原发性胆汁性胆管炎的诊疗新进展
胆汁淤积性肝病的诊治答案(市二类2.5分)-2024年华医网继续教育
胆汁淤积性肝病的诊治（市二类2.5分）2024年华医网继续教育答案一、恶性胆道梗阻的微创引流1.无痛性黄疸为肝门部胆管癌的首发表现参考答案：错误2.术前减黄时间为2-3周，待黄疸消退，肝脏功能基本正常时再行手术治疗参考答案：错误3.在B超介导经皮经肝胆道穿刺引流是，下列操作不恰当的是（）参考答案：穿刺针与胆管长轴的夹角要适当，一般45°为宜4.合并肝硬化、活动性肝炎，或术前黄疸持续时间超过4周者，建议术前行胆道引流减黄，使总胆红素降至（）以下再进行手术，以降低联合大范围肝切除术后发生肝衰竭的风险参考答案：50umol/L5.支架再狭窄的原因包括（）参考答案：以上都是二、原发性胆汁性胆管炎的临床诊治进展1.针对症状管理，以下不正确的是（）参考答案：乏力是单种因素的，无需PBC以外的原因2.针对PBC的一线治疗药物的熊去氧胆酸（UDCA），以下描述错误的是（）参考答案：推荐剂量3.诊断PBC的条件，以下错误的是（）参考答案：不需排除肝外胆道梗阻4.熊去氧胆酸（UDCA）应答不佳的原因不包括（）参考答案：稳定期PBC5.PBC患者UDCA单药治疗标准，以下错误的是（）参考答案：有自身抗体gp210和sp100三、肝脏活检的病理解读1.对肝脏活检病理诊断中，不包括以下病因（）参考答案：α-抗胰蛋白酶缺乏症2.以下关于临床穿刺技术注意事项的描述，错误的是（）参考答案：使用12号针获取标本大小3.针对肝脏组织结构描述，以下正确的是（）参考答案：经典肝小叶属于内分泌模式4.关于肝脏活检的适应症，以下错误的是（）参考答案：乙型肝炎患者5.肝脏常见的病理的不同变化，以下描述错误的是（）参考答案：气球样变：常见慢性病毒性肝炎、慢性肝炎活动期四、药物性肝损伤的诊治策略1.药物临床试验受试者停药标准，以下错误的是（）参考答案：血清ALT或AST＞12 ULN2.DILI病理诊断注意事项，以下错误的是（）参考答案：病理特点特异3.关于对人工肝治疗的描述，错误的是（）参考答案：体外机械清除血液中有害物质，补充物质，改善外环境，4.宿主因素中，肝脏最药物毒性的描述错误的是（）参考答案：肝脏对药物毒性具有特异性5.宿主因素遗传学因素药物代谢通路受抑或功能异常，以下不是药物代谢过程的是（）参考答案：第五阶段：Ⅳ相代谢五、急性胆系感染微创治疗策略1.高龄急危重症胆囊炎患者，首选的治疗方案（）参考答案：合适的胆囊引流术2.预防BDI的要点描述错误的是（）参考答案：远离胆囊表面进行游离3.急性胆囊炎能耐受手术者，最佳手术时机（）参考答案：72小时内4.关于急性胆管炎行胆管引流术描述错误的是（）参考答案：胆管支架在胆汁引流效果及并发症方面优于ENBD5.PTGBD通过（）来确定是否存在胆汁流出道梗阻、隐匿性胆胰反流等胆胰汇合部疾病参考答案：以上均是六、儿童药物性肝损伤1.我国研究表明，引起儿童DILI的常见药物为（）参考答案：化疗药、抗生素、抗结核药、抗癫痫药、中草药2.据Vigibase数据库记载，国外引起儿童DILI的常见药物不包括（）参考答案：中草药3.灰婴综合征是（）的严重不良反应参考答案：氯霉素4.采用RUCAM量表对药物与肝损伤的因果关系进行综合评估，4分则认为（）有关参考答案：有可能5.DILI的诊断必须具备（）参考答案：B和D七、肝脏代谢及功能不全概述1.正常腹腔内液约为50ml，腹腔内液超过多少时形成腹水（）参考答案：200ml2.关于肝脏的代谢作用，下列说法正确的是（）参考答案：结合胆红素从肝细胞毛细胆管排泄入胆汁中，再随胆汁排入肠道3.下列关于肠源性内毒素血症描述不正确的是（）参考答案：内毒素从结肠漏出减少4.下列关于肝脏在维生素代谢中的作用描述正确的是（）参考答案：肝脏可分泌胆汁，协助脂溶性维生素的吸收5.下列关于肝脏在脂类代谢中的作用描述不正确的是（）参考答案：VLDL可将胆固醇从肝外转运到肝内八、肝脏及其毗邻脏器超声1.男性，45岁，持续性黄疸伴皮肤瘙痒1月余，超声见肝内外胆管及胆囊均扩张增大，扩张的胆总管下端呈截断阻塞，局部隐约见一实性结节，主胰管扩张，宽约0.5cm，可能的阻塞原因是（）参考答案：壶腹周围癌2.下列关于肝门的描述，错误的是（）参考答案：左中右三支肝静脉汇入下腔静脉处为第三肝门3.下列哪项是胎儿期循环的遗迹（）参考答案：肝圆韧带4.肝脏声像图上，肝中静脉右后方、肝右静脉前方实质性肿物的正确定位是（）参考答案：右前叶5.充盈的胆囊前壁小息肉、小肿瘤容易漏诊，最可能的原因是（）参考答案：混响伪像九、胆道闭锁肝脏纤维化机制研究进展1.近年来研究发现Notch信号通路在肝脏的信号通路在肝脏的（）中起重要作用参考答案：发育、代谢、损伤修复、肝纤维化和肝癌的发生2.对于胆道闭锁，说法错误的是（）参考答案：是少见疾病3.Kasai术后，持续进展的（）是影响胆闭患儿自体肝生存的关键因素参考答案：肝纤维化过程4.关于GPC3磷脂酰肌醇蛋白多糖-3（Glypican-3，GPC3），说法错误的是（）参考答案：不属于磷脂酰肌醇蛋白聚糖类5.对于骨形态发生蛋白（BMPs），说法错误的是（）参考答案：和TGF-β1/Smad信号通路没有交集十、儿童胆汁淤积症的诊断进展1.Roto综合征患者的肝外观（）参考答案：正常2.Gilbert吉尔伯特综合征患者的血清胆红素水平通常（）参考答案：＜50 μmol/L3.PFIC3型MDR3缺陷早期非严重突变，使用（）效果好参考答案：熊去氧胆酸4.婴幼儿胆汁淤积症主要临床表现是（）参考答案：高结合胆红素血症，肝、脾大，肝功能异常，脂肪吸收不良5.苯巴比妥对Crigler Najjar综合征1型患者血清胆红素水平的影响是（）参考答案：无影响十一、胆汁与胆汁酸的代谢1.肝脏在物质代谢中的作用不包括（）参考答案：将脂酸直接转变为糖2.饥饿时，肝内酶系活性增高的是（）参考答案：脂肪酸合成3.下列（）物质是肝细胞特异结合的参考答案：尿素4.胆汁的主要作用是A、保护小肠黏膜B、分解蛋白质C、激活胰蛋白酶原D、激活胃蛋白酶原E、促进脂肪的消化和吸收正确答案：E 参考答案：促进脂肪的消化和吸收5.下列（）反应属生物转化第二相反应参考答案：苯酚形成苯β-葡糖醛酸苷十二、肝胆胰疾病与ERCP1.ERCP最常见的并发症是（）参考答案：ERCP术后胰腺炎2.内镜下乳头肌切开术主要适用于（）参考答案：胰管结石取石3.ERCP术前有使用抗凝和抗血小板药物的患者建议阿司匹林、氯吡格雷、华法林至少停用（）参考答案：7天4.对ERCP术操作时间较长（）的手术，建议留置导尿管参考答案：＞4 h5.急性胰腺炎最常见的发病原因是（）参考答案：胆源性胰腺炎十三、超声引导下经皮经肝胆管穿刺置管引流技术1.PTCD术中超声造影的应用价值，描述错误的是（）参考答案：经穿刺针造影可有效评估活动性出血2.超声引导下PTCD的目的，除外（）参考答案：获得胆道系统病变的组织学诊断3.超声引导下的PTCD是在（）开始应用于临床参考答案：1979年4.关于超声引导下的PTCD的适应证描述，错误的是（）参考答案：对于阻塞性黄疸患者一定要在凝血功能完全正常后才能进行PTCD操作5.超声影像可应用于（）方面参考答案：以上均是十四、胆汁淤积性肝炎的外科诊疗技术应用1.目前诊断胆道闭锁的金标准是（）参考答案：胆道造影2.下列哪项不是胆道造影的指征（）参考答案：反复呕吐3.下列哪项不是与外科相关性婴儿胆汁淤积性肝病的病因（）参考答案：遗传代谢性疾病4.最早运用腹腔镜辅助经胆囊胆道造影用于鉴别诊断胆道闭锁是哪一年（）参考答案：1980年5.下列不是婴儿胆汁淤积性肝病的常见病因的是（）参考答案：恶性肿瘤十五、进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）1.关于PFIC，描述错误的是（）参考答案：UDCA治疗均有效2.关于PFIC-5，描述错误的是（）参考答案：多无肝外表现3.关于PFIC-4，描述错误的是（）参考答案：以上都不对4.关于PFIC-2，正确的是（）参考答案：发病早，可很快进展为急性肝衰竭5.关于PFIC-6，描述错误的是（）参考答案：以上都不对6.下列关于孤独症的描述不正确的是（）参考答案：0到14岁儿童孤独症数量可能超过200万，且女孩患病率高于男孩，男女比率大约在1：4或1：57.下列不属于孤独症的核心症状的是（）参考答案：专注力强8.大多数孤独症要到（）岁才能确诊参考答案：2.59.下列关于孤独症的诊断工具CARS不正确的（）参考答案：总分≥10有诊断意义10.孤独症的诊断常用筛查量表不包括（）参考答案：PEP-3。
210968150_原发性胆汁性胆管炎的药物治疗现状及进展
原发性胆汁性胆管炎#237*>3A,7@7>3A8=6@>)57?7.(9#!$是 一种终身的自身免疫性胆汁淤积性肝病(发病机制尚不清楚( 目前较公认的原因可能是免疫遗传和环境因素之间的相互作 用)'(!*%主要病理特征为肝脏受损小叶内的胆管上皮细胞的非 化脓性炎性浸润致使肝内胆管破坏&胆管数量减少(从而出现 胆汁淤积(进行性纤维化(最终导致肝硬化&肝功能衰竭)#*%由 于疾病的 异 质 性(患 者 间 的 症 状&进 展 速 度 不 同(约 #"G 的 9#!患者可出现严重的进行性发展(可在'"年内发展至肝功 能衰竭甚至 死 亡))*%熊 去 氧 胆 酸 是 治 疗 9#! 患 者 的 一 线 药 物(可改善患者生 化 指 标 及 延 缓 病 程 进 展(然 而(高 达 )"G 的 患者出现对熊去氧胆酸应答不足&无应答及不耐受的情况(这 与疾病预后不良相关)(*(迫切需要额外治疗进行干预%本文就 9#!的临床药物治疗现状及进展进行阐述(旨在为临床治疗提 供参考依据%
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正在 进 行 临 床 试 验 研 究 的 其 他 新 型 99'1 激 动 剂 有 99'1" 和 9 激 动 剂 #4@>C7,3>)63$及 99'1" 和 ) 激 动 剂 #.>365@7?>W>3$%一 项 ! 期 临 床 试 验 研 究 显 示 了 4@>C7,3>)63在 H%!' 应答不足的 9#!患者中的安全性(发现治疗'!周后治 疗组患者的肝脏生化指标明显降低(其他与疾病活动相关的指 标也 有 降 低(瘙 痒 有 所 改 善(研 究 期 间 未 发 生 严 重 不 良 事 件)!)*%目前正在#期临床试验中%另一项!期临床试验发现 不同治疗剂量的.>365@7?>W>3#)*5组&!*5组$的 H%!' 应答 不足 9#!患者的 '-9水平均显著下降(但高剂量组肝酶指标 升高 及 不 良 事 件 发 生 率 更 高)!(*% 因 此(关 于 更 低 剂 量 的 .>365@7?>W>3的研究正在进行中%<@>C7,3>)63和.>365@7?>W>3的 临床试验达到预期疗效(有望成为 9#!新的治疗药物%
原发性胆汁性胆管炎的治疗进展 李艳梅
） ，ｂｕｔ ｕｐ ｔｏ ４０％ ｏｆ ＰＢＣ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｈａｖｅ ｓｕｂｏｐｔｉｍａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ＵＤＣＡ，ａｎｄ ｔｈｅ ｒｉｓｋ ｏｆ ｒｅｌａｔｅｄ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｓ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ． Ｎｏｗａ ， ， ， ， ， ， ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ，ｈａｖｅ ｂｅｅｎ ｇｒａｄｕａｌｌｙ ａｐｐｌｉｅｄ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ ａｎｄ ｈａｖｅ ｂｒｏｕｇｈｔ ｔｈｅ ｈｏｐｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅｓｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ： ｌｉｖｅｒ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ，ｂｉｌｉａｒｙ；ｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ；ｔｈｅｒａｐｙ
