平均年龄为(58.7ʃ6.1)岁㊂诊断符合‘2015年欧洲肝病学会临床实践指南:自身免疫性肝炎“[9]㊁中华医学会发布的‘原发性胆汁性肝硬化(又名原发性胆汁性胆管炎)诊断和治疗共识(2015年)“[10]和‘干燥综合征诊治指南(草案)“[11]的有关标准,其中AIH50例㊁AIH合并SS20例,PBC85例,PBC合并SS45例㊂排除标准:①合并病毒性肝炎㊁药物性肝损伤;②患有遗传和代谢性疾病;③肝内外胆道梗阻㊂本研究经我院医学伦理委员会批准㊂1.2临床表现和实验室检查㊀记录患者是否存在腹胀㊁瘙痒㊁黄疸㊁脾肿大㊁食欲减退㊁口干/眼干㊂采集患者空腹静脉血3mL,3000r/m离心5min,分离血清㊂使用美国贝克曼库尔特公司提供的AU5800型全自动生化分析仪检测血生化指标(武汉华美生物工程有限公司)㊂1.3血清自身抗体检测㊀采用免疫印迹法检测血清抗核抗体(ANA)㊁抗肝细胞溶质抗原1型抗体(anti -liver cytosol antigen type1antibody,LC-1)㊁抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体(anti-soluble liver antigen/ hepatopancreatic antigen antibody,SLA/LP)㊁抗线粒体M2型抗体(anti-mitochondrial antibodies M2,AMA -M2)㊁抗可溶性酸性磷酸化核蛋白抗体(anti-soluble acidic phosphorylated nuclear protein antibody, Sp100)㊁抗核膜糖蛋白210抗体(anti-glucoprotein 210antibody,gp210)和抗Ro-52抗体(anti-Ro-52 antibody,Ro-52,欧蒙医学实验诊断股份公司)㊂1.4肝活检㊀在美国GE公司提供的LOGIQ400CL 型彩色多普勒超声诊断仪引导下进行肝穿刺活检,获取肝组织,置入10%福尔马林溶液中固定,石蜡包埋㊁切片㊁行常规HE染色,镜下观察㊂1.5统计学分析㊀应用SPSS26.0软件进行统计学分析,应用Shapiro-Wilk进行正态性检验,对符合正态分布的计量资料以(xʃs)表示,采用t检验;计数资料以%表示,采用x2检验或Fisher精确概率计算㊂P<0.05为差异有统计学意义㊂2㊀结果2.1四组临床表现比较㊀与AIH或PBC组比,AIH 合并SS/PBC合并SS患者口干/眼干发生率更高,而瘙痒和黄疸相对减轻,差异有统计学意义(P<0.05,表1)㊂2.2四组实验室指标比较㊀与AIH组比,AIH合并SS组血清胆红素水平更低,差异有统计学意义(P< 0.05);与PBC组比,PBC合并SS组血清胆红素和ALP水平相对减低,而血清IgG水平更高,差异有统计学意义(P<0.05,表2)㊂2.3四组血清自身抗体阳性率比较㊀与AIH/PBC组比,AIH合并SS/PBC合并SS患者血清抗Ro-52阳性率更高,差异有统计学意义(P<0.05,表3)㊂2.4四组肝组织病理学特征比较㊀与AIH/PBC组比,AIH合并SS/PBC合并SS患者肝组织病理学特征差异无统计学意义(P>0.05,表4)㊂表1㊀合并与不合并SS组临床表现(%)比较例数腹胀瘙痒黄疸脾肿大食欲减退口干/眼干AIH5026(52.0)1(2.0)11(22.0)24(48.0)15(30.0)5(10.0) AIH/SS207(35.0)2(10.0)3(15.0)8(40.0)6(30.0)19(95.0)①PBC8541(48.2)57(67.1)51(60.6)42(49.4)23(27.1)11(12.9) PBC/SS4515(33.3)17(37.8)②18(40.0)②21(46.7)7(15.6)44(97.8)②㊀㊀与AIH组比,①P<0.05;与PBC组比,②P<0.05表2㊀合并与不合并SS组实验室指标(xʃs)比较例数TBIL(μmol/L)ALT(U/L)ALP(U/L)IgA(g/L)IgG(g/L)IgM(g/L) AIH5023.8ʃ5.3124.9ʃ12.879.9ʃ15.4 3.6ʃ1.322.3ʃ2.6 1.8ʃ0.2 AIH/SS2014.4ʃ3.1①120.6ʃ13.775.3ʃ14.3 3.4ʃ1.221.7ʃ2.2 1.9ʃ0.5 PBC8561.4ʃ13.846.3ʃ6.8223.5ʃ25.4 3.3ʃ0.515.6ʃ2.5 2.9ʃ0.2 PBC/SS4526.7ʃ6.6②43.5ʃ6.7159.1ʃ14.3② 3.1ʃ0.420.6ʃ3.6② 3.1ʃ0.5㊀㊀与AIH组比,①P<0.05;与PBC组比,②P<0.05表3㊀合并与不合并SS组血清自身抗体阳性率[n(%)]比较例数ANA AMA-M2Sp100gp210LC-1SLA/LP Ro-52㊀AIH5045(90.0)2(4.0)1(2.0)2(4.0)1(2.0)5(10.0)8(16.0)㊀AIH/SS2018(90.0)0(0.0)0(0.0)0(0.0)1(5.0)3(15.0)11(55.0)①PBC853(3.5)67(78.8)18(21.2)30(35.3)0(0.0)0(0.0)22(25.9) PBC/SS451(2.2)39(86.7)11(24.4)16(35.6)0(0.0)0(0.0)24(53.3)②㊀㊀与AIH组比,①P<0.05;与PBC组比,②P<0.05表4㊀合并与不合并SS组肝组织病理学特征(%)比较例数细胞浸润胆汁淤积胆管病变界面性肝炎玫瑰花变纤维化AIH5050(100.0)10(20.0)11(22.0)42(84.0)15(30.0)42(84.0) AIH/SS2017(85.0)0(0.0)0(0.0)14(70.0)11(55.0)12(60.0) PBC8545(52.9)49(57.6)49(57.6)9(10.6)0(0.0)43(50.6) PBC/SS4523(51.1)36(80.0)27(60.0)5(11.1)0(0.0)18(40.0)3㊀讨论有研究显示,自身免疫性疾病重叠率较高㊂SS可累及全身多器官,但以外分泌腺体为主,出现口干和眼干等表现,也可能累及呼吸系统出现肺部病变,累及消化系统出现消化道症状,累及肾脏出现肾小管酸中毒,累及血液系统出现血小板减少等,临床表现不尽相同,常与AILD合并存在[12,13]㊂本组200例AILD患者中AIH50例㊁AIH合并SS20例,PBC85例,PBC合并SS45例㊂AIH的临床表现多样,具有隐匿性,而PBC和SS分别存在肝内胆管和唾液腺/泪腺的上皮组织破坏,PBC早期阶段表现与SS存在诸多相似之处,例如外分泌腺被淋巴细胞破坏,腺体的分泌功能会逐渐丧失,致使上皮细胞异常凋亡和靶器官炎症,因而PBC合并SS的发生率稍高于AIH 合并SS[14]㊂本组AIH合并SS患者口干/眼干发生率显著高于AIH患者㊂PBC合并SS患者口干/眼干发生率显著高于PBC患者,而瘙痒和黄疸发生率显著低于PBC患者㊂PBC患者血清ALP水平更高,更容易出现瘙痒症状[15]㊂与单纯AILD患者比,合并SS患者肝损伤程度略减轻㊂AIH主要为肝细胞病变,由此导致的血清生化指标变化主要为ALT升高,而PBC 是由自身免疫引起的进行性胆汁淤积性肝病,血清生化指标变化主要为ALP和GGT升高,本研究所得结果与报道的相符[16]㊂SS患者在肝脏受累的同时还会产生肝脏免疫性炎症,血清学特点表现为高Ig血症,故检测Ig对于评估AIH㊁PBC和SS患者病情具有积极的意义[17]㊂随着自身免疫性疾病患者数量日益增多,自身抗体检测逐渐成为早期诊断的实验室指标之一,但不同疾病的特异性抗体也不同㊂AIH可分为以抗核抗体阳性为特征的1型㊁以抗LC-1阳性为特征的2型和以SLA/LP阳性为特征的3型,PBC的特异性抗体包括AMA-M2㊁Sp100㊁gp210,而抗Ro-52抗体多见于SS等结缔组织病[18]㊂在本研究中,AIH合并SS患者抗Ro-52阳性率显著高于AIH患者,PBC合并SS患者抗Ro-52阳性率显著高于PBC患者㊂除了临床表现㊁实验室检查和自身抗体检测外,肝组织病理学检查能够直接了解组织的病理学变化,并作出精准判断,从而为疾病鉴别㊁药物选择㊁预后评估等方面提供参考㊂本研究结果显示,AIH合并与不合并SS或PBC合并与不合并SS患者肝组织病理学特征差异无统计学意义㊂既往研究发现,胆汁淤积和胆管病变均为PBC的典型病理学特征,而玫瑰花样改变多见于AIH患者㊂由数个水样变性的肝细胞形成的假腺样结构,中心可见扩张的毛细胆管,形似玫瑰花环[19]㊂肝穿剌活检可以为疾病诊断和治疗提供组织学依据,具有重要的临床意义[20]㊂此外,在诊疗过程中,临床医生还应对患者进行定期随访,密切观察肝功能指标变化,结合影像学检查等,尽量避免失代偿期肝硬化的出现,最大限度地延长患者的生存期,提高生存质量,改善预后㊂ʌ参考文献ɔ[1]Böttcher K,Rombouts K,Saffioti F,et al.MAIT cells are chroni-cally activated in patients with autoimmune liver disease and promote profibrogenic hepatic stellate cell activation.Hepatology, 2018,68(1):172-186.