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Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏ 年 欧 洲 肝 病 学 会 （ＥＡＳＬ ）在 ｇｙ、 及 多 家 学 Ｇｕｔ、 Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ 以 Ｊｏｕａｎｌ ｏｆ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ 等 术 期 刊 上 联 合 发 布 了 “ 关 于 原 发 性 胆 汁 性 肝 硬 化 （ｐｒｉ ｍａｒｙ ｂｉｌｉａｒｙ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ， 名 的 声 明 ” ， 建 议 将 “原 ＰＢＣ ）更 发 性 胆 汁 性 肝 硬 化 ”更 名 为 “原 发 性 胆 汁 性 胆 管 炎 ” ， 仍 保 留 一 缩 写 。 （ ｐｒｉｍａｒｙ ｂｉｌｉａｒｙ ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ ） ＰＢＣ 这 一 种 主 要 累 及 肝 内 小 叶 间 胆 管 的 自 身 免 疫 性 ＰＢＣ 是 肝 病 ， 以 中 老 年 女 性 多 见 。患 病 率 为 １． ９１ ４０ ２ ／ １０ ［ ］， 万 人 ， 近 些 年 发 病 率 较 前 升 高 可 能 与 得 到 诊 断 的 患 者 增 多 以 及 熊 去 氧 胆 酸 （ 的 应 用 延 长 了 患 者 ＵＤＣＡ） ［ ］ 生 存 期 有 关。ＰＢＣ 的 早 期 症 状 主 要 是 乏 力 和 瘙 痒 ， 晚 期 可 并 发 肝 功 能 失 代 偿 及 门 静 脉 高 压 等 肝 硬 化 表 现 ， 也 可 因 胆 汁 淤 积 而 发 生 高 脂 血 症 、 脂 溶 性 维 生 素 缺 乏 和 骨 量 减 少 等 。５５％ 的 ＰＢＣ 患 者 可 合 并 其 他 自 身 免 疫 性 疾 病 ， 其 中 以 干 燥 综 合 征 最 为 常 见 ， 其 他 的 ㊀ ㊀ ２０１５
原发性胆汁性胆管炎的治疗进展
2原发性胆汁性胆管炎的治疗进展吕 行，李 婷，孙晓东，周建鹏，王东霞，吕国悦吉林大学第一医院肝胆胰外一科，长春１３００２１摘要：原发性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）是一种自身免疫性疾病，常见于中年女性。
疾病进展可导致肝硬化、肝衰竭。
熊去氧胆酸和奥贝胆酸为美国食品药品管理局唯一批准的一、二线用药，但是约有４０％的患者对熊去氧胆酸应答不敏感，多种二线用药如贝特类药物、免疫抑制剂的研究正在开展，而肝移植是终末期ＰＢＣ治疗的唯一手段。
本文就ＰＢＣ近年来的治疗研究进展及相关机制进行综述，旨在为临床实践提供参考。
关键词：原发性胆汁性胆管炎；药物疗法；肝移植基金项目：国家自然科学基金（Ｕ２０Ａ２０３６０）；吉林省科技厅项目（２０２００６０３００１ＳＦ）ＲｅｓｅａｒｃｈａｄｖａｎｃｅｓｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｉｒｒｈｏｓｉｓＬＹＵＸｉｎｇ，ＬＩＴｉｎｇ，ＳＵＮＸｉａｏｄｏｎｇ，ＺＨＯＵＪｉａｎｐｅｎｇ，ＷＡＮＧＤｏｎｇｘｉａ，ＬＹＵＧｕｏｙｕｅ．（ＦｉｒｓｔＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅｐａｔｏｐａｎｃｒｅａｔｏｂｉｌｉａｒｙＳｕｒｇｅｒｙ，ＴｈｅＦｉｒｓｔＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＪｉｌｉｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ１３００２１，Ｃｈｉｎａ）Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＬＹＵＧｕｏｙｕｅ，ｌｖｇｙ＠ｊｌｕ．ｅｄｕ．ｃｎ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００２－９７７８－５０８０）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ（ＰＢＣ）ｉｓａｎａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅｃｏｍｍｏｎｌｙｏｂｓｅｒｖｅｄｉｎｍｉｄｄｌｅ－ａｇｅｄｗｏｍｅｎ，ａｎｄｉｔｍａｙｐｒｏｇｒｅｓｓｔｏｌｉｖｅｒｃｉｒｒｈｏｓｉｓａｎｄｌｉｖｅｒｆａｉｌｕｒｅ．Ｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃａｃｉｄａｎｄｏｂｅｔｉｃｈｏｌｉｃａｃｉｄａｒｅｔｈｅｏｎｌｙｆｉｒｓｔ－ａｎｄｓｅｃｏｎｄ－ｌｉｎｅｄｒｕｇｓａｐｐｒｏｖｅｄｂｙｔｈｅＦＤＡ，ｂｕｔａｂｏｕｔ４０％ｏｆｐａｔｉｅｎｔｓａｒｅｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｅｔｏＵＤＣＡ．Ｓｔｕｄｉｅｓａｒｅｂｅｉｎｇｃｏｎｄｕｃｔｅｄｏｎａｖａｒｉｅｔｙｏｆｓｅｃｏｎｄ－ｌｉｎｅｄｒｕｇｓｓｕｃｈａｓｆｉｂｒａｔｅｓａｎｄｉｍ ｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅｄｒｕｇｓ，ａｎｄｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｉｓｔｈｅｏｎｌｙｔｒｅａｔｍｅｎｔｍｅｔｈｏｄｆｏｒｅｎｄ－ｓｔａｇｅＰＢＣ．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈａｄ ｖａｎｃｅｓｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＰＢＣａｎｄｒｅｌａｔｅｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ｉｎｏｒｄｅｒｔｏｐｒｏｖｉｄｅａｒｅｆｅｒｅｎｃｅｆｏｒｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＰｒｉｍａｒｙＢｉｌｉａｒｙＣｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ；ＤｒｕｇＴｈｅｒａｐｙ；ＬｉｖｅｒＴｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎＲｅｓｅａｒｃｈｆｕｎｄｉｎｇ：ＮａｔｉｏｎａｌＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎａ（Ｕ２０Ａ２０３６０）；ＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＪｉｌｉｎＰｒｏｖｉｎｃｅ（２０２００６０３００１ＳＦ）ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２２．０９．０３５收稿日期：２０２２－０３－０１；录用日期：２０２２－０４－０４通信作者：吕国悦，ｌｖｇｙ＠ｊｌｕ．ｅｄｕ．ｃｎ 原发性胆汁性胆管炎（ｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ，ＰＢＣ）是一种以肝内中、小胆管慢性非化脓性胆管炎伴肝实质损伤为病理特征的自身免疫性疾病。
原发性硬化性胆管炎诊疗进展2024
原发性硬化阳担管炎诊疗进展2024原发性硬化性胆管炎(Primary Sclerosing Cholangitis, PSC)是一种慢性胆汁淤积性肝病，其特征是胆管炎症和纤维化导致的胆管狭窄，最终可进展为肝硬化、肝衰竭。
流行病学和发病机制PSC患病率和发病率存在较大的区域差异性，欧洲和北美发病率约0.41-1.22/10万。
PSC多见于男性，男女发病比例约为2:1,平均确诊年龄为20-57岁。
PSC的病因目前尚不清楚，可能是遗传、环境、免疫、胆汁酸代谢紊乱及肠道菌群失调等多种因素共同作用所致[1]（见图1)。
基因组学研究已经发现多个与PSC相关的易感基因如HLA-D RB1和IL2RA等，这些发现有助千进一步了解PSC的遗传机制及预测发病风险。
最近的一项研究表明，PSC和炎症性肠病(I BD)患者结肠粘膜中T辅助细胞Th-17和IL-17／干扰素－y产生CD4+T细胞群水平显著升高这可能与这些淋巴细胞归巢到肝脏有关[2。
图1：原发性硬化性胆管炎的病理生理学Tan N. et al: Therapeutics in primary sclerosing cholangitis临床表现PSC临床表现多样，早期可无明显症状，但随着疾病的进展会出现乏力、癌痒、腹痛、食欲减退、黄疽等症状。
30-60％的PSC患者会出现癌痒症状，癌痒通常发生在四肢（尤其是手掌和脚底），夜间尤甚。
据报道，高达80％的PSC患者同时患有IBD，尤其是溃疡性结肠炎(UC)。
PSC患者易罹患胆管癌(CCA)、胆囊癌和结肠直肠癌等。
PSC可累及小和大肝内胆管和／或肝外胆管，依据胆管受损的部位可将PSC分为以下3种：(1)大胆管型：损伤肝外较大胆管，约占PSC患者的90%;(2)小胆管型：损伤较小胆管，胆管影像学无异常发现，少数患者可发展为大胆管型PSC;(3)全胆管型：肝内外大小胆管均受损[3]。
辅助检查血液检查中，肝功能指标如碱性磷酸酶、谷草转氨酶和胆红素常升高。
专家论坛∣原发性胆汁性胆管炎中西医研究进展
专家论坛∣原发性胆汁性胆管炎中西医研究进展专家论坛张玮上海中医药大学附属龙华医院病因病机PBC病机当属本虚标实，标实以湿、瘀、气滞为主，本虚以脾气虚、肝血虚、肝气虚、肾阴虚为主。
辨证分型及施治PBC的中医辨证分型，以及分型论治尚缺大样本，多中心的研究，中医辩证以湿热蕴结证、肝郁脾虚证、瘀血阻络证、肝肾阴虚证等多见。
中西医结合治疗中药复方或中成药联合UDCA治疗PBC疗效优于单药UDCA，同时能更好的改善PBC患者的症状体征，对免疫具有更好的调节作用，延缓疾病的进展，提高患者的生存质量。
作者的相关研究在进行国家自然科学基金的研究同时作者做了大量的临床研究，特别是浦东新区名中医工作室项目（PDZYXK-3-2014020）：通过对87例PBC患者进行微信中医辨证问卷调查，发现有83.91%患者有不同程度的神疲乏力感，42.53%的患者有不同程度的肝区刺痛，82.76%的患者出现烦躁易怒，60.92%患者胃口不佳，50.57%的患者有皮肤瘙痒感，59.77%患者面色晦暗。
并通过对196例门诊及病房PBC患者进行现场辨证，有约50%以上的PBC患者存在不同程度的血瘀证表现，其中气虚血虚型患者约占总数的25%，总结病因病机与“湿”、“瘀”、“虚”、“郁”有关。
瘀血贯穿疾病始终，病因病机关键词是湿热、瘀血、肝郁、脾气虚、肝气虚、肝肾阴虚，具体辨证分型有待进一步通过统计分析得出结论。
有研究发现，PBC发展过程中由于肝郁耗气、年老体弱、用药不当、饮食内伤等原因均可损耗肝气，使肝“体”亏损而致肝气虚，气虚久延，渐至肝“用”不足而致瘀血，病程迁延日久，虚又致瘀，瘀血阻碍气机、虚瘀胶着、互为因果，气虚血瘀是PBC发生发展的主要病因病机之一。
具体而言，瘀血致病是一个动态的演化过程，在不同个体、不同病证、不同阶段，其组织病理学和病理生理学改变存在着量的差异甚至是质的差别。