[2]郭银燕,钟艳丹,俞海英,等.自身免疫性肝病的临床和病理特征分析.安徽医药,2023,27(5):976-980.[3]Mack C L,Adams D,Assis 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原发性胆汁性胆管炎解读
原发性胆汁性胆管炎解读原发性胆汁性胆管炎（Primary biliary cholangitis ，PBC) 是一种自身免疫性疾病。
在过去，它叫原发性胆汁性肝硬化。
几十年前我们第一次清晰识别出该病时，几乎所有病人都已经肝硬化。
随着医学的进步，该病的自然病程、临床特征已经逐渐明了，故今天的医生可以更早期识别和诊断不再像既往，待「肝硬化」后才能意识到该病的存在。
因此，相对命名为「肝硬化」，采用「胆管炎」更能体现该病变的特征。
PBC 的病理特征为在免疫介导下，胆管上皮细胞持续损伤，导致胆管逐渐破坏并最终消失，肝小叶内胆管持续丢失会引起胆汁淤积，最终可导致肝硬化和肝衰竭。
1流行病学PBC 是一种相对少见疾病，在世界各地的患病率、发病率不同。
世界范围内，该病的患病率在 67-4020 例/10 万人。
较高质量的发病率研究来自美国明尼苏达州罗彻斯特市。
来自该地区的研究发病率研究证实：每年每 10 万人约 2.7 人，而女性是 4.5，男性是 0.7。
中国没有发病率数据，只有局部的患病率数据。
中国上海 2003 年数据是每 10 万人 59.87，中国广州 2010 年是每 10 万人 49.2，40 岁以上女性是 155.8。
虽然相对北美、北欧，中国并非高发地区，但患病率并没有过去以为的那么低。
要注意是，目前的中国人数据里并没有来自北方高纬度地区的。
国际、国内都提示女性更容易罹患 PBC，国际数据提示超 90% 的 PBC 是女性，大多数在 40 岁-50 岁起病。
虽然国际国内都提示 PBC 的发病率在增加，但很可能是由于医生的诊断意识增加所致。
发病率是否真的在增加，尚不清楚。
2发病机制与危险因素1958 年 Ian Mackay 和他的同事首次描述了 PBC 病人身上存在自身抗体。
随后的研究证实该抗体是针对线粒体的自身抗体，即抗线粒体抗体（Antimitochondrial antibodies，AMA) 。
原发性胆汁性胆管炎的诊断和预后研究进展
原发性胆汁性胆管炎的诊断和预后研究进展摘要：原发性胆汁性胆管炎是一种典型的自我免疫性肝疾病，具有累积胆囊的临床症状，血清中的特殊颗粒抗体和其他生物标志物的增加。
近年来，简化疾病的新机制建议在国家和国际两级更新诊断和治疗准则，并开发疾病前模型。
本文件总结了这些要点。
关键词：原发性胆汁性胆管炎；诊断；预后；研究进展前言原发性胆汁性胆管炎患者临床症状有高度异质性，主要表现为瘙痒、乏力、黄疸等，严重者可出现肝功能失代偿。
血清学特征为抗线粒体抗体或抗线粒体抗体-M2亚基阳性，同时伴有碱性磷酸酶等指标升高。
随着对疾病认识不断加深，加之自身抗体检测技术的发展和普及，原发性胆汁性胆管炎总体发病率呈逐年上升的趋势。
目前原发性胆汁性胆管炎患者极少数发展成终末期肝病[1]，这主要得益于确诊时间的提前和新型治疗药物的研发，由此可见，合适的诊断标志物和风险分层方法，对及早明确患者诊断，准确评估风险，合理判断预后，采取相应的干预措施，改善患者临床结局至关重要。
1.发病机制原发性胆汁性胆管炎是一种慢性进行性胆汁淤积的自身免疫性疾病，与自身免疫系统紊乱有关，机体对自身抗原的耐受性被打破，肝脏小胆管受到自身免疫系统的攻击，肝内外胆管被破坏，胆汁不能正常排泄，逐渐引起肝脏炎症及坏死，最终可造成肝硬化。
该病的发病具有一定的年龄和性别倾向，女性多见，是普通人群的3倍。
同时还有遗传易感性[2]，家族中有此疾病的患病率远远高于无家族史的人群，也可与其他免疫性疾病同时发病，若家族中有人罹患类风湿关节炎、系统性红斑狼疮和干燥综合征等自身免疫性疾病的民众，原发性胆汁性胆管炎的患病率也要远高于无自身免疫性疾病人群。
原发性胆汁性胆管炎起病隐匿，病情进展快慢不一，有的可以几十年没症状，有的则在很短时间迅速进展为失代偿肝硬化、肝衰竭，甚至需要肝移植。
原发性胆汁性胆管炎的主要症状包括疲劳、乏力、食量减少、皮肤瘙痒、骨质疏松、高胆固醇血症和皮肤的黄色瘤等，常合并其他自身免疫性疾病，患者早期常常只是觉得乏力和皮肤瘙痒，由于没有特异性表现很多患者辗转皮肤科、内科就诊，往往没有得到及时的确诊，过去75%的患者确诊时已经肝硬化，届时患者出现了明显的肝功能损害，如身目黄染和消化道症状，甚至一小部分患者在体检时发现肝硬化[3]，追溯病源才发现是原发性胆汁性胆管炎，这是由于原发性胆汁性胆管炎发病隐匿，早期并无明显的临床表现，但长期肝内胆汁淤积造成了疾病进展成肝硬化，而失去了治疗的最佳时机，可谓是肝脏的隐形杀手！大部分患者早期症状不明显，常常悄无声息的发展至肝硬化、肝衰竭，因此被称为威胁生命的“沉默的肝脏杀手”。
原发性胆汁性胆管炎的病理特点及其鉴别诊断
系统性红斑狼疮是一种累及多个器官的自身免疫性疾病，其病理特点为全身多器官的炎 症反应和血管炎。原发性胆汁性胆管炎与系统性红斑狼疮在临床表现和实验室检查上均 有相似之处，但系统性红斑狼疮还伴有其他器官受累的表现，如皮肤红斑、关节肿痛等
。
与其他感染性疾病的鉴别
与病毒性肝炎鉴别
病毒性肝炎是由病毒感染引起的肝炎，其病理特点为肝细胞的坏死和炎症反应。原发性胆汁性胆管炎 与病毒性肝炎在临床表现和实验室检查上均有相似之处，但病毒性肝炎还伴有其他病毒感染的表现， 如发热、咳嗽等。
分类
原发性胆汁性胆管炎可分为原发性胆 汁性肝硬化和原发性胆汁性胆管炎两 种类型，其中原发性胆汁性肝硬化较 为常见。
病理生理机制
免疫机制
原发性胆汁性胆管炎的发生与机 体免疫功能紊乱有关，患者体内 出现针对胆管上皮细胞的自身抗 体，导致胆管上皮细胞损伤和炎
症反应。
氧化应激
氧化应激在原发性胆汁性胆管炎 的发病中起重要作用，自由基的 产生和抗氧化防御系统的失衡可 导致胆管上皮细胞损伤和炎症反
血清抗线粒体抗体（ AMA）阳性。
存在胆管扩张、胆管 壁增厚等影像学异常 。
诊断流程
询问病史
了解患者是否有黄疸、瘙痒等症状，以及 肝功能异常等情况。
综合分析
结合病史、体格检查、实验室检查和影像 学检查的结果，进行综合分析，以确定是 否为原发性胆汁性胆管炎。
进行体格检查
观察皮肤、巩膜是否有黄疸，检查肝脾是 否有肿大等。
肝纤维化
长期反复的胆管炎症和胆汁淤积可导致肝纤维化，进 而发展为肝硬化。
02 鉴别诊断
与其他肝胆疾病的鉴别
与硬化性胆管炎鉴别
硬化性胆管炎是一种慢性胆管炎症，其特征是胆管壁纤维化和管腔狭窄。原发性胆汁性胆管炎与硬化性胆管炎在 病理表现上有相似之处，但原发性胆汁性胆管炎的炎症反应主要局限于胆管上皮，而硬化性胆管炎则表现为胆管 壁的广泛纤维化。
原发性胆汁性胆管炎-自身免疫性肝炎重叠综合征诊治进展