但从中医角度讲，都是肝内瘀血阻滞，是肝血瘀证的渐进过程。
中西医结合诊疗原发性胆汁性胆管炎的进展
中西医结合诊疗原发性胆汁性胆管炎的进展摘要】原发性胆汁性胆管炎（PBC）又名原发性胆汁性肝硬化，在第17次全国病毒性肝炎及肝病会上提出更名为“原发性胆汁性胆管炎”[1]，它是一种自身免疫性疾病，多发于中年女性，病理改变为肝内胆管的慢性非化脓性破坏性炎症，并伴有肝实质坏死等改变。
由于病因尚未明确，考虑可能是多种因素激发自身免疫性抗体的产生并持续作用于肝内微小胆管而导致该病的发生。
AMA-M2的滴度水平是诊断PBC的重要指标，但也有一部分AMA阴性的PBC患者。
熊去氧胆酸（UDCA）是其主要治疗药物，但其总体有效率仅约60%左右。
中医学虽无原发性胆汁性胆管炎的病名记载，但根据辩证论治，运用中药联合UDCA或者单用中医药疗法也能取得较好的疗效。
【关键词】肝硬化；胆汁性；诊断；中西医结合治疗【中图分类号】R2-031 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）20-0007-021.PBC的流行病学长期以来，PBC并不被认为是罕见病，1958年国内明确诊断第一例PBC患者[2]，随后陆续有不少关于PBC的文献报道；其中，中年女性被认为是该病的主要发病人群，男女比例可达1:9，曾有学者计算出PBC的总发病率约为49.2/10万，而中年女性发病率却高达155.8/10万。
姜小华[3]等也在其基于5000多人的AMA-M2抗体筛查中明确诊断了4名PBC患者。
由于PBC病程长，起病隐匿，随着免疫学诊断水平的不断提高，才发现该病已不再是少见病。
2.PBC的症状与体征PBC患者常起病隐匿，在临床前期和肝功能异常无症状期通常无任何症状与体征，可能因为体检发现肝功能异常，特别是ALP、GGT升高进而行AMA-M2检查，最后确诊为PBC，杨永林等曾经对早期诊断的15例PBC患者进行回顾性分析发现皮肤瘙痒和轻度黄疸可作为肝功能异常、高ALP、GGT人群的“警戒症状”，有以上表现的患者应进行更敏感的实验室检测或肝穿刺活检以明确诊断。
中国原发性胆汁性胆管炎的诊治现状和挑战 王立峰
ｍｅｄｉａｔｅｄ ｄａｍａｇｅ ｏｆ ｓｍａｌｌ ａｎｄ ｍｅｄｉｕｍ － ｓｉｚｅｄ ｂｉｌｅ ｄｕｃｔｓ． Ｒｅｃｅｎｔｌｙ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ ｏｆ ｔｈｉｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｔｈｅ ｗｉｄｅ ａｐ ｔｈｅｓｅ ａｃｈｉｅｖｅｍｅｎｔｓ ａｎｄ ｐｏｉｎｔｓ ｏｕｔ ｆｕｔｕｒｅ ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ａｎｄ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ．
［ ］对 年 ，Ｈａｍｌｙｎ 等 英 格 兰 和 威 尔 士 地 区 者 的 病 死 率 进 行 了 调 查 ， 从 此 揭 开 了 者 ＰＢＣ 患 ＰＢＣ 患 流 行 病 学 研 究 的 序 幕 。随 后 ， 不 同 国 家 、 不 同 地 区 相 继 报 道 了 各 自 的 流 行 率 。在 我 国 ， 第 者 由 １例 ＰＢＣ 患 ［］于 姚 光 弼 教 授 明 确 诊 断 。２０１０ 年 ，Ｌｉｕ １９５８ 年 ［ ］以 等 广 州 当 地 人 群 为 筛 选 对 象 ， 首 次 报 道 了 中 国 南 方 者 的 发 病 率 为 ， 这 一 数 据 明 显 高 ＰＢＣ 患 ４９． ２ ／ １０ 万 于 预 期 的 结 果 。对 该 病 的 多 项 精 准 统 计 数 据 的 完 善 和 补 充 ， 将 有 利 于 国 家 卫 生 和 计 划 生 育 委 员 会 等 相 关 部 门 制 订 和 调 整 战 略 ， 增 大 对 “十 三 五 ”期 间 ＰＢＣ 在 ［ ］ 的 相 关 投 入。 ［ ］首 ， 次 较 为 全 面 的 报 道 了 中 国 １９９０ 年 Ｃｈａｎ 等 台 湾 地 区 临 床 特 点 ， 中 国 的 者 女 性 与 ＰＢＣ 的 ＰＢＣ 患 男 性 的 比 例 是 发 病 年 龄 中 位 数 为 ９ʒ １ ； ５４． ５ （ ２５ ６７ ） 岁 ； 临 床 表 现 与 西 方 国 家 相 类 似 ； 然 而 大 多 数 患 者 在 晚 期 确 诊 （仅 者 无 临 床 症 状 ） 。２００５ 年 ， ３． ３３％ 患 ［ ］ Ｗｏｎｇ 等 通 ３９ 例 ＰＢＣ 患 ９年 过 对 者 为 期 的 随 访 ， 阐 ＰＢＣ 患 述 了 中 国 香 港 者 的 临 床 特 征 和 预 后 因 素 。 ［ ］ ２００９ 年 １９５５ － ，姚 光 弼 教 授带 领 的 团 队 收 集 了 ２００７ 年 ９８５ 例 ＰＢＣ 患 者 的 详 细 信 息 ， 第 一 次 全 面 、 系
原发性胆汁性胆管炎治疗进展
中西医结合肝病杂志２０１９年第２９卷第６期基金项目：国家自然科学基金项目（Ｎｏ．８１５７０５１１，８１７７０５６４，８１７９０６３４），上海市卫生计生系统优秀青年医学人才培养计划（Ｎｏ．２０１７ＹＱ０３７），上海市青年科技启明星计划（Ｎｏ．１８ＱＡ１４０２７００）；△通讯作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｗｑｘ０２２１１５５＠１２６．ｃｏｍｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００５－０２６４．２０１９．０６．００３原发性胆汁性胆管炎治疗进展崔娜娜 马 雄 王绮夏△上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科，上海市消化疾病研究所 （上海，２００００１） 关键词 原发性胆汁性胆管炎；治疗；进展 通讯作者简介：王绮夏，副研究员，硕士研究生导师，上海交通大学医学院附属仁济医院消化所副研究员，瑞士Ｂｅｒｎ大学访问学者。
研究方向为自身免疫性肝病的免疫学和临床研究。
入选上海市青年科技启明星计划，上海市卫计委新优青计划。
参与国家自然科学基金重大项目１项，荣获国家自然科学基金面上项目２项、青年项目１项。
在Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、ＪＨｅｐａｔｏｌ、ＡｕｔｏｉｍｍｕｎＲｅｖ等期刊发表论文２０余篇。
原发性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）是成人中最常见的一类胆汁淤积性肝病，以往称为原发性胆汁性肝硬化，后因发现并非所有患者都进展为肝硬化而更名［１］。
本病多以女性易患（超过９０％），中位发病年龄为５０岁。
临床表现为黄疸和瘙痒，大多数病例可通过升高的碱性磷酸酶（ＡＬＰ）和血清抗线粒体抗体阳性诊断，而抗线粒体２型抗体阳性更有诊断价值。
目前指南推荐所有ＰＢＣ患者每日口服熊去氧胆酸（ＵＤＣＡ）１３～１５ｍｇ／ｋｇ［２］，若出现耐受性问题，可每日一剂或分剂服用。
ＵＤＣＡ可以改善ＰＢＣ患者血清生化学指标，减缓疾病进程，提高患者的远期生存率［３］。
然而，约４０％的患者对ＵＤＣＡ治疗无应答，这无疑增加了病情进展的风险。
因此，需要探索新的治疗方法，从而使ＵＤＣＡ无应答者从二线治疗中获益［４］。
原发性胆汁性胆管炎诊治进展 张臻英
张 臻 英 ，王 玉 平 ，周 永 宁
Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐｒｉｍａｒｙ ｂｉｌｉａｒｙ ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ
ＺＨＡＮＧ Ｚｈｅｎｙｉｎｇ ＷＡＮＧ Ｙｕｐｉｎｇ ＺＨＯＵ Ｙｏｎｇｎｉｎｇ． ｓｕ Ｔｈｅ Ｆｉｒｓｔ Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｌａｎｚｈｏｕ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｌａｎｚｈｏｕ ７３００００ Ｃｈｉｎａ
Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ ｌｉｖｅｒ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ ｂｉｌｉａｒｙ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｔｈｅｒａｐｙ ｒｅｖｉｅｗ
１ ２ ３ ４ ５
：
１％ 。一 者 中 ， 而 在 健 康 成 人 中 检 出 率 不 到 般 地 ， 血 清 中 出 现 ＡＭＡ 和 ＡＬＰ 就 ＰＢＣ。熊 高 水 平 的 可 初 步 诊 断 去 氧 胆 酸 为 一 线 治 疗 药 物 ， 对 进 展 为 肝 硬 化 的 患 者 可 考 虑 肝 移 植 ， 近 年 来 随 着 对 本 病 的 深 入 研 究 ， 研 发 出 很 多 二 线 的 治 疗 药 物 ， 尤 其 是 贝 特 类 、 法 尼 醇 受 体 激 动 剂 及 生 物 制 剂 等 药 物 。 １㊀ 流 行 病 学 要 发 生 在 以 上 的 女 性 ， 患 病 率 男 女 比 例 为 ＰＢＣ 主 ５０ 岁 一 项 以 欧 洲 、 北 美 、 亚 洲 及 澳 大 利 亚 的 大 量 人 群 为 基 础 的 １ʒ １０ 。 ［ ］ 流 行 病 学 资 料 研 究表 明 ， 发 生 率 为 ＰＢＣ 的 ０． ９ ／ １０ 万５． ８ ／ ， 而 其 中 女 性 。ＰＢＣ 诊 断 的 平 均 年 龄 为 ， 与 ９２％ 为 ５０ 岁 １０ 万 ［］， 北 欧 地 理 环 境 有 明 显 的 关 系 ， 在 北 美 患 病 率 为 ４００ ／ １００ 万 为 ２００ ／ １００ 万２５０ ／ １００ 万 ２０ ／ ， 而 非 洲 、 亚 洲 和 澳 大 利 亚 约 为 ［ ］ １００ 万 ， 这 种 差 异 考 虑 与 诊 断 疾 病 的 方 法 、 疾 病 意 识 观 念 、 医 疗 保 健 等 因 素 有 关 ， 尤 其 是 熊 去 氧 胆 酸 的 应 用 。 ２㊀ 发 病 机 制 ＰＢＣ 具 体 发 病 机 制 尚 未 完 全 阐 明 ， 现 认 为 主 要 与 环 境 诱 ｄｏｉ： １０． ３９６９ ／ ｊ． ｉｓｓｎ． １００１ － ５２５６． ２０１６． １０． ０４６ 因 、 遗 传 素 质 和 免 疫 相 关 ， 环 境 因 素 包 括 阳 光 的 暴 露 、 化 学 物 收 稿 日 期 ： 修 回 日 期 ： ２０１６ － ０３ － １１ ； ２０１６ － ０５ － ０３ 。 、 毒 素 、 细 菌 和 病 毒 感 染 等 ， 常 随 地 理 环 境 的 不 同 而 不 同 。 ２０１２ＧＳ６２０１０１ ）； 基 金 项 目 ： 国 家 科 技 惠 民 计 划 项 目 （ 甘 肃 省 卫 生 行 质 业 科 研 管 理 项 目 （ＧＷＧＬ２０１４ － ４３ ）； “中 央 高 校 基 本 科 研 ＰＢＣ 与 泌 尿 系 统 的 反 复 感 染 有 很 大 的 关 联 ， 大 肠 杆 菌 是 女 性 最 业 务 费 专 项 资 金 ”重 点 项 目 （ｌｚｕｊｂｋｙ － ２０１４ － ｋ１４ ） 见 的 致 病 细 菌 。大 肠 杆 菌 引 起 自 身 免 疫 反 应 ， 可 通 过 分 子 模 作 者 简 介 ： 张 臻 英 （ 男 ， 主 要 从 事 肝 脏 相 关 疾 病 的 诊 断 及 治 常 １９８９ － ）， 疗 研 究 。 拟 机 制 ， 诱 导 巴 细 胞 和 巴 细 胞 的 交 叉 反 应 引 起 Ｔ淋 Ｂ淋 ＰＢＣ。 通 信 作 者 ： 周 永 宁 ， 电 子 信 箱 ： ｙｏｎｇｎｉｎｇｚｈｏｕ＠ ｓｉｎａ． ｃｏｍ。 其 他 与 关 的 微 生 物 有 新 鞘 氨 醇 杆 菌 属 、 乳 酸 菌 属 、 弓 形 ＰＢＣ 相
原发性胆汁性胆管炎的诊断和治疗指南(2021)
!"原发性胆汁性胆管炎的诊断和治疗指南（２０２１）中华医学会肝病学分会摘要：２０１５年中华医学会肝病学分会和中华医学会消化病学分会制订了我国第一个原发性胆汁性胆管炎（ｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ，ＰＢＣ）的专家共识。
近年来国内外有关研究为ＰＢＣ的诊断和治疗提供了新的临床证据。
中华医学会肝病学分会组织有关专家，在评估最新国内外临床研究证据的基础上，制订了包括２６条推荐意见的本指南，旨在为临床医师诊断和治疗ＰＢＣ提供指导和参考意见。
关键词：原发性胆汁性胆管炎；原发性胆汁性肝硬化；诊断；治疗学；实践指南Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｏｎｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ（２０２１）ＣｈｉｎｅｓｅＳｏｃｉｅｔｙｏｆＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ，ＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎＡｂｓｔｒａｃｔ：Ｉｎ２０１５，ｔｈｅＣｈｉｎｅｓｅＳｏｃｉｅｔｙｏｆＨｅｐａｔｏｌｏｇｙａｎｄＣｈｉｎｅｓｅＳｏｃｉｅｔｙｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙｉｓｓｕｅｄｔｈｅｃｏｎｓｅｎｓｕｓｏｎｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ（ＰＢＣ）．Ｉｎｔｈｅｐａｓｔｙｅａｒｓ，ｍｏｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｂｅｅｎｒｅｐｏｒｔｅｄｉｎｔｈｅｆｉｅｌｄｏｆＰＢＣ．Ｔｏｐｒｏ ｖｉｄｅｇｕｉｄａｎｃｅｔｏｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＰＢＣ，ｔｈｅＣｈｉｎｅｓｅＳｏｃｉｅｔｙｏｆＨｅｐａｔｏｌｏｇｙｉｎｖｉｔｅｄａｐａｎｅｌｏｆｅｘｐｅｒｔｓａｓｓｅｓｓｅｄｔｈｅｎｅｗｃｌｉｎｉｃａｌｅｖｉｄｅｎｃｅａｎｄｆｏｒｍｕｌａｔｅｄｔｈｅｃｕｒｒｅｎｔｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｗｈｉｃｈｃｏｍｐｒｉｓｅｓ２６ｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＰｒｉｍａｒｙＢｉｌｉａｒｙＣｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ；ＰｒｉｍａｒｙＢｉｌｉａｒｙＣｉｒｒｈｏｓｉｓ；Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ；Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ；ＰｒａｃｔｉｃｅＧｕｉｄｅｌｉｎｅ收稿日期：２０２１－１２－２５；修回日期：２０２１－１２－２５通信作者：尤红，首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心，ｙｏｕ ｈｏｎｇｌｉｖｅｒ＠ｃｃｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ；贾继东，首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心，ｊｉａ＿ｊｄ＠ｃｃｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ［本文首次发表于中华内科杂志，２０２１，６０（１２）：１０２４－１０３７．ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｃｎ１１２１３８－２０２１１１１２－００７９４］１ 概述原发性胆汁性胆管炎（ｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ，ＰＢＣ，旧称原发性胆汁性肝硬化）是一种慢性自身免疫性肝内胆汁淤积性疾病。
原发性胆汁性胆管炎的诊断和预后研究进展
原发性胆汁性胆管炎的诊断和预后研究进展摘要：原发性胆汁性胆管炎是一种典型的自我免疫性肝疾病，具有累积胆囊的临床症状，血清中的特殊颗粒抗体和其他生物标志物的增加。
近年来，简化疾病的新机制建议在国家和国际两级更新诊断和治疗准则，并开发疾病前模型。
本文件总结了这些要点。
关键词：原发性胆汁性胆管炎；诊断；预后；研究进展前言原发性胆汁性胆管炎患者临床症状有高度异质性，主要表现为瘙痒、乏力、黄疸等，严重者可出现肝功能失代偿。
血清学特征为抗线粒体抗体或抗线粒体抗体-M2亚基阳性，同时伴有碱性磷酸酶等指标升高。
随着对疾病认识不断加深，加之自身抗体检测技术的发展和普及，原发性胆汁性胆管炎总体发病率呈逐年上升的趋势。
目前原发性胆汁性胆管炎患者极少数发展成终末期肝病[1]，这主要得益于确诊时间的提前和新型治疗药物的研发，由此可见，合适的诊断标志物和风险分层方法，对及早明确患者诊断，准确评估风险，合理判断预后，采取相应的干预措施，改善患者临床结局至关重要。
1.发病机制原发性胆汁性胆管炎是一种慢性进行性胆汁淤积的自身免疫性疾病，与自身免疫系统紊乱有关，机体对自身抗原的耐受性被打破，肝脏小胆管受到自身免疫系统的攻击，肝内外胆管被破坏，胆汁不能正常排泄，逐渐引起肝脏炎症及坏死，最终可造成肝硬化。
该病的发病具有一定的年龄和性别倾向，女性多见，是普通人群的3倍。
同时还有遗传易感性[2]，家族中有此疾病的患病率远远高于无家族史的人群，也可与其他免疫性疾病同时发病，若家族中有人罹患类风湿关节炎、系统性红斑狼疮和干燥综合征等自身免疫性疾病的民众，原发性胆汁性胆管炎的患病率也要远高于无自身免疫性疾病人群。
原发性胆汁性胆管炎起病隐匿，病情进展快慢不一，有的可以几十年没症状，有的则在很短时间迅速进展为失代偿肝硬化、肝衰竭，甚至需要肝移植。
原发性胆汁性胆管炎的主要症状包括疲劳、乏力、食量减少、皮肤瘙痒、骨质疏松、高胆固醇血症和皮肤的黄色瘤等，常合并其他自身免疫性疾病，患者早期常常只是觉得乏力和皮肤瘙痒，由于没有特异性表现很多患者辗转皮肤科、内科就诊，往往没有得到及时的确诊，过去75%的患者确诊时已经肝硬化，届时患者出现了明显的肝功能损害，如身目黄染和消化道症状，甚至一小部分患者在体检时发现肝硬化[3]，追溯病源才发现是原发性胆汁性胆管炎，这是由于原发性胆汁性胆管炎发病隐匿，早期并无明显的临床表现，但长期肝内胆汁淤积造成了疾病进展成肝硬化，而失去了治疗的最佳时机，可谓是肝脏的隐形杀手！大部分患者早期症状不明显，常常悄无声息的发展至肝硬化、肝衰竭，因此被称为威胁生命的“沉默的肝脏杀手”。
原发性胆汁性胆管炎的诊治进展
原 发 性 胆 汁 性 胆 管 炎 （ｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｈｏｌａｎ ｇｉｔｉｓ，ＰＢＣ）是 一 种 相 对 少 见 的 慢 性 胆 汁 淤 积 性 肝 病，表现为进行性小胆管破坏、消失，甚至出现肝纤 维化、肝硬化以及肝功能失代偿。近年随着临床医 师认知水平和重视程度的提高以及检测手段的普 及，ＰＢＣ检出率逐渐提高，且随着患者生存期延长， 我国 ＰＢＣ发 病 率 和 患 病 率 在 一 定 范 围 内 逐 渐 增 加［１］，这与全球范围内的变化趋势大致相同。近四 十年来，得 益 于 熊 去 氧 胆 酸 （ｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ， ＵＤＣＡ）的广泛应用，ＰＢＣ患者的治疗应答率逐渐增 加，长期 无 移 植 生 存 率 亦 逐 年 增 高［２］。 另 一 方 面， 尽管 ＰＢＣ患者的预后得到普遍改善，但常规治疗对 部分患者的疗效仍欠佳，无应答患者 １０年内发生并 发症的风险高达 ３７．４％，且并发症发生后的长期结 局普遍较差［３］。因此，早期进行规范诊治对提高患 者生存率十分必要。本文梳理了近期相关文献，对
胆管上皮细胞的自身免疫反应是 ＰＢＣ发病的 关键，其中涉及多种自身抗体，以 ＡＭＡ和抗核抗体 多见。ＡＭＡ阳性是 ＰＢＣ患者中最常见的自身抗体 表现，超过 ９０％的 ＰＢＣ患者可表现为 ＡＭＡ阳性，因 此 ＡＭＡ是最重要的诊断标准之一。对于不明原因 的胆汁淤积患者，国内外指南亦推荐筛查 ＡＭＡ以 排除 ＰＢＣ。目前认为 ＡＭＡ与 ＰＢＣ的疾病进程似乎 无明确关联，但近期研究［４］发现，对 ＵＤＣＡ应答的 ＰＢＣ患者 ＩｇＧＡＭＡ水平较无应答者明显下降，提示 ＰＢＣ患者的 自 身 抗 体 水 平 可 能 与 疾 病 进 展 和 治 疗 效果相关，治疗过程中患者的自身免疫特征应受到 更多关注。
抗线粒体抗体阴性原发性胆汁性胆管炎患者的诊治新进展
通信作者:孟存英,E m a i l :M e n g c u n y i n g@126.c o m ㊃综述㊃抗线粒体抗体阴性原发性胆汁性胆管炎患者的诊治新进展聂伟杰,张 锦,刘 佳,高 晶,孟存英(延安大学附属医院消化内科,陕西延安716000) 摘 要:随着时间推移原发性胆汁性胆管炎(P B C )最终可发展为肝硬化,大多数患者最终死于肝硬化及其并发症㊂抗线粒体抗体(AMA )是P B C 患者的特异性抗体,约5%~10%的P B C 患者AMA 为阴性㊂P B C 诊断特异度不高,故AMA 阴性的P B C 患者更易误诊㊂目前对于P B C 患者主要治疗方案为熊去氧胆酸㊁奥贝胆酸,以及其他的新型制剂,但药物治疗只能延缓疾病进展,肝移植是终末期P B C 患者唯一有效的治疗方法㊂本文就AMA 阴性P B C 患者的诊断㊁治疗及预后展开综述,有助于早期确诊AMA 阴性P B C 患者,早诊断㊁早治疗,延缓病情进一步发展㊂关键词:胆管炎;抗线粒体抗体;诊断;治疗中图分类号:R 575.7 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2019)11-1034-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2019.11.016 原发性胆汁性胆管炎(P B C ),是一种免疫介导为主的慢性胆汁淤积性肝病,该病主要依靠胆汁淤积血清学实验和抗线粒体抗体(AMA )进行诊断,大部分患者确诊时并未发展到肝硬化阶段,故用 胆管炎 代替 肝硬化 更为合适[1]㊂该病主要好发于中年女性,可能与女性胆管上皮雌激素受体过度表达有关[2]㊂P B C 女性患者外周血单核细胞中X 染色体单染色体率增加,会导致染色体不稳定,端粒功能障碍致染色体不稳定通过诱导免疫相关细胞衰老参与P B C 的发病[3]㊂P B C 发病是遗传和环境共同作用所致的,其一级亲属AMA 表达阳性及发病率明显增加,同卵双胞胎P B C 患者的一致性高达63%,发病年龄及特点也基本相似[4]㊂AMA 是诊断P B C 灵敏度㊁特异度最高的血清抗体,尤其以AMA -M 2亚型诊断价值最高㊂AMA 阴性可能是体内表达不足(真阴性),或测试方法不够灵敏(假阴性)㊂当AMA 阴性未行肝穿刺活检时,仅凭胆汁血清淤积学实验很容易误诊,肝移植复发的P B C 患者即使行肝穿刺活检也容易误诊为其他疾病[5-6]㊂AMA 在胆管上皮表达显露进一步诱发了免疫炎症反应,加重了胆管上皮受损,也有学者秉持不同意见,认为AMA 只是一种血清标记物,不参与P B C 的进展[7]㊂1 A M A 阴性P B C 患者的诊断AMA 阴性P B C 患者在某种意义上是排除了其他胆汁淤积型疾病(原发性硬化性胆管炎㊁AMA 阳性P B C ㊁药物性肝损伤等)的排除性诊断[8]㊂以下将通过临床表现㊁血清学检查㊁其他自身抗体㊁影像学表现㊁组织学特征对AMA 