∗基金项目:国家 十三五 传染病防治科技重大专项(编号: 2018ZX10715-005);北京市医院管理中心 培育 计划项目(编号: PZ2020030)作者单位:100015北京市首都医科大学附属北京地坛医院综合科第一作者:马莉,女,26岁,硕士研究生㊂E-mail:mamocha64@ 通讯作者:段雪飞,E-mail:duanxuefei@ ㊃综述㊃原发性胆汁性胆管炎-自身免疫性肝炎重叠综合征诊治进展∗马莉,高丽丽综述,段雪飞审校㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀目的㊀原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种慢性自身免疫性肝内胆汁淤积性疾病,自身免疫性肝炎(AIH)是一种自身免疫反应介导的肝脏实质性炎症㊂该两种疾病共存于同一患者,称之为 原发性胆汁性胆管炎-自身免疫性肝炎重叠综合征(PBC-AIH OS) ㊂PBC-AIH OS患病率低,较单纯PBC进展快㊁预后差㊂目前,其诊断标准的临床应用及治疗方案的选择仍有挑战性㊂本文对PBC-AIH OS的定义㊁流行病学㊁临床特征㊁诊断㊁治疗和预后的最新研究进展进行了综述,以期获得更深入的认识,为疾病的精准诊疗提供依据㊂㊀㊀ʌ关键词ɔ㊀原发性胆汁性胆管炎;自身免疫性肝炎;重叠综合征;诊治㊀㊀DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2023.02.038㊀㊀Diagnosis and treatment of patients with primary biliary cholangitis-autoimmune hepatitis overlap syndrome㊀Ma Li, Gao Lili,Duan Xuefei.Department of General Medicine,Ditan Hospital,Capital Medical University,Beijing100015,China ㊀㊀ʌAbstractɔ㊀Objective㊀Primary biliary cholangitis(PBC)is characterized by a chronic autoimmune intrahepatic cholestasis,and autoimmune hepatitis(AIH)is a liver parenchymal inflammation mediated by autoimmune reaction.When the two entities coexist in a given patient,we call it"PBC-AIH overlap syndrome(PBC-AIH OS)".The prevalence of PBC-AIH OS is low,but it progresses faster and has a poorer prognosis.The clinical diagnosis and the choice of treatment are still challenging. Therefore,in this article,we reviewed the latest progress in the definition,epidemiology,clinical features,diagnosis,treatment and prognosis of patients with PBC-AIH OS,in order to help the appropriate diagnosis and treatment of the disease.㊀㊀ʌKey wordsɔ㊀Primary biliary cholangitis;Autoimmune hepatitis;Overlap syndrome;Diagnosis;Treatment㊀㊀自身免疫性肝病(autoimmune liver disease,AILD)是一组由自身免疫反应介导的肝脏疾病,主要包括原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis,PBC)㊁自身免疫性肝炎(auto-immune hepatitis,AIH)㊁原发性硬化性胆管炎(primary scle-rosing cholangitis,PSC)和免疫球蛋白G4相关硬化性胆管炎(immunoglobulin G4associated sclerosing cholangitis,IgG4-SC)等㊂同时具备两种或以上临床和病理学特征的疾病被称为 重叠综合征(overlap syndrome,OS) ,包含PBC-AIH㊁AIH-PSC和PBC-PSC等,其中PBC-AIH OS最常见㊂与单纯PBC 相比,PBC-AIH OS患者病情进展快㊁预后差㊂若不及时治疗,发生肝硬化不良事件㊁肝移植和死亡的风险都显著升高㊂治疗上,除了熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)外,通常还需应用免疫抑制剂㊂由于其诊断标准的不确定性及临床医生对其认识不足,该病易漏诊㊁误诊㊂因此,本文对PBC-AIH OS 的诊治研究进展进行了综述,以便早期精准识别和治疗㊂1㊀定义及命名PBC-AIH OS指一个患者同时具有PBC和AIH两种疾病的主要特征,既存在PBC的胆管酶升高㊁血清抗线粒体抗体(anti-mitochondrial antibody,AMA)阳性㊁进行性非化脓性肝内小胆管炎的特征,同时又有AIH的转氨酶升高㊁血清抗平滑肌抗体(anti-smooth muscle antibody,ASMA)和/或抗核抗体(antinuclear antibody,ANA)阳性㊁高免疫球蛋白G(immu-noglobulin G,IgG)㊁界面性肝炎的特点㊂临床上将有这两种疾病特征的个体赋予了多种命名,包含 PBC-AIH OS ㊁ 伴AIH特征的PBC ㊁ 具有肝炎特征的PBC ㊁ 具有胆汁淤积特征的AIH 等[1-3],其中应用最多的是 PBC-AIH OS ,这一命名在1970年首次提出,后续也被美国肝病研究学会(A-merican Association for the Study of Liver Diseases,AASLD)和欧洲肝脏研究学会(European Association for the Study of the Liver,EASL)认可和应用并延续至今㊂然而有较多患者虽有两种疾病共存的特征,但达不到指南中严格的OS诊断标准,因此2017年EASL在PBC指南[4]中提到的 伴AIH特征的PBC 或许更加符合临床实践㊂2㊀流行病学目前,尚缺乏大样本流行病学调查,其在普通人群中的流行病学数据相对较少,临床中多在PBC人群中报道PBC-AIH OS的患病率㊂PBC呈全球性分布,其流行病学在世界范围内差异较大,TingtingLv et al[5]最近的一篇荟萃分析中发现,PBC全球综合发病率和患病率分别为1.76/10万和14.60/10万,欧洲㊁北美地区较高,亚太地区相对较低㊂多个文献[6,7]统计了亚太地区PBC的流行率,其患病率在4.75/10万到33.8/10万不等,并不低于国外文献报道㊂有文献[8]总结了1998年至2013年期间按不同诊断标准回顾不同年限的多项研究,发现在PBC患者中PBC-AIH OS的患病率在1.2%~25%不等㊂文献报道的患病率的广泛差异可能与种族差别㊁研究年代不同㊁流行病学调查设计㊁医疗水平差异㊁应用不同诊断标准等多种因素有关,最新的流行病学数据仍需要大样本的收集与统计㊂3 临床特征至今为止,PBC-AIH OS的发病机制尚不清楚,可能与遗传㊁环境等多种因素相关㊂PBC-AIH OS有其独特的临床表现㊁实验室指标㊁影像学及组织学特点,因此了解该疾病的临床特征,对其诊治有重要提示作用㊂3.1临床表现㊀PBC及AIH的临床表现多样,大部分患者起病隐匿,早期常无临床症状,因体检发现自身抗体或生化异常而确诊;部分患者起病急,因急性重症肝炎或肝衰竭而就诊㊂PBC-AIH