阴性P B C 患者的诊断展开阐述㊂1.1 临床表现 P B C 患者主要表现为瘙痒㊁乏力㊁骨质疏松,并发其他自身免疫性疾病时,亦会同时出现相应症状㊂瘙痒在近1/3的患者中可出现,但在A M A 阴性患者中并不多见,甚至很多阴性患者无任何临床症状㊂A M A 阳性及阴性患者发病人群及年龄无明显差异,中年妇女多见,男女比例(3~29)ʒ1㊂P B C 通常容易合并其他自身免疫性疾病,尤其以干燥综合征多见,患者会出现口干㊁眼干㊁牙齿大片脱屑及猖獗龋齿等表现,但在AMA 阴性P B C 患者中合并雷诺综合征更常见,易并发指端动脉痉挛,引起末梢缺血,严重时可引起坏疽[8-9]㊂1.2 血清学检查 ①肝功能㊁C R P :AMA 阴性P B C 患者与阳性患者相比较,碱性磷酸酶(A L P )均会升高,A L P 异常升高可作为P B C 诊断的标准,A L P 的水平影响着P B C 患者的预后,A L P 低于1.5倍正常值时,P B C 患者预后良好㊂AMA 阴性患者血清转氨酶异常与A L P 升高可同时出现,且AMA 阴性患者的超敏C 反应蛋白均明显升高[10]㊂②免疫球蛋白测定:AMA 阳性P B C 患者免疫球蛋白升高以I g M 为主㊂在AMA 阴性P B C 患者中I gM 大多正常,甚至降低[8]㊂另外其他许多肝脏疾病免疫球蛋白也会升高,例如A I H (自身免疫性肝炎)㊁酒精性肝病患者血清免疫球蛋白均以I g G 升高为主,免疫球蛋白升高主要作为一种提示信号,并不作为主要诊断依据[10]㊂1.3 血清抗体 高度怀疑P B C 但AMA 血清学滴度低,以下几种自身抗体有助于确诊P B C ㊂㊃4301㊃‘临床荟萃“ 2019年11月20日第34卷第11期 C l i n i c a l F o c u s ,N o v e m b e r 20,2019,V o l 34,N o .11Copyright ©博看网. All Rights Reserved.1.3.1抗核抗体(A N A)抗核抗体在多种自身免疫性疾病中均可表达,如系统性红斑狼疮(S L E)㊁干燥综合征(S S)等㊂A N A染色谱中,在I I F检测中显示出两种不同类型,多核点型(MN D)和核膜型㊂多核点型(MN D)是P B C特有的,S p100是多核点型的主要靶抗原,G p210抗原与核膜型相关㊂有研究报道,抗S p100和抗G p120更常见于AMA抗体阴性的P B C患者㊂A N A s对P B C的诊断特异度较高,可作为AMA阴性P B C患者具有诊断价值的自身抗体[11]㊂1.3.2抗己糖激酶1(H K-1)和抗k e l c h样12肽抗体(K L H L12)作为近几年P B C患者中发现的新型抗体,两种抗体诊断P B C的特异度均达到95%~ 96%㊂有学者收集了487例临床诊断为P B C或P B C/A I H重叠的患者的血清纳入实验,同时收集127例非P B C患者血清纳入对照组,抗AMA阳性患者中,H K-1㊁K L H L12抗体检出率分别为45.7%和24.9%,AMA阴性患者中H K-1㊁K L H L12抗体检出率分别为24.7%和19.2%㊂H K-1和K L H L12诊断AMA阴性P B C患者灵敏度较低,但特异度较高,对该病的诊断具有重要参考价值[12]㊂1.3.3核孔蛋白P62抗体(a n t i-p62)a n t i-p62是针对核孔复合体上P62糖蛋白产生的自身抗体㊂有研究将135例P B C患者作为实验组,30例P S C患者㊁30例A I H患者㊁40例健康献血者作为对照组,得出a n t i-p62诊断P B C的特异度为99%,即使AMA抗体㊁抗S P100㊁抗G P210均为阴性,该抗体也可作为P B C患者重要血清标志物[13]㊂1.3.4抗酿酒酵母抗体(A S MA) AM S A在约20%~40%的AMA阴性患者中表达,而在AMA阳性患者仅为10%,该抗体被证实与严重的肝损伤有关[8]㊂1.4 m i R N A谱 m i R N A的含量及类型在不同肝脏疾病的分布存在差异㊂在P B C患者中m i R-122水平是升高的,但其也高表达于D I L I,单个m i R N A 无法对肝脏疾病进行鉴别诊断㊂m i R N A谱可能对P B C患者的诊断有重要参考价值,但目前相关报道较少,有待进一步探索[14]㊂1.5 M R I表现 AMA阴性P B C患者诊断尤其需要排除原发性硬化性胆管炎(P S C)㊂P B C和P S C临床表现差异不明显,但在M R I及M R C P中表现有所不同㊂ 门脉周围光晕征 ㊁ 花边样纤维化 ㊁ 腹腔淋巴结肿大影 是P B C患者在M R I中的典型表现㊂M R C P能够特异性鉴别P S C,P S C在M R C P上表现为多处弥漫性环形或节段性胆道狭窄,长期外周胆管闭塞和减少可导致 修剪树 样影像学表现[15]㊂M R I在一定程度上降低了该病的误诊㊂1.6组织学特征以上无创性检查只是降低了AMA阴性P B C的误诊,确诊仍需要病理活检㊂典型的AMA阳性P B C患者组织学特征为小胆管非化脓性炎症㊂丰富的导管病变是该病的特异性表现,但不常见㊂与P B C诊断相关的其他组织学特征还包括门脉炎症㊁导管增生㊁胆汁淤积和交界性肝炎㊂AMA阳性与阴性患者在疾病诊断阶段㊁肉芽肿形成㊁门脉炎症和碎片性坏死方面缺乏差异㊂当缺乏血清学生物标记物时,AMA阴性P B C患者的诊断依赖于与AMA阳性P B C患者相似的组织学特征㊂AMA阴性患者碎片性坏死及门静脉周围性炎症不明显,易与A I H-P B C重叠综合征相混淆[8]㊂T细胞介导的炎症被认为是P B C患者肝损伤的驱动因素,与AMA阴性患者相比,AMA阳性患者的肝组织中淋巴细胞浸润异常增多㊂在临床及组织学特征相似的情况下,AMA阴性患者的肝组织活检显示胆管损伤更为严重㊂阴性患者及阳性患者的肝组织中浆细胞㊁中性粒细胞㊁B淋巴细胞的浸润以及胆管上皮中抗原提呈细胞密度没有显著差异[8]㊂原发性硬化性胆管炎(P S C)㊁肝结节病㊁充血性肝病和肝淀粉样变性也可能存在症状出现之前就有的慢性进行性胆汁淤积㊂另外药物性肝损伤会破坏胆管㊁血管,形成类似P B C中晚期的表现,故病理活检对疾病的鉴别有着重要意义㊂P B C合并其他疾病同时出现,仅依靠无创检查易误诊[16]㊂活检对于确定P B C 的严重程度及指导用药也有非常重要的意义㊂2A M A阴性P B C患者的治疗措施AMA阴性P B C患者与阳性患者药物治疗及肝移植的疗效方面无显著差异,但在预后㊁生存期方面两者有明显差异,同时P B C会降低患者生存质量㊂因此通过以下几点对AMA阴性P B C的治疗及预后展开阐述㊂2.1延缓疾病进展2.1.1熊去氧胆酸(U D C A) P B C治疗的一线用药,经过多年研究13~15m g/(k g㊃d)剂量的U D C A可以改善肝脏的生物化学特征及肝移植后的存活率,但它不能改善P B C患者的症状及预防自身免疫性肝炎发生的风险[17]㊂J u l i u s s o n[18]等学者对71例阳性及71例阴性患者给予U D C A标准治疗方案,发现疗效相同㊂有学者对当地医院2000年1月至2017年12月在该院进行治疗接受U D C A治疗的P B C患者进行随访,最终得出结论接受U D C A治疗的P B C患者,男性患者生存期较短,考虑与诊断延迟㊃5301㊃‘临床荟萃“2019年11月20日第34卷第11期 C l i n i c a l F o c u s,N o v e m b e r20,2019,V o l34,N o.11Copyright©博看网. All Rights Reserved.及男性对U D C A的敏感性欠佳有关[19]㊂对于男性患者,必要时需要联合其他药物或换用其他药物以提高疗效㊂W u n s c h等[20]学者研究表明s-腺苷-1-蛋氨酸(S AM e)与U D C A联合使用时,通过不同的机制可以降低肝脏生化指标(A L P㊁G G T)及血脂,同时对瘙痒㊁焦虑㊁疲劳等症状也有一定的缓解㊂AMA 阴性P B C患者可能因为诊断不及时,影响U D C A的启动治疗㊂2.1.2奥贝胆酸(O C A)当U D C A无应答或不耐受时可以使用O C A,其与U D C A作用机制相似都是通过消炎㊁利胆㊁抗纤维化等发挥作用㊂U D C A联合O C A可以降低肝硬化㊁肝癌的发病率[21]㊂O C A治疗P B C时有引起瘙痒的不良反应,对于瘙痒明显的患者建议加用抗瘙痒的药物或者不推荐使用此药物,过量使用O C A会加重肝炎的风险及增加P B C 患者病死率[22]㊂2.1.3过氧化物酶体增殖激活受体(P P A R s)核受体作为治疗胆汁淤积性疾病的有效靶点,通过调节肝脏转运蛋白影响胆汁的形成与分泌发挥作用㊂P P A R s是目前研究热度较高的核受体之一,P P A R 有3个亚型,包括P P A Rα㊁P P A Rδ㊁P P A Rγ㊂其中P P A Rα(代表药物为非诺贝特㊁苯扎贝特等)不仅在脂代谢中起到重要作用,也可以通过调节基因的激活(C Y P7A1㊁U G T1A1)影响胆汁的生成及分泌,同时还能降低I L-1㊁I L-6的表达起到抗炎作用㊂P P A Rδ主要起调节胆汁酸代谢及抑制胆固醇吸收㊁下调胆固醇的作用㊂P P A Rγ不仅可以控制血脂异常,而且可以用来治疗糖尿病㊂P P A Rδ有形成胆汁淤积的不良反应,且P P A Rγ被发现可能会导致体重增加㊁液体潴留而增加心脏疾病风险,因此对于合并有心脏疾病㊁胆汁淤积严重的患者慎用[23]㊂2.1.4其他用药激素㊁免疫抑制剂㊁生物制剂等药物可以通过调节免疫发挥作用,尤其是激素对于A I H/P B C重叠综合征患者具有很好的疗效,但在P B C患者中疗效不明㊂生物制剂(C D20单抗)可以降低A L P,但作用局限,不推荐为一线用药㊂F G F19是一种回肠分泌的内分泌激素,可以调节胆汁酸代谢,缓解胆汁淤积[21]㊂2.2对症治疗2.2.1疲劳疲劳是P B C常见并发症之一, U D C A㊁O C A㊁免疫抑制剂对疲劳缓解无明显作用㊂生物制剂(利妥昔单抗)及肝移植对疲劳缓解有一定作用,但疗效不显著㊂疲劳目前仍缺乏显效的治疗措施,寻找新的治疗措施仍是临床研究的难点及热点[24]㊂2.2.2瘙痒瘙痒是P B C患者的另一主要并发症,在AMA阴性P B C患者中较少见㊂U D C A㊁O C A对瘙痒缓解无明显作用,O C A被证实还会加重瘙痒㊂利福平㊁舍曲林㊁单甾胺㊁曲唑酮㊁贝特类等药物对瘙痒的控制有一定作用,有研究表明胆汁酸转运蛋白抑制剂(I B A T和A S B T)对瘙痒也有减轻作用,与疲劳相比较,瘙痒尚有多种药物可以控制[22]㊂2.2.3骨质疏松骨质疏松也是P B C常见的并发症之一,严重时可引起骨折,绝经后妇女风险增加㊂常规补充维生素D㊁钙剂并不能根本治疗骨质疏松,第三代双磷酸盐阿仑磷酸盐对骨质疏松治疗有一定作用,但第一代㊁第二代均无明显作用㊂另有研究表明激素可能会改善腰椎骨密度,但也会诱发骨质流失,因此骨质疏松的治疗也需要更进一步地研究[25]㊂2.3肝移植对于晚期P B C患者,肝移植是唯一有效的治疗方法㊂AMA阴性和阳性患者之间肝移植疗效并无明显差异,但AMA阴性患者诊断比较困难,易错失肝移植最佳时机㊂相比较于病毒性肝炎和酒精性脂肪肝,P B C患者肝移植适应症更广,其可以显著提高P B C患者生存率[26]㊂但研究表明肝移植对于疲劳㊁瘙痒缓解不著,肝移植后骨质疏松风险还有可能会增加㊂另外P B C肝移植后易复发, M o n t a n o-L o z a等[27]学者通过多中心研究收集了1983年至2016年785例行肝移植的P B C患者,得出结论为22%的患者5年后复发,36%患者在10年后复发,20年后复发率高达50%㊂肝移植复发与移植年龄㊁他克莫司等免疫抑制剂使用㊁移植后胆汁淤积相关生化指标升高有关,控制上述因素有助于减少肝移植后P B C复发㊂肝移植后P B C复发容易与其他疾病混淆,必须要依赖组织学进行鉴别㊂除丙型病毒性肝炎之外,P B C患者在等待肝移植时病死率居第二位,尽早肝移植对患者的生存有重大意义[28]㊂2.4预后及生存期J u l i u s s o n等[18]学者对71例AMA阴性P B C患者进行随访,通过K a p l a n-M e i e r 曲线比较了AMA阴性组和阳性组的无并发症生存期,发现两者之间有显著差异,AMA阴性患者的预后明显差于AMA阳性患者㊂预后差异原因目前尚不清楚,可能是阴性患者与阳性患者的真实差异,也可能是疾病发现延迟㊂综上所述,AMA阴性P B C患者预后较差,要做到早发现㊁早诊断㊁早治疗,尤其是早诊断对病情的发展起到至关重要的作用㊂AMA抗体滴度低检测不到时,血清学表现㊁其他自身抗体㊁M R I表现只是辅助诊断P B C,最终确诊仍需要病理活检㊂U D C A㊃6301㊃‘临床荟萃“2019年11月20日第34卷第11期 C l i n i c a l F o c u s,N o v e m b e r20,2019,V o l34,N o.11Copyright©博看网. All Rights Reserved.