OS患者可有PBC胆汁淤积及AIH肝细胞受损的共同表现,可出现乏力㊁皮肤瘙痒㊁嗜睡等不适,随着疾病的进展,骨代谢异常㊁脂溶性维生素缺乏和脂肪泻㊁高脂血症和皮肤黄色瘤等也有发生[9]㊂与单纯PBC或AIH相比,其进展更快且易合并其他自身免疫性疾病的特征㊂杨宁等人[10]发现PBC-AIH OS组黄疸㊁纳差发生率明显高于单纯PBC组(P< 0.05)㊂Yi Jiang et al[11]发现干燥综合征是PBC-AIH OS最常见的肝外自身免疫性疾病,并且PBC-AIH OS组相比于单纯PBC组㊁AIH组干燥综合征的发生率㊁肝硬化相关并发症(尤其腹水)的发生率㊁发生感染性休克的风险更高㊂因此,早期㊁全面的关注患者症状体征,并以此为提示完善后续检查,对早期诊治有重要意义㊂3.2实验室检查㊀单纯PBC生化指标改变以碱性磷酸酶(al-kaline phosphatase,ALP)㊁谷氨酰转肽酶(glutamyl transpeptidase,GGT)㊁IgM水平升高为主,AIH患者以丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)㊁谷草转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)㊁IgG升高为主㊂因此当胆汁淤积和肝细胞损伤的特征共存于同一患者,应考虑PBC-AIH OS的可能㊂作为一种自身免疫性疾病,大量研究证明PBC-AIH OS 与多种自身抗体相关,尽管部分自身抗体不具有特异性,但抗体阳性成为诊断疾病的重要条件[12]㊂PBC-AIH OS患者可兼有PBC和AIH的特异性自身抗体㊂血清AMA特别是AMA-M2亚型阳性对PBC诊断有较高的敏感性和特异性㊂另外,部分ANA(例如sp100㊁gp210㊁抗P62㊁抗板层素B受体抗体等[13,14])阳性在AMA阴性时可作为诊断PBC另一重要标志㊂AIH患者中,可见ANA㊁ASMA阳性,另外该疾病中还可见抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体㊁抗肝肾微粒体抗体-1型和(或)抗肝细胞溶质抗原-1型等[15]㊂若一位患者血清中同时检测出上述两种疾病的相关抗体,应考虑OS的存在㊂然而,仅凭自身抗体阳性并不能直接诊断该疾病,如在部分健康人或其他肝病患者中也可见AMA阳性,多种结缔组织病中也有ANA的检出,因此,诊断过程中要结合患者血清学㊁免疫学及组织学多方位的指标㊂相反,部分患者可在病程全程中标志性抗体阴性,因此,密切随访㊁发现更多特异性抗体对诊断疾病有重要意义㊂目前随着检验技术的提高,临床中发现多种新型抗体㊂Himoto et al[16]研究中50%PBC-AIH OS 患者及15%AIH患者p53抗体阳性,PBC患者阳性率仅为2. 4%,这种阳性率的差异有助于PBC-AIH OS的鉴别㊂抗dsD-NA抗体与PBC-AIH OS相关(PBC-AIH OS为37.5%,PBC 为9.9%,P<0.01)[17]㊂因此,临床中发现P53抗体㊁抗ds-DNA抗体等阳性PBC患者,应进一步完善肝组织病理相关检查,以便更好的识别PBC-AIH OS㊂3.3影像学表现㊀影像学可为肝病患者提供客观的无创诊断依据,如可行腹部超声㊁计算机断层扫描(computed tomography,CT)㊁磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)㊁磁共振胰胆管成像(magnetic resonance cholangiopancre-atography,MRCP)等㊂此外,腹部核磁对发现肝硬化及其并发症㊁肝癌等也有指导意义㊂通过影像学检查不仅可以提示疾病,并可除外肝外胆道梗阻㊁PSC或其他大胆管病变㊂PBC-AIH OS患者可能表现为孤立的AIH或PBC的影像学特征[18],因此,影像学表现对诊断无特异性意义㊂除上述检查,目前瞬时弹性成像(transient elastography,TE)可作为一种评估肝纤维化程度的无创性检查手段,尤其对于疾病晚期难以行有创检查的患者具有指导意义㊂有文献[19]通过对70例PBC-AIH OS患者行TE检查,发现肝脏硬度值(liver stiffness measure,LSM)高于健康对照组,且随着纤维化程度的增加, LSM值逐渐增加㊂LSM虽然受肝脏炎症程度等因素影响,但其在检测严重纤维化方面明显优于基于4因子的肝纤维化指数(fibrosis-4,FIB-4)㊁AST/PLT比率指数(aspartate amin-otransferase-to-platelet ratio index,APRI),该项检查有助于评估患者病情及指导诊治,可广泛的应用于临床中㊂3.4肝组织病理学表现㊀肝组织学检查对PBC-AIH OS的诊断至关重要,在欧肝指南巴黎标准中肝组织病理是不可或缺的诊断依据㊂PBC的病理特征是非化脓性破坏性胆管炎; AIH的病理表现主要是界面性肝炎㊁淋巴细胞-浆细胞浸润㊁玫瑰花环和穿入现象,PBC-AIH OS兼具PBC和AIH的组织病理学特征㊂另外,可以通过免疫染色探究肝组织中浆细胞IgG与IgM比值来确定组织学上的主要免疫表型[20]㊂研究发现IgG/IgM在PBC组和PBC-AIH OS组明显低于AIH组(中位数分别为1.2㊁1.1㊁5.2,P<0.01),从而可得出PBC-AIH OS患者的免疫表型与PBC相似㊂肝组织学检查是诊断PBC -AIH OS重要而可靠的依据,一方面可明确诊断㊁精确评价肝病分级和分期,并对抗体阴性或指标达不到诊断标准的不典型患者的确诊有指导作用;另一方面,通过肝组织病理学可排除少部分血清病毒标志物阴性的隐匿性病毒性肝炎㊁脂肪性肝病及遗传代谢性肝病等,对临床诊治有重要意义㊂4㊀诊断标准PBC-AIH OS顾名思义兼有PBC㊁AIH两种自身免疫性肝病的特征,故其诊断标准也涉及两种疾病㊂目前使用的诊断标准主要为巴黎标准和国际自身免疫性肝炎小组(Interna-tional Autoimmune Hepatitis Group,IAIHG)的评分系统㊂临床上应用较广泛的是巴黎标准㊂该标准需同时满足两种疾病诊断标准3条中的2条,即,PBC诊断标准:①ALPȡ2ˑULN或GGTȡ5ˑULN;②AMA/AMA-M2阳性,或gp210㊁sp100阳性;③肝组织学表现为特征性胆管损伤㊂AIH诊断标准:①ALTȡ5ˑULN;②IgGȡ2ˑULN或ASMA阳性;③肝组织学提示中至重度界面性肝炎㊂一项基于荷兰人群的研究中,证实了巴黎标准诊断PBC-AIH OS有较高的敏感性和特异性,分别达到92%和97%[21]㊂然而在一项国内研究[22]中,65例有肝穿刺活检的PBC病人仅2例被诊断为PBC-AIH OS,该2名患者满足中度界面炎和ASMA阳性,但IgG㊁ALT水平均未达到巴黎标准规定的阈值,该研究得出巴黎标准用于诊断OS具有较高特异性(100%),但敏感性仅20%㊂另一项基于中国人群的研究[23]显示,24例PBC患者中有5例在纳入时达不到巴黎标准,但在治疗及随访过程中,通过病理最终可确诊为PBC-AIH OS㊂因此,巴黎标准要求的转氨酶ȡ5ˑULN和/或IgGȡ2ˑULN,就我国患者而言,该阈值较高,导致敏感性降低,其在我国人群中的适用性仍需进一步探索㊂Bonder A[24]在一项研究中提出,部分患者虽不符合巴黎标准,但对激素有效,这部分患者被诊断为OS是必要的㊂我国马雄团队[25]建议将血浆IgG水平降低为1.3ˑULN将提高诊断的敏感性,该标准也被亚太肝脏研究协会制定的AIH临床实践指南[26]所采纳㊂另一诊断标准为IAIHG提出的AIH积分系统㊂起初积分系统中AMA阳性及胆管病理改变赋予负分,这与PBC的诊断矛盾;后期提出的简化积分系统进行改善,但应用时仍需在满足PBC诊断的基础上再次积分评估是否合并AIH,过程相对繁琐,因此临床中较少用该标准直接诊断OS㊂AASLD 在2019年AIH指南[27]中也提出,IAIHG积分系统对PBC-AIH OS的诊断尚未得到验证,因此不推荐用于OS的诊断㊂近年来一些新的诊断方法也不断被提出㊂Zhang[28]制定了一种新的评分系统,其在修订的IAIHG积分系统基础上进行修改,包含了OS患者的PBC和AIH两种疾病生化㊁免疫㊁组织学等特征的所有重要方面,当积分ȡ21时被归类为 明确重叠 ,其灵敏度和特异度分别为98.5%和92.8%,积分为19或20时被归类为 可能重叠 ,而积分<19时归类为 拒绝重叠 ㊂这项新的诊断标准灵敏度较高,能够较准确的将OS 患者与AIH或PBC患者鉴别㊂从临床实践的角度来看,当PBC患者对UDCA的标准治疗没有充分应答,或出现转氨酶㊁IgG升高,疾病进展等,应考虑合并AIH可能,尽管部分患者指标未达到巴黎标准,但仍受益于免疫抑制剂的治疗,这部分患者可被归类为 伴AIH 特征的PBC ㊂因此,降低部分诊断标准或者寻找更合理的评分系统,对可能从免疫抑制剂中获益的患者有重要意义㊂5㊀治疗PBC-AIH OS的治疗要兼顾PBC和AIH两种疾病㊂PBC 患者应用UDCA每天13-15mg/Kg是一线疗法,并需终身服用,部分对UDCA应答不佳或对UDCA不耐受的患者可应用其他药物,如奥贝胆酸㊁贝特类药物㊁布地奈德等[29]㊂AIH患者的治疗可单独应用泼尼松或泼尼松联合硫唑嘌呤㊂当PBC 患者伴有AIH的特征,尤其是那些符合严格定义的巴黎标准的PBC-AIH OS患者,多项文献[4,30]表明,UDCA联合免疫抑制剂是最佳治疗选择㊂然而那些有AIH特征但未达到巴黎标准的PBC患者,使用UDCA单药治疗还是联合使用免疫抑制剂仍存在争议㊂杨宁等研究[31]表明,对于不满足巴黎标准的PBC患者可根据IAIHG简化积分标准来界定其是否伴有AIH特征,若简化积分<6分,则给予UDCA单药治疗;若简化积分ȡ6分,可先给予UDCA单药治疗,若应答不佳时可考虑联合糖皮质激素治疗㊂EASL指南建议对重度界面性肝炎患者进行免疫抑制治疗,对中度界面性肝炎患者要酌情考虑,炎症程度相对较轻的患者,建议可先单用UDCA,若3个月后无法获得生化缓解,则联合免疫抑制治疗㊂目前,PBC-AIH OS的治疗仍较有挑战性,一方面,该疾病诊断的不确定性导致免疫抑制剂应用指征的困难;另一方面,部分患者担心应用免疫抑制剂的副反应或存在应用禁忌而需要更加综合的考量㊂因此,针对不同患者的疾病特征进行个体化的治疗,并通过大量临床数据的收集评估治疗后生化应答及缓解情况对该病的诊治有重要意义㊂6㊀预后PBC-AIH OS患者的预后在不同的报道中差异较大,多数研究[24,32]认为PBC-AIH OS患者的预后比单纯PBC患者更差,倾向于出现更严重的纤维化㊁更易发展为肝硬化及肝衰竭,且发生肝脏相关不良事件的风险更大㊂对46例PBC-AIH OS患者和277例单纯PBC患者进行长期随访,发现PBC -AIH患者5年生存率为58%,而单纯PBC患者为81%(P= 0.038),并且发现OS患者中总胆红素ȡ2.7ˑULN提示预后不良[33]㊂ALP水平升高㊁ASMA阴性及gp210阳性是PBC-AIH OS患者对激素治疗应答不佳的危险因素[34]㊂在伴AIH 特征PBC患者中发现,ALP㊁IgG㊁抗Ro-52抗体是完全生化应答的影响因素,抗SSA抗体是其组织学缓解的影响因素[31],因此,根据患者的临床特征早期预判疗效及预后,尽早针对性治疗对患者十分重要㊂ʌ参考文献ɔ[1]Rust C,Beuers U.Overlap syndromes among autoimmune liver dis-eases.World J Gastroenterol,2008,14(21):3368-3373. 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原发性胆汁性胆管炎临床特征分析演示稿件
避免接触化学物质
尽量避免接触可能对肝脏有害 的化学物质，如某些农药、重 金属等。
保持良好生活习惯
规律作息，合理饮食，适当运 动，避免过度劳累和压力过大
。
日常护理
饮食调整
保持低脂肪、高蛋白、高维生素的饮 食结构，避免油腻、辛辣食物，以免 加重肝脏负担。
药物管理
遵医嘱按时服药，不随意更改药物剂 量或停药。
疾病复发
复发率
原发性胆汁性胆管炎具有较高的复发率，部分患者 在治疗缓解后可能再次出现症状和生化异常。
影响因素
复发与患者免疫功能、治疗依从性、生活方式等因 素有关。
预防措施
保持良好生活习惯，遵循医嘱治疗，定期复查肝功 能和免疫学指标，有助于降低复发风险。
并发症处理
肝衰竭
对于出现肝功能衰竭的患者，需要进行人工 肝支持治疗、肝移植等措施，以挽救生命。
预后
原发性胆汁性胆管炎患者的预后较差，生存期较短， 需要积极治疗和护理。
02 诊断与检查
诊断标准
肝功能异常，如谷丙转氨酶（ALT）、谷草转 氨酶（AST）升高，血清总胆红素（TBIL）和
直接胆红素（DBIL）升高。
肝组织病理学检查显示胆管损伤，无其他原因可解释 。
存在黄疸、瘙痒、乏力等症状，且伴有肝脾肿 大、肝掌、蜘蛛痣等体征。
肝硬化
对于进展至肝硬化的患者，需要采取综合治疗措施 ，包括药物治疗、饮食调整和生活方式改变等，以 延缓病情进展。
其他并发症
原发性胆汁性胆管炎还可能引起其他并发症 ，如骨质疏松、感染等，需要针对具体情况 进行相应处理。
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病情监测
定期监测肝功能指标，及时发现病情 变化。
心支持
原发性胆汁性胆管炎并发自身免疫性甲状腺炎的研究进展
ＣｈｉｎｅｓｅＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ，Ｊａｎ．２０２０，Ｖｏｌ．２５，Ｎｏ．１·综 述·原发性胆汁性胆管炎并发自身免疫性甲状腺炎的研究进展胡晨波 蒋春花 金宏慧 严蓉妹 黄春红 基金项目：上海市浦东新区卫生系统学科带头人培养计划资助（ＰＷＲｄ２０１８ ２０）作者单位：２０１３００ 上海 浦东新区南华医院肝病科（胡晨波，金宏慧，严蓉妹，黄春红），上海市奉贤区庄行镇社区卫生服务中心（蒋春花）通信作者：胡晨波，Ｅｍａｉｌ：ｈｃｂ１９７８３６＠１６３．ｃｏｍ共同第一作者：蒋春花 原发性胆汁性胆管炎（ｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ，ＰＢＣ）原称原发性胆汁性肝硬化，是一种以进行性胆汁淤积为特征的慢性自身免疫性肝病，最终导致终末期肝病［１］。
虽然ＰＢＣ的发病机制至今仍不完全清楚，但该病以女性为主，有非器官特异性自身抗体的存在，常与自身免疫性疾病相关联，故目前多数的病因学研究认为ＰＢＣ是机体在遗传因素和某些环境因素的共同作用下，诱发体内免疫功能失衡，进而导致疾病发生。
众所周知，患一种自身免疫性疾病更容易发展为其他自身免疫性疾病。
ＰＢＣ的肝外表现一般为自身免疫性，先前发表的研究表明，ＰＢＣ患者可能有６１％的风险同时并存不止一种与免疫相关的疾病［２］，表１概述了ＰＢＣ患者的肝外自身免疫性疾病，其中以自身免疫性甲状腺疾病（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｔｈｙｒｏｉｄｄｉｓｅａｓｅ，ＡＩＴＤ）最为常见。
本文就近些年ＰＢＣ相关的ＡＩＴＤ研究进展进行综述。
表１ 与ＰＢＣ相关性肝外自身免疫性疾病疾病种类 疾病名称风湿性疾病干燥综合征硬皮病ＣＲＥＳＴ综合征类风湿性关节炎系统性红斑狼疮风湿性多发性肌痛内分泌疾病甲状腺疾病自身免疫性糖尿病胃肠道疾病腹腔疾病胰腺疾病炎症性肠炎皮肤病白癜风扁平红苔藓大疱性天疱疮肺部疾病纤维性肺泡炎结节病 一、ＡＩＴＤ是ＰＢＣ最常并发的肝外自身免疫病ＡＩＴＤ有多种类型，但主要的是两种类型：第一种是慢性淋巴细胞性甲状腺炎或称桥本甲状腺炎（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ’ｓｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ，ＨＴ），通常导致甲状腺功能减退；第二种是格雷夫斯病（Ｇｒａｖｅｓｄｉｓｅａｓｅ，ＧＤ），以甲亢为特征［３］。
原发性胆汁性胆管炎患者血清自身抗体及生化指标的特征分析