及其他新型药物可以延缓疾病进展,但最终唯一有效的仍然是肝移植㊂目前对于P B C患者疲乏㊁骨质疏松的治疗没有较好的办法,故P B C新的诊断方法及治疗方案,仍需要更深入的研究㊂参考文献:[1] H i r s c h f i e l dGM,D y s o n J K,A l e x a n d e rG J M,e t a l.T h e b r i t i s hs o c i e t y o f g a s t r o e n t e r o l o g y/U K-P B C p r i m a r y b i l i a r yc h o l a n g i t i s t r e a t m e n ta nd m a n a ge m e n t g u i d e l i n e s[J].G u t,2018,67(9):1568-1594.[2]S u nY,Z h a n g W,L iB,e ta l.T h ec o e x i s t e n c eo fs jög r e n'ss y n d r o m e a n d p r i m a r y b i l i a r y c i r r h o s i s:a c o m p r e h e n s i v e r e v i e w[J].C l i n R e v A l l e r g y I mm u n o l,2015,48(2-3):301-315.[3]I n v e r n i z z i P,B e r n u z z i F,L l e oA,e t a l.T e l o m e r e d y s f u n c t i o ni n p e r i p h e r a l b l o o d m o n o n u c l e a r c e l l s f r o m p a t i e n t s w i t hp r i m a r y b i l i a r y c i r r h o s i s[J].D i g L i v e rD i s,2014,46(4):363-368.[4] W e b b G J,S i m i n o v i t c h K A,H i r s c h f i e l d GM.T h ei mm u n o g e n e t i c so f p r i m a r y b i l i a r y c i r r h o s i s:ac o m p r e h e n s i v er e v i e w[J].JA u t o i mm u n,2015,64:42-52.[5]d eL i s o F,M a t i n a t o C,R o n c h i M,e ta l.T h e d i a g n o s t i ca c c u r a c y o fb i o m a r k e r s f o r d i a g n o s i s o f p r i m a r y b i l i a r yc h o l a n g i t i s(P B C)i n a n t i-m i t o c h o nd r i a la n t i b o d y(AMA)-n e g a t i v eP B C p a t i e n t s:ar e v i e w o f l i t e r a t u r e[J].C l i n C h e mL a b M e d,2017,56(1):25-31.[6]S a s a k i M,H s u M,Y e h MM,e ta l.I nr e c u r r e n t p r i m a r yb i l i a r yc i r r h o s i sa f t e rl i v e rt r a n s p l a n t a t i o n,b i l i a r y e p i t h e l i a lc e l l s s h o wi n c r e a s ede x p r e s s i o no fm i t o c h o n d r i a l p r o t e i n s[J].V i r c h o w sA r c h,2015,467(4):417-425.[7] T s u n e y a m a K,B a b a H,M o r i m o t o Y,e ta l.p r i m a r y b i l i a r yc h o l a n g i t i s:I t s p a t h o l o g i c a l c h a r a c t e r i s t i c s a n di mm u n o p a t h o l o g i c a lm e c h a n i s m s[J].J M e dI n v e s t,2017,64(1.2):7-13.[8] C h a s c s aD M,L i n d o rK D.A n t i m i t o c h o n d r i a l a n t i b o d y-n e g a t i v ep r i m a r y b i l i a r y c h o l a n g i t i s:i s i t r e a l l y t h e S a m e d i s e a s e?[J].C l i nL i v e rD i s,2018,22(3):589-601.[9]何林林,魏来.原发性胆汁性肝硬化59例及其伴干燥综合征20例临床分析[J].临床荟萃,2011,26(20):1792-1794. 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原发性胆汁性胆管炎-自身免疫性肝炎重叠综合征诊治进展
∗基金项目:国家 十三五 传染病防治科技重大专项(编号: 2018ZX10715-005);北京市医院管理中心 培育 计划项目(编号: PZ2020030)作者单位:100015北京市首都医科大学附属北京地坛医院综合科第一作者:马莉,女,26岁,硕士研究生㊂E-mail:mamocha64@ 通讯作者:段雪飞,E-mail:duanxuefei@ ㊃综述㊃原发性胆汁性胆管炎-自身免疫性肝炎重叠综合征诊治进展∗马莉,高丽丽综述,段雪飞审校㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀目的㊀原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种慢性自身免疫性肝内胆汁淤积性疾病,自身免疫性肝炎(AIH)是一种自身免疫反应介导的肝脏实质性炎症㊂该两种疾病共存于同一患者,称之为 原发性胆汁性胆管炎-自身免疫性肝炎重叠综合征(PBC-AIH OS) ㊂PBC-AIH OS患病率低,较单纯PBC进展快㊁预后差㊂目前,其诊断标准的临床应用及治疗方案的选择仍有挑战性㊂本文对PBC-AIH OS的定义㊁流行病学㊁临床特征㊁诊断㊁治疗和预后的最新研究进展进行了综述,以期获得更深入的认识,为疾病的精准诊疗提供依据㊂㊀㊀ʌ关键词ɔ㊀原发性胆汁性胆管炎;自身免疫性肝炎;重叠综合征;诊治㊀㊀DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2023.02.038㊀㊀Diagnosis and treatment of patients with primary biliary cholangitis-autoimmune hepatitis overlap syndrome㊀Ma Li, Gao Lili,Duan Xuefei.Department of General Medicine,Ditan Hospital,Capital Medical University,Beijing100015,China ㊀㊀ʌAbstractɔ㊀Objective㊀Primary biliary cholangitis(PBC)is characterized by a chronic autoimmune intrahepatic cholestasis,and autoimmune hepatitis(AIH)is a liver parenchymal inflammation mediated by autoimmune reaction.When the two entities coexist in a given patient,we call it"PBC-AIH overlap syndrome(PBC-AIH OS)".The prevalence of PBC-AIH OS is low,but it progresses faster and has a poorer prognosis.The clinical diagnosis and the choice of treatment are still challenging. Therefore,in this article,we reviewed the latest progress in the definition,epidemiology,clinical features,diagnosis,treatment and prognosis of patients with PBC-AIH OS,in order to help the appropriate diagnosis and treatment of the disease.㊀㊀ʌKey wordsɔ㊀Primary biliary cholangitis;Autoimmune hepatitis;Overlap syndrome;Diagnosis;Treatment㊀㊀自身免疫性肝病(autoimmune liver disease,AILD)是一组由自身免疫反应介导的肝脏疾病,主要包括原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis,PBC)㊁自身免疫性肝炎(auto-immune hepatitis,AIH)㊁原发性硬化性胆管炎(primary scle-rosing cholangitis,PSC)和免疫球蛋白G4相关硬化性胆管炎(immunoglobulin G4associated sclerosing cholangitis,IgG4-SC)等㊂同时具备两种或以上临床和病理学特征的疾病被称为 重叠综合征(overlap syndrome,OS) ,包含PBC-AIH㊁AIH-PSC和PBC-PSC等,其中PBC-AIH OS最常见㊂与单纯PBC 相比,PBC-AIH OS患者病情进展快㊁预后差㊂若不及时治疗,发生肝硬化不良事件㊁肝移植和死亡的风险都显著升高㊂治疗上,除了熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)外,通常还需应用免疫抑制剂㊂由于其诊断标准的不确定性及临床医生对其认识不足,该病易漏诊㊁误诊㊂因此,本文对PBC-AIH OS 的诊治研究进展进行了综述,以便早期精准识别和治疗㊂1㊀定义及命名PBC-AIH OS指一个患者同时具有PBC和AIH两种疾病的主要特征,既存在PBC的胆管酶升高㊁血清抗线粒体抗体(anti-mitochondrial antibody,AMA)阳性㊁进行性非化脓性肝内小胆管炎的特征,同时又有AIH的转氨酶升高㊁血清抗平滑肌抗体(anti-smooth muscle antibody,ASMA)和/或抗核抗体(antinuclear antibody,ANA)阳性㊁高免疫球蛋白G(immu-noglobulin G,IgG)㊁界面性肝炎的特点㊂临床上将有这两种疾病特征的个体赋予了多种命名,包含 PBC-AIH OS ㊁ 伴AIH特征的PBC ㊁ 具有肝炎特征的PBC ㊁ 具有胆汁淤积特征的AIH 等[1-3],其中应用最多的是 PBC-AIH OS ,这一命名在1970年首次提出,后续也被美国肝病研究学会(A-merican Association for the Study of Liver Diseases,AASLD)和欧洲肝脏研究学会(European Association for the Study of the Liver,EASL)认可和应用并延续至今㊂然而有较多患者虽有两种疾病共存的特征,但达不到指南中严格的OS诊断标准,因此2017年EASL在PBC指南[4]中提到的 伴AIH特征的PBC 或许更加符合临床实践㊂2㊀流行病学目前,尚缺乏大样本流行病学调查,其在普通人群中的流行病学数据相对较少,临床中多在PBC人群中报道PBC-AIH OS的患病率㊂PBC呈全球性分布,其流行病学在世界范围内差异较大,TingtingLv et al[5]最近的一篇荟萃分析中发现,PBC全球综合发病率和患病率分别为1.76/10万和14.60/10万,欧洲㊁北美地区较高,亚太地区相对较低㊂多个文献[6,7]统计了亚太地区PBC的流行率,其患病率在4.75/10万到33.8/10万不等,并不低于国外文献报道㊂有文献[8]总结了1998年至2013年期间按不同诊断标准回顾不同年限的多项研究,发现在PBC患者中PBC-AIH OS的患病率在1.2%~25%不等㊂文献报道的患病率的广泛差异可能与种族差别㊁研究年代不同㊁流行病学调查设计㊁医疗水平差异㊁应用不同诊断标准等多种因素有关,最新的流行病学数据仍需要大样本的收集与统计㊂3 临床特征至今为止,PBC-AIH OS的发病机制尚不清楚,可能与遗传㊁环境等多种因素相关㊂PBC-AIH OS有其独特的临床表现㊁实验室指标㊁影像学及组织学特点,因此了解该疾病的临床特征,对其诊治有重要提示作用㊂3.1临床表现㊀PBC及AIH的临床表现多样,大部分患者起病隐匿,早期常无临床症状,因体检发现自身抗体或生化异常而确诊;部分患者起病急,因急性重症肝炎或肝衰竭而就诊㊂PBC-AIH OS患者可有PBC胆汁淤积及AIH肝细胞受损的共同表现,可出现乏力㊁皮肤瘙痒㊁嗜睡等不适,随着疾病的进展,骨代谢异常㊁脂溶性维生素缺乏和脂肪泻㊁高脂血症和皮肤黄色瘤等也有发生[9]㊂与单纯PBC或AIH相比,其进展更快且易合并其他自身免疫性疾病的特征㊂杨宁等人[10]发现PBC-AIH OS组黄疸㊁纳差发生率明显高于单纯PBC组(P< 0.05)㊂Yi Jiang et al[11]发现干燥综合征是PBC-AIH OS最常见的肝外自身免疫性疾病,并且PBC-AIH OS组相比于单纯PBC组㊁AIH组干燥综合征的发生率㊁肝硬化相关并发症(尤其腹水)的发生率㊁发生感染性休克的风险更高㊂因此,早期㊁全面的关注患者症状体征,并以此为提示完善后续检查,对早期诊治有重要意义㊂3.2实验室检查㊀单纯PBC生化指标改变以碱性磷酸酶(al-kaline phosphatase,ALP)㊁谷氨酰转肽酶(glutamyl transpeptidase,GGT)㊁IgM水平升高为主,AIH患者以丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)㊁谷草转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)㊁IgG升高为主㊂因此当胆汁淤积和肝细胞损伤的特征共存于同一患者,应考虑PBC-AIH OS的可能㊂作为一种自身免疫性疾病,大量研究证明PBC-AIH OS 与多种自身抗体相关,尽管部分自身抗体不具有特异性,但抗体阳性成为诊断疾病的重要条件[12]㊂PBC-AIH OS患者可兼有PBC和AIH的特异性自身抗体㊂血清AMA特别是AMA-M2亚型阳性对PBC诊断有较高的敏感性和特异性㊂另外,部分ANA(例如sp100㊁gp210㊁抗P62㊁抗板层素B受体抗体等[13,14])阳性在AMA阴性时可作为诊断PBC另一重要标志㊂AIH患者中,可见ANA㊁ASMA阳性,另外该疾病中还可见抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体㊁抗肝肾微粒体抗体-1型和(或)抗肝细胞溶质抗原-1型等[15]㊂若一位患者血清中同时检测出上述两种疾病的相关抗体,应考虑OS的存在㊂然而,仅凭自身抗体阳性并不能直接诊断该疾病,如在部分健康人或其他肝病患者中也可见AMA阳性,多种结缔组织病中也有ANA的检出,因此,诊断过程中要结合患者血清学㊁免疫学及组织学多方位的指标㊂相反,部分患者可在病程全程中标志性抗体阴性,因此,密切随访㊁发现更多特异性抗体对诊断疾病有重要意义㊂目前随着检验技术的提高,临床中发现多种新型抗体㊂Himoto et al[16]研究中50%PBC-AIH OS 患者及15%AIH患者p53抗体阳性,PBC患者阳性率仅为2. 4%,这种阳性率的差异有助于PBC-AIH OS的鉴别㊂抗dsD-NA抗体与PBC-AIH OS相关(PBC-AIH OS为37.5%,PBC 为9.9%,P<0.01)[17]㊂因此,临床中发现P53抗体㊁抗ds-DNA抗体等阳性PBC患者,应进一步完善肝组织病理相关检查,以便更好的识别PBC-AIH OS㊂3.3影像学表现㊀影像学可为肝病患者提供客观的无创诊断依据,如可行腹部超声㊁计算机断层扫描(computed tomography,CT)㊁磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)㊁磁共振胰胆管成像(magnetic resonance cholangiopancre-atography,MRCP)等㊂此外,腹部核磁对发现肝硬化及其并发症㊁肝癌等也有指导意义㊂通过影像学检查不仅可以提示疾病,并可除外肝外胆道梗阻㊁PSC或其他大胆管病变㊂PBC-AIH OS患者可能表现为孤立的AIH或PBC的影像学特征[18],因此,影像学表现对诊断无特异性意义㊂除上述检查,目前瞬时弹性成像(transient elastography,TE)可作为一种评估肝纤维化程度的无创性检查手段,尤其对于疾病晚期难以行有创检查的患者具有指导意义㊂有文献[19]通过对70例PBC-AIH OS患者行TE检查,发现肝脏硬度值(liver stiffness measure,LSM)高于健康对照组,且随着纤维化程度的增加, LSM值逐渐增加㊂LSM虽然受肝脏炎症程度等因素影响,但其在检测严重纤维化方面明显优于基于4因子的肝纤维化指数(fibrosis-4,FIB-4)㊁AST/PLT比率指数(aspartate amin-otransferase-to-platelet ratio index,APRI),该项检查有助于评估患者病情及指导诊治,可广泛的应用于临床中㊂3.4肝组织病理学表现㊀肝组织学检查对PBC-AIH OS的诊断至关重要,在欧肝指南巴黎标准中肝组织病理是不可或缺的诊断依据㊂PBC的病理特征是非化脓性破坏性胆管炎; AIH的病理表现主要是界面性肝炎㊁淋巴细胞-浆细胞浸润㊁玫瑰花环和穿入现象,PBC-AIH OS兼具PBC和AIH的组织病理学特征㊂另外,可以通过免疫染色探究肝组织中浆细胞IgG与IgM比值来确定组织学上的主要免疫表型[20]㊂研究发现IgG/IgM在PBC组和PBC-AIH OS组明显低于AIH组(中位数分别为1.2㊁1.1㊁5.2,P<0.01),从而可得出PBC-AIH OS患者的免疫表型与PBC相似㊂肝组织学检查是诊断PBC -AIH OS重要而可靠的依据,一方面可明确诊断㊁精确评价肝病分级和分期,并对抗体阴性或指标达不到诊断标准的不典型患者的确诊有指导作用;另一方面,通过肝组织病理学可排除少部分血清病毒标志物阴性的隐匿性病毒性肝炎㊁脂肪性肝病及遗传代谢性肝病等,对临床诊治有重要意义㊂4㊀诊断标准PBC-AIH OS顾名思义兼有PBC㊁AIH两种自身免疫性肝病的特征,故其诊断标准也涉及两种疾病㊂目前使用的诊断标准主要为巴黎标准和国际自身免疫性肝炎小组(Interna-tional Autoimmune Hepatitis Group,IAIHG)的评分系统㊂临床上应用较广泛的是巴黎标准㊂该标准需同时满足两种疾病诊断标准3条中的2条,即,PBC诊断标准:①ALPȡ2ˑULN或GGTȡ5ˑULN;②AMA/AMA-M2阳性,或gp210㊁sp100阳性;③肝组织学表现为特征性胆管损伤㊂AIH诊断标准:①ALTȡ5ˑULN;②IgGȡ2ˑULN或ASMA阳性;③肝组织学提示中至重度界面性肝炎㊂一项基于荷兰人群的研究中,证实了巴黎标准诊断PBC-AIH OS有较高的敏感性和特异性,分别达到92%和97%[21]㊂然而在一项国内研究[22]中,65例有肝穿刺活检的PBC病人仅2例被诊断为PBC-AIH OS,该2名患者满足中度界面炎和ASMA阳性,但IgG㊁ALT水平均未达到巴黎标准规定的阈值,该研究得出巴黎标准用于诊断OS具有较高特异性(100%),但敏感性仅20%㊂另一项基于中国人群的研究[23]显示,24例PBC患者中有5例在纳入时达不到巴黎标准,但在治疗及随访过程中,通过病理最终可确诊为PBC-AIH OS㊂因此,巴黎标准要求的转氨酶ȡ5ˑULN和/或IgGȡ2ˑULN,就我国患者而言,该阈值较高,导致敏感性降低,其在我国人群中的适用性仍需进一步探索㊂Bonder A[24]在一项研究中提出,部分患者虽不符合巴黎标准,但对激素有效,这部分患者被诊断为OS是必要的㊂我国马雄团队[25]建议将血浆IgG水平降低为1.3ˑULN将提高诊断的敏感性,该标准也被亚太肝脏研究协会制定的AIH临床实践指南[26]所采纳㊂另一诊断标准为IAIHG提出的AIH积分系统㊂起初积分系统中AMA阳性及胆管病理改变赋予负分,这与PBC的诊断矛盾;后期提出的简化积分系统进行改善,但应用时仍需在满足PBC诊断的基础上再次积分评估是否合并AIH,过程相对繁琐,因此临床中较少用该标准直接诊断OS㊂AASLD 在2019年AIH指南[27]中也提出,IAIHG积分系统对PBC-AIH OS的诊断尚未得到验证,因此不推荐用于OS的诊断㊂近年来一些新的诊断方法也不断被提出㊂Zhang[28]制定了一种新的评分系统,其在修订的IAIHG积分系统基础上进行修改,包含了OS患者的PBC和AIH两种疾病生化㊁免疫㊁组织学等特征的所有重要方面,当积分ȡ21时被归类为 明确重叠 ,其灵敏度和特异度分别为98.5%和92.8%,积分为19或20时被归类为 可能重叠 ,而积分<19时归类为 拒绝重叠 ㊂这项新的诊断标准灵敏度较高,能够较准确的将OS 患者与AIH或PBC患者鉴别㊂从临床实践的角度来看,当PBC患者对UDCA的标准治疗没有充分应答,或出现转氨酶㊁IgG升高,疾病进展等,应考虑合并AIH可能,尽管部分患者指标未达到巴黎标准,但仍受益于免疫抑制剂的治疗,这部分患者可被归类为 伴AIH 特征的PBC ㊂因此,降低部分诊断标准或者寻找更合理的评分系统,对可能从免疫抑制剂中获益的患者有重要意义㊂5㊀治疗PBC-AIH OS的治疗要兼顾PBC和AIH两种疾病㊂PBC 