原发性胆汁性胆管炎患者血清自身抗体及生化指标的特征分析周晓冬;刘会利;赵汉东;刘红莉【摘要】Objective To investigate the primary biliary cholangitis (PBC)characteristics of patients with serum autoantibod-ies and biochemical indexes and clinical significance.Methods With indirect immunofluorescence method,the serum antinu-clear antibody (ANA)and anti mitochondrial antibody(AMA)in 64 cases of PBC,81 cases of virus of liver disease and 50 cases of healthy persons were ed immunoblot assay to detect autoimmune liver disease antibody (AMA-M2, M2-3E and Sp100 antibody and anti PML antibody and anti-gp210 antibody and anti LKM-1 antibody,antibody LC-1,anti SLA/LP antibody,Ro52 of three groups,and used automatic biochemical analyzer to detect the biochemical indicators.Re-sults The positive rate of ANA and AMA in PBC group was significantly higher than that of viral liver disease group,the difference was statistically significant(χ2=56.07,54.72,P<0.01).PBC group of autoimmune liver diseases (AMA-M2, M2-3E,anti Sp100 antibody,anti gp210 antibody,Ro52)compared with the positive rate of viral liver disease group,was sta-tistically significant the difference (χ2=9.06~98.70,P<0.01).Group PBC biochemical indexes of alanine aminotrans-ferase (ALT)compared with viral hepatitis group,the difference was not statistically significant (F=6.069,P>0.05),the total bilirubin (TBIL)and aspartate aminotransferase (AST),alkaline phosphatase (ALP)and glutamyl transpeptidase (GGT),total cholesterol (TC)and thedifference between viral hepatitis and healthy control group were statistically signifi-cant (F=6.069~35.56,P<0.05);between AMA-M2 positive and negative patients with PBC students,there was no sta-tistical significance (F=0.425~2.775,P>0.05).The difference was statistically significant (F=4.521,P=0.044)in TC positive patients with anti gp210 antibody.Conclusion The autoantibodies included ANA,AMA,AMA-M2,M2-3E,Sp100, gp210 antibody are helpful for the early diagnosis of PBC,and differentiate the diagnosis and treatment between PBC and vi-ral hepatitis.Gp210 antibody positive is correlated with TC in PBC patients.%目的：探讨原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者血清自身抗体及生化指标的特征及临床意义。
原发性胆汁性肝硬化 又名原发性胆汁性胆管炎 的诊断和治疗共识
PBC诊断要点治疗方案与原则熊去氧胆酸（AMA病理特点性、破坏性肝内小胆管炎注意原发性胆汁性胆炎(primary biliary cholangitis，PBC)注意大部分患者不一定会发展至肝硬化1临床前期2无症状期3症状期4失代偿期临床表现z可见于20-70%的PBC 患者z可见于40-80%的患者z 骨病z 脂溶性维生素缺乏z 高脂血症z 腹水z食管胃底静脉曲张破裂出血z脾大乏力瘙痒门脉高压胆汁淤积症辅助检查生化检查胆管影像学检查自身抗体免疫球蛋白肝活检TP DB TB g/L 69.8μ65.6μ92.0单位结果门诊床号：年龄：性别：男SLA/LP 抗体LC-1抗体着丝点蛋白B 项目名称阴性阴性陽性结果床号：性别：女IgM升高原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化自身免疫性疾病自身免疫性疾病感染性疾病感染性疾病汇管区周围炎期皮肤护理安全护理纤维化期肝硬化期胆管炎期主要临床表现生化检查免疫学检查影像学检查肝组织活检治疗方案UDCA免疫抑制治疗肝移植可改善PBC患者的生化指标肾上腺皮质激素(泼尼松、泼尼松龙)、硫唑嘌呤、甲氨蝶吟、环孢素A顽固性腹水、自发性腹膜炎、反复食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、肝细胞癌等AMA阴性PBC/AIH重叠综合征妊娠AMA阴性、典型的肝内胆汁淤积生化、PBC病理学特征患者同时具有PBC和AIH两种疾病的主要特征。
皮肤瘙痒是妊娠期间最大的问题。
UDCA 在妊娠期及哺乳期都有较好的安全性。
原发性胆汁性胆管炎-自身免疫性肝炎重叠综合征的诊治进展
㊃综述㊃通信作者:霍丽娟,E m a i l :m ym a i l 5296@163.c o m 原发性胆汁性胆管炎-自身免疫性肝炎重叠综合征的诊治进展游琪琪1,霍丽娟2(1.山西医科大学第一临床医学院,山西太原030001;2.山西医科大学第一医院消化内科,山西太原030001) 摘 要:自身免疫性肝病主要包括自身免疫性肝炎(a u t o i mm u n eh e p a t i t i s ,A I H )㊁原发性胆汁性胆管炎(p r i m a r yb i l i a r yc h o l a n g i t i s ,P B C )㊁原发性硬化性胆管炎㊂临床上部分患者出现两种或两种以上自身免疫性肝病的临床㊁生化及病理特征,称为重叠综合征,其中P B C -A I H 重叠综合征最常见㊂与独立诊断的P B C 或A I H 患者相比,P B C -A I H重叠综合征的肝脏相关不良事件发生率更高,疾病进展速度更快,预后更差㊂本文就P B C -A I H 重叠综合征的诊治进展作一综述,以期提高临床医师对该病的认识㊂关键词:肝炎,自身免疫性;胆管炎;诊断;治疗中图分类号:R 575.1 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2024)01-0084-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2024.01.016 自身免疫性肝病是由各种因素导致免疫反应紊乱引起的肝脏炎症性病变,主要包括自身免疫性肝炎(a u t o i mm u n eh e p a t i t i s ,A I H )㊁原发性胆汁性胆管炎(p r i m a r y b i l i a r y c h o l a n gi t i s ,P B C )㊁原发性硬化性胆管炎(p r i m a r y s c l e r o s i n g c h o l a n gi t i s ,P S C )[1]㊂部分患者会在初次诊断或疾病进展过程中存在两种或两种以上自身免疫性肝病的临床㊁生化及病理特征,称为自身免疫性肝病重叠综合征,其中P B C -A I H 重叠综合征最常见[2]㊂P B C -A I H 重叠综合征目前在国际上仍缺乏公认的诊断标准及治疗方案,发病机制及患病率也不明确[3-4]㊂有相关文献报道其发病率为2%~20%[5]㊂目前尚不明确重叠综合征是一种独立的疾病,还是P B C 或A I H 的变体[4,6]㊂与独立诊断的P B C 或A I H 患者相比,P B C -A I H 重叠综合征患者食管胃底静脉曲张㊁消化道出血㊁腹腔积液㊁肝移植等发生率更高,疾病进展速度更快,预后更差[6-8]㊂本文就P B C -A I H 重叠综合征的诊治进展作一综述,以期提高临床医师对该病的认识㊂1 P B C -A I H 重叠综合征的诊断1.1 巴黎标准 1998年法国学者C h a z o u i l l èr e s等[9]首次提出了P B C -A I H 重叠综合征的诊断标准,即巴黎标准(P a r i s 标准),其具体内容概括为同时满足P B C 和A I H 诊断标准中的至少两条㊂P B C 的诊断标准:(1)血清A L P ȡ2ˑU L N 或血清G G Tȡ5ˑU L N ;(2)血清抗线粒体抗体(a n t i -m i t o c h o n d r i a l a n t i b o d y,AMA )或AMA -M 2阳性;(3)肝脏组织学表现为汇管区非化脓性胆管损伤㊂A I H 的诊断标准:(1)血清A L Tȡ5ˑU L N ;(2)血清I g Gȡ2ˑU L N 或者血清抗平滑肌抗体(a n t i -s m o o t h m u s c l e a n t i b o d y,A S MA )阳性;(3)肝脏组织学表现为中重度界面性肝炎㊂A I H 的肝脏组织病理学表现为诊断P B C -A I H 重叠综合征的必备条件㊂目前巴黎标准已普遍应用于诊断P B C -A I H 重叠综合征,并且已得到欧洲肝脏研究协会(E A S L )和美国肝病协会(A A S L D )的认可[10]㊂有研究评估了巴黎标准和经修订和简化的A I H 评分系统在P B C -A I H 重叠综合征诊断中的价值和准确性,得出巴黎标准检测P B C -A I H 重叠综合征具有较高的敏感度和特异度,分别为92%和97%[11]㊂修订和简化的A I H 评分系统敏感度和特异度较低,临床价值并不可靠㊂然而L i u 等[12]的研究却显示简化标准诊断P B C -A I H 重叠综合征的敏感度和特异度分别为90.0%和98.2%,而巴黎标准显示出高特异度(100%),但敏感度相对较低(20%)㊂张骏飞等[13]研究得出,中国患者血清自身免疫性抗体阳性率低,采取巴黎标准诊断P B C -A I H 重叠综合征时,因其灵敏度低易漏诊部分患者,建议及时行肝穿刺活检㊂因此,是否采取巴黎标准诊断P B C -A I H 重叠综合征仍值得探讨及验证㊂1.2 I A I H G 积分系统 1999年国际自身免疫性肝炎小组(I n t e r n a t i o n a l A u t o i mm u n e H e p a t i t i s G r o u p,I A I H G )提出的修订积分系统在临床中也被用来诊断P B C -A I H 重叠综合征,该积分系统具体的条目包括:女性㊁A L P 与A S T (或A L T )的比值(<1.5㊁1.5~3.0㊁>3.0)㊁血清γ-球蛋白或I g G 与正常值的比值(>2.0㊁1.5~2.0㊁1.0~1.5㊁<1.0)㊁㊃48㊃‘临床荟萃“ 2024年1月20日第39卷第1期 C l i n i c a l F o c u s ,J a n u a r y 20,2024,V o l 39,N o .1A N A,A S MA或L KM-1滴度(>1ʒ80㊁1ʒ80㊁1ʒ40㊁<1ʒ40)㊁AMA阳性㊁肝炎病毒标志物(阳性㊁阴性)㊁药物史(阳性㊁阴性)㊁平均乙醇摄入量(g/d) (<25㊁>60)㊁肝组织学检查㊁胆管改变㊁其他改变㊁其他免疫性疾病㊁其他可用参数㊁H L A-D R3或D R4㊁对治疗的反应,不同的条目对应不同的分值,但其诊断价值及准确性受到了很多学者的质疑[14]㊂2011年I A I H G在‘O v e r l a p s y n d r o m e s:T h e I n t e r n a t i o n a l A u t o i mm u n e H e p a t i t i s G r o u p (I A I H G)p o s i t i o n s t a t e m e n t o n a c o n t r o v e r s i a l i s s u e“中指出[15],积分系统的提出是为了诊断A I H,并提高A I H与其他疾病的鉴别,因此将该积分系统广泛应用于PB C-A I H重叠综合征的诊断中是不合理的㊂在I A I H G修订积分系统[16]中,有关P B C的诊断项目如AMA阳性㊁胆管改变均为负分,若使用该积分系统诊断P B C-A I H重叠综合征易造成部分患者漏诊,导致其未得到及时有效的诊治而加重病情㊂因原始及修订I A I H G积分系统条目较多,较为复杂,适用性有限,2008年I A I H G提出了A I H简化诊断积分系统[17],具体的条目包括:A N A或S MA㊁L KM-1㊁S L A㊁I g G㊁肝组织学㊁排除病毒性肝炎,缩减了很多条目,减轻了临床医师工作负担,给临床实践带来便利㊂N e u h a u s e r等[18]通过368例明确诊断为P B C患者的回顾性研究来评估简化积分系统的诊断价值及准确性,并与修订I A I H G积分系统比较,在该队列中,使用修订I A I H G积分系统,约有12%的P B C患者可能存在P B C-A I H重叠,但只有6%的P B C患者符合简化积分系统的重叠标准㊂研究得出A I H简化积分系统对P B C患者更具有特异度㊂尽管A I H简化积分系统比原始和修订的I A I H G评分系统更易于使用,但在重叠综合征诊断中的使用也存在类似的限制㊂1.3新评分系统2018年,Z h a n g等[19]在I A I H G 修订积分系统的基础上,通过改变一些变量,提出了一种新的评分系统(评分ȡ21,明确诊断为 重叠综合征 ;评分为19或20,归类为 可能重叠综合征 ;评分<19,提示为 非重叠综合征 ),该系统综合了P B C-A I H重叠综合征患者生化㊁免疫㊁组织学表现等方面的特征,并评估其有效性㊂该研究评估了272例慢性肝病患者(包括105例A I H患者㊁102例P B C 患者以及65例P B C-A I H重叠综合征患者),通过使用21分这一临界点,64例(98.5%)患者被诊断为P B C-A I H重叠综合征,而P B C和A I H分别为9例(8.8%)和6例(5.7%)㊂该研究还比较了巴黎标准与新的评分系统的诊断价值及准确性,采用巴黎标准,仅能从65例P B C-A I H重叠综合征患者中检测到38例,敏感度为58.46%,但特异度为99.52%㊂与巴黎标准相比,新的评分系统具有更好的敏感度(98.46%),但特异度较低(92.75%)㊂该研究结果提示,通过新的评分系统可以早期诊断症状较轻的P B C-A I H重叠综合征患者,并使患者得到及时的治疗,避免病情进一步进展,但该诊断标准仍需要更多的前瞻性研究来进一步证实其有效性㊂2P B C-A I H重叠综合征的治疗最新P B C诊治指南[3]中指出,熊去氧胆酸(u r s o d e o x y c h o l i c a c i d,U D C A)为P B C一线治疗药物,该药具有较强亲水性㊁有细胞保护作用,其作用机制是通过抑制胆固醇在肠道中的重吸收和降低胆固醇向胆汁中的分泌,来改善胆汁淤积症状,同时还可以延缓肝脏组织学进展,且药物副作用较少,安全性较高[20-21]㊂最新A I H诊治指南中提到,泼尼松单药或联合硫唑嘌呤(a z a t h i o p r i n e,A Z A)为目前A I H 公认的治疗方案,糖皮质激素可发挥抗炎㊁抑制免疫等作用有效改善肝脏生化指标,延长患者生命[22-23]㊂目前对于P B C-A I H重叠综合征的治疗策略及与治疗反应相关的因素尚不明确,主要以临床医师的经验性治疗为主[5,24]㊂2.1 U D C A单药治疗P B C-A I H重叠综合征部分研究显示单用U D C A治疗P B C-A I H重叠综合征即可获得较好疗效㊂张晓梅[25]将80例P B C-A I H重叠综合征患者随机分为观察组和对照组(各40例),观察组单用U D C A治疗,对照组在观察组基础上加用醋酸泼尼松片,观察两组治疗前后肝脏生物化学指标水平及其应答率变化情况,并对比两组不良反应发生率㊂结果显示,治疗后两组肝脏生化指标均低于治疗前,但差异无统计学意义,观察组的不良反应发生率(7.5%)明显低于对照组(25%),该研究结果证明单用U D C A治疗P B C-A I H重叠综合征疗效可且安全性高㊂郭丽萍等[26]通过对41例P B C-A I H重叠综合征患者进行回顾性研究得出,在1年的时间窗内,U D C A联合醋酸泼尼松片㊁A Z A片或U D C A 单药治疗P B C-A I H重叠综合征患者肝脏生化指标的缓解效果相当㊂2.2 U D C A联合免疫抑制剂治疗P B C-A I H重叠综合征一些研究认为,联合治疗在改善肝脏生物化学指标及组织学方面均优于U D C A单药治疗㊂E A S L在P B C最新指南中提到具有P B C和A I H典型特征的患者除U D C A外还可受益于免疫抑制剂,建议对严重界面性肝炎患者进行免疫抑制治疗,中度界面性肝炎考虑使用免疫抑制剂治疗[8]㊂㊃58㊃‘临床荟萃“2024年1月20日第39卷第1期 C l i n i c a l F o c u s,J a n u a r y20,2024,V o l39,N o.1C h a z o u i l lèr e s等[27]进行的一项回顾性研究共纳入17例P B C-A I H重叠综合征患者,6例联合治疗后胆红素㊁A L T㊁A L P㊁G G T㊁I g G㊁I g M水平均显著下降, 11例单用UD C A治疗后仅有3例生化指标改善,对U D C A无应答者中的7例加用了皮质类固醇后,获得了较好的疗效㊂O z a s l a n等[28]的一项有关88例P B C-A I H重叠综合征患者的多中心回顾性研究表明,在接受U D C A作为一线治疗的患者中,37%的患者对其无应答㊂严重界面性肝炎是U D C A无应答的一个独立危险因素㊂U D C A和免疫抑制剂联合应用对73%既往未接受治疗或对U D C A无反应的患者有效㊂F a n等[29]的一项队列研究共纳入了28例根据巴黎标准诊断的经活检证实的P B C-A I H重叠综合征患者,单药治疗组和联合治疗组各14例,该研究得出接受U D C A和甲强龙㊁A Z A联合治疗的患者表现出更高的生化缓解率㊁较少的肝脏相关不良事件和更长的无移植生存期,这意味着联合治疗可能是P B C-A I H重叠综合征患者更好的治疗选择㊂一项荟萃分析也得出类似结论,认为对于P B C-A I H重叠综合征患者,联合治疗优于单药治疗[30]㊂2.3其他治疗二线免疫抑制剂,包括吗替麦考酚酯㊁环孢素㊁他克莫司等,可用于对标准免疫抑制剂治疗无应答或出现严重副作用的P B C-A I H重叠综合征患者[10,14,31-33]㊂O z a s l a n等[28]的一项回顾性研究评估了二线免疫抑制剂对P B C-A I H重叠综合征患者的疗效,结果显示13例对初始免疫抑制剂无反应的患者中有7例使用二线免疫抑制剂治疗后进入生化缓解期㊂另有研究评估了吗替麦考酚酯作为A I H和重叠综合征患者A Z A不耐受或A Z A无应答后二线治疗的疗效,在A I H患者中,A Z A无应答组有13%的患者获得生化缓解(A L T和/或A S T正常化),A Z A不耐受组有67%的患者获得生化缓解;在重叠综合征患者中,A Z A无应答组和不耐受组的生化缓解率分别是57%和63%[31],该研究认为吗替麦考酚酯是A I H和重叠综合征患者有价值的二线治疗㊂目前关于二线免疫抑制剂治疗P B C-A I H重叠征患者疗效的大型研究及数据仍较少,仍需要多中心合作开展相关研究来观察治疗效果㊂肝移植是治疗终末期自身免疫性肝病的有效方法,但P B C-A I H 重叠综合征患者移植术后复发率较单一P B C或A I H患者高[34-35]㊂3小结P B C-A I H重叠综合征的出现使得自身免疫性肝病的诊治更加复杂,目前该病的诊治仍面临很大的挑战㊂与独立诊断的P B C或A I H患者相比,P B C-A I H重叠综合征患者对治疗的反应更差㊁出现广泛肝纤维化的频率更高㊁肝移植率或病死率更高[36-38]㊂因此,尽早诊治㊁及时对P B C-A I H重叠综合征患者进行干预,是影响患者预后的关键㊂目前对于P B C-A I H重叠综合征的研究,多为小样本的回顾性研究㊁临床特点分析及病例报道,因其低发病率,很难开展大规模的临床随机对照试验㊂加强临床多中心合作,开展相关的基础研究及临床研究,构建疾病模型㊁制定指南共识仍旧是目前及今后亟需解决的问题㊂参考文献:[1] M o n t a n o-L o z a A J,A l l e g r e t t iJ R,C h e u n g A,e ta l.S i n g l et o p i c c o n f e r e n c e o n a u t o i mm u n e l i v e r d i s e a s e f r o m t h eC a n a d i a nA s s o c i a t i o n f o r t h e s t u d y o f t h e l i v e r[J].C a nL i v e 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原发性胆汁性胆管炎患者血清自身抗体及生化指标的特征分析
摘 要 ： 目的 探 讨 原发 性 胆 汁性 胆 管 炎（ Ｐ ： ） 患 者 血 清 自身抗 体 及 生化 指 标 的特 征 及 Ｉ 豳床 意 义 。 方 法 采 用 间 接 免 疫
时 照 组 比较 差 异 均 有 统计 学 意 义 （ Ｆ＝６ ． ０ ６ ９ ～３ ５ ． ５ ６ ， 均 Ｐ ＜０ ． ０ ５ ） ； ＡＭＡ— Ｍ２阳 性 和 阴 性 的 Ｐ Ｂ Ｃ患 者 之 间 的 生 化 指 标 比
较 差 异 无 统 计 学 意 义（ Ｆ —Ｏ ． ４ ２ ５ ～２ ． ７ ７ ５ 。 Ｐ ＞０ ． ０ ５ ） ； 抗ｇ ｐ ２ １ ０抗 体 阳性 患者 的 Ｆ Ｃ 高 于 阴性 患者 ， 差 异 有 统 计 学 意 义（ Ｆ 一
文章 编 号 ： １ ６ ７ 卜７ ４ １ ４ （ ２ ０ １ ６ ） ０ ６ — ０ ３ ２ 一 Ｏ ５
Ｃｈ ａ ｒ ａ ｃ ｔ ｅ ｒ ｉ ｓ ｔ ｉ ｃ Ａｎａ ｌ ｙ ｓ ｉ ｓ ｏ ｆ Ｓ ｅ ｒ ａ ｏ ｆ Ａｕｔ ０ ａ ｎ ｔ ｉ ｂ ０ ｄ ｉ ｅ ｓ ａ ｎ ｄ
荧 光 法检 测 ６ ４例 Ｐ Ｂ Ｃ． ８ ｌ例 病 毒 性 肝 病 ， ５ Ｏ例 健 康 体 检 者 三组 血 清 中的 抗 核 抗 体 （ ＡＮＡ） 、 抗 线 粒体 抗 体 （ ＡＭＡ） ； 采 用 免
疫 印 迹 法 检 测 三 组 的 自身免 疫 肝 病 抗 体 （ ＡＭＡ — Ｍ２ ， Ｍ２ — ３ Ｅ， 抗 Ｓ ｐ ｌ ０ ０抗 体 ， 抗 Ｐ ＭＩ 抗 体， 抗 ｇ ｐ ２ １ ０抗 体 ， 抗 Ｉ ＫＭ一 １ 抗体 ．
抗 Ｉ Ｃ １抗 体 ， 抗 Ｓ Ｉ Ａ／ Ｉ Ｐ抗 体 ． Ｒｏ ５ ２ ） ； 采 用 全 自动 生 化 分 析 仪 检 测 其 生化 指 标 。结 果 Ｐ Ｂ Ｃ 组 ＡＮＡ 和 ＡＭＡ 阳性 率 明