患者应用UDCA每天13-15mg/Kg是一线疗法,并需终身服用,部分对UDCA应答不佳或对UDCA不耐受的患者可应用其他药物,如奥贝胆酸㊁贝特类药物㊁布地奈德等[29]㊂AIH患者的治疗可单独应用泼尼松或泼尼松联合硫唑嘌呤㊂当PBC 患者伴有AIH的特征,尤其是那些符合严格定义的巴黎标准的PBC-AIH OS患者,多项文献[4,30]表明,UDCA联合免疫抑制剂是最佳治疗选择㊂然而那些有AIH特征但未达到巴黎标准的PBC患者,使用UDCA单药治疗还是联合使用免疫抑制剂仍存在争议㊂杨宁等研究[31]表明,对于不满足巴黎标准的PBC患者可根据IAIHG简化积分标准来界定其是否伴有AIH特征,若简化积分<6分,则给予UDCA单药治疗;若简化积分ȡ6分,可先给予UDCA单药治疗,若应答不佳时可考虑联合糖皮质激素治疗㊂EASL指南建议对重度界面性肝炎患者进行免疫抑制治疗,对中度界面性肝炎患者要酌情考虑,炎症程度相对较轻的患者,建议可先单用UDCA,若3个月后无法获得生化缓解,则联合免疫抑制治疗㊂目前,PBC-AIH OS的治疗仍较有挑战性,一方面,该疾病诊断的不确定性导致免疫抑制剂应用指征的困难;另一方面,部分患者担心应用免疫抑制剂的副反应或存在应用禁忌而需要更加综合的考量㊂因此,针对不同患者的疾病特征进行个体化的治疗,并通过大量临床数据的收集评估治疗后生化应答及缓解情况对该病的诊治有重要意义㊂6㊀预后PBC-AIH OS患者的预后在不同的报道中差异较大,多数研究[24,32]认为PBC-AIH OS患者的预后比单纯PBC患者更差,倾向于出现更严重的纤维化㊁更易发展为肝硬化及肝衰竭,且发生肝脏相关不良事件的风险更大㊂对46例PBC-AIH OS患者和277例单纯PBC患者进行长期随访,发现PBC -AIH患者5年生存率为58%,而单纯PBC患者为81%(P= 0.038),并且发现OS患者中总胆红素ȡ2.7ˑULN提示预后不良[33]㊂ALP水平升高㊁ASMA阴性及gp210阳性是PBC-AIH OS患者对激素治疗应答不佳的危险因素[34]㊂在伴AIH 特征PBC患者中发现,ALP㊁IgG㊁抗Ro-52抗体是完全生化应答的影响因素,抗SSA抗体是其组织学缓解的影响因素[31],因此,根据患者的临床特征早期预判疗效及预后,尽早针对性治疗对患者十分重要㊂ʌ参考文献ɔ[1]Rust C,Beuers U.Overlap syndromes among autoimmune liver dis-eases.World J Gastroenterol,2008,14(21):3368-3373. 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原发性胆汁性胆管炎-自身免疫性肝炎重叠综合征的诊治进展
㊃综述㊃通信作者:霍丽娟,E m a i l :m ym a i l 5296@163.c o m 原发性胆汁性胆管炎-自身免疫性肝炎重叠综合征的诊治进展游琪琪1,霍丽娟2(1.山西医科大学第一临床医学院,山西太原030001;2.山西医科大学第一医院消化内科,山西太原030001) 摘 要:自身免疫性肝病主要包括自身免疫性肝炎(a u t o i mm u n eh e p a t i t i s ,A I H )㊁原发性胆汁性胆管炎(p r i m a r yb i l i a r yc h o l a n g i t i s ,P B C )㊁原发性硬化性胆管炎㊂临床上部分患者出现两种或两种以上自身免疫性肝病的临床㊁生化及病理特征,称为重叠综合征,其中P B C -A I H 重叠综合征最常见㊂与独立诊断的P B C 或A I H 患者相比,P B C -A I H重叠综合征的肝脏相关不良事件发生率更高,疾病进展速度更快,预后更差㊂本文就P B C -A I H 重叠综合征的诊治进展作一综述,以期提高临床医师对该病的认识㊂关键词:肝炎,自身免疫性;胆管炎;诊断;治疗中图分类号:R 575.1 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2024)01-0084-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2024.01.016 自身免疫性肝病是由各种因素导致免疫反应紊乱引起的肝脏炎症性病变,主要包括自身免疫性肝炎(a u t o i mm u n eh e p a t i t i s ,A I H )㊁原发性胆汁性胆管炎(p r i m a r y b i l i a r y c h o l a n gi t i s ,P B C )㊁原发性硬化性胆管炎(p r i m a r y s c l e r o s i n g c h o l a n gi t i s ,P S C )[1]㊂部分患者会在初次诊断或疾病进展过程中存在两种或两种以上自身免疫性肝病的临床㊁生化及病理特征,称为自身免疫性肝病重叠综合征,其中P B C -A I H 重叠综合征最常见[2]㊂P B C -A I H 重叠综合征目前在国际上仍缺乏公认的诊断标准及治疗方案,发病机制及患病率也不明确[3-4]㊂有相关文献报道其发病率为2%~20%[5]㊂目前尚不明确重叠综合征是一种独立的疾病,还是P B C 或A I H 的变体[4,6]㊂与独立诊断的P B C 或A I H 患者相比,P B C -A I H 重叠综合征患者食管胃底静脉曲张㊁消化道出血㊁腹腔积液㊁肝移植等发生率更高,疾病进展速度更快,预后更差[6-8]㊂本文就P B C -A I H 重叠综合征的诊治进展作一综述,以期提高临床医师对该病的认识㊂1 P B C -A I H 重叠综合征的诊断1.1 巴黎标准 1998年法国学者C h a z o u i l l èr e s等[9]首次提出了P B C -A I H 重叠综合征的诊断标准,即巴黎标准(P a r i s 标准),其具体内容概括为同时满足P B C 和A I H 诊断标准中的至少两条㊂P B C 的诊断标准:(1)血清A L P ȡ2ˑU L N 或血清G G Tȡ5ˑU L N ;(2)血清抗线粒体抗体(a n t i -m i t o c h o n d r i a l a n t i b o d y,AMA )或AMA -M 2阳性;(3)肝脏组织学表现为汇管区非化脓性胆管损伤㊂A I H 的诊断标准:(1)血清A L Tȡ5ˑU L N ;(2)血清I g Gȡ2ˑU L N 或者血清抗平滑肌抗体(a n t i -s m o o t h m u s c l e a n t i b o d y,A S MA )阳性;(3)肝脏组织学表现为中重度界面性肝炎㊂A I H 的肝脏组织病理学表现为诊断P B C -A I H 重叠综合征的必备条件㊂目前巴黎标准已普遍应用于诊断P B C -A I H 重叠综合征,并且已得到欧洲肝脏研究协会(E A S L )和美国肝病协会(A A S L D )的认可[10]㊂有研究评估了巴黎标准和经修订和简化的A I H 评分系统在P B C -A I H 重叠综合征诊断中的价值和准确性,得出巴黎标准检测P B C -A I H 重叠综合征具有较高的敏感度和特异度,分别为92%和97%[11]㊂修订和简化的A I H 评分系统敏感度和特异度较低,临床价值并不可靠㊂然而L i u 等[12]的研究却显示简化标准诊断P B C -A I H 重叠综合征的敏感度和特异度分别为90.0%和98.2%,而巴黎标准显示出高特异度(100%),但敏感度相对较低(20%)㊂张骏飞等[13]研究得出,中国患者血清自身免疫性抗体阳性率低,采取巴黎标准诊断P B C -A I H 重叠综合征时,因其灵敏度低易漏诊部分患者,建议及时行肝穿刺活检㊂因此,是否采取巴黎标准诊断P B C -A I H 重叠综合征仍值得探讨及验证㊂1.2 I A I H G 积分系统 1999年国际自身免疫性肝炎小组(I n t e r n a t i o n a l A u t o i mm u n e H e p a t i t i s G r o u p,I A I H G )提出的修订积分系统在临床中也被用来诊断P B C -A I H 重叠综合征,该积分系统具体的条目包括:女性㊁A L P 与A S T (或A L T )的比值(<1.5㊁1.5~3.0㊁>3.0)㊁血清γ-球蛋白或I g G 与正常值的比值(>2.0㊁1.5~2.0㊁1.0~1.5㊁<1.0)㊁㊃48㊃‘临床荟萃“ 2024年1月20日第39卷第1期 C l i n i c a l F o c u s ,J a n u a r y 20,2024,V o l 39,N o .1A N A,A S MA或L KM-1滴度(>1ʒ80㊁1ʒ80㊁1ʒ40㊁<1ʒ40)㊁AMA阳性㊁肝炎病毒标志物(阳性㊁阴性)㊁药物史(阳性㊁阴性)㊁平均乙醇摄入量(g/d) (<25㊁>60)㊁肝组织学检查㊁胆管改变㊁其他改变㊁其他免疫性疾病㊁其他可用参数㊁H L A-D R3或D R4㊁对治疗的反应,不同的条目对应不同的分值,但其诊断价值及准确性受到了很多学者的质疑[14]㊂2011年I A I H G在‘O v e r l a p s y n d r o m e s:T h e I n t e r n a t i o n a l A u t o i mm u n e H e p a t i t i s G r o u p (I A I H G)p o s i t i o n s t a t e m e n t o n a c o n t r o v e r s i a l i s s u e“中指出[15],积分系统的提出是为了诊断A I H,并提高A I H与其他疾病的鉴别,因此将该积分系统广泛应用于PB C-A I H重叠综合征的诊断中是不合理的㊂在I A I H G修订积分系统[16]中,有关P B C的诊断项目如AMA阳性㊁胆管改变均为负分,若使用该积分系统诊断P B C-A I H重叠综合征易造成部分患者漏诊,导致其未得到及时有效的诊治而加重病情㊂因原始及修订I A I H G积分系统条目较多,较为复杂,适用性有限,2008年I A I H G提出了A I H简化诊断积分系统[17],具体的条目包括:A N A或S MA㊁L KM-1㊁S L A㊁I g G㊁肝组织学㊁排除病毒性肝炎,缩减了很多条目,减轻了临床医师工作负担,给临床实践带来便利㊂N e u h a u s e r等[18]通过368例明确诊断为P B C患者的回顾性研究来评估简化积分系统的诊断价值及准确性,并与修订I A I H G积分系统比较,在该队列中,使用修订I A I H G积分系统,约有12%的P B C患者可能存在P B C-A I H重叠,但只有6%的P B C患者符合简化积分系统的重叠标准㊂研究得出A I H简化积分系统对P B C患者更具有特异度㊂尽管A I H简化积分系统比原始和修订的I A I H G评分系统更易于使用,但在重叠综合征诊断中的使用也存在类似的限制㊂1.3新评分系统2018年,Z h a n g等[19]在I A I H G 修订积分系统的基础上,通过改变一些变量,提出了一种新的评分系统(评分ȡ21,明确诊断为 重叠综合征 ;评分为19或20,归类为 可能重叠综合征 ;评分<19,提示为 非重叠综合征 ),该系统综合了P B C-A I H重叠综合征患者生化㊁免疫㊁组织学表现等方面的特征,并评估其有效性㊂该研究评估了272例慢性肝病患者(包括105例A I H患者㊁102例P B C 患者以及65例P B C-A I H重叠综合征患者),通过使用21分这一临界点,64例(98.5%)患者被诊断为P B C-A I H重叠综合征,而P B C和A I H分别为9例(8.8%)和6例(5.7%)㊂该研究还比较了巴黎标准与新的评分系统的诊断价值及准确性,采用巴黎标准,仅能从65例P B C-A I H重叠综合征患者中检测到38例,敏感度为58.46%,但特异度为99.52%㊂与巴黎标准相比,新的评分系统具有更好的敏感度(98.46%),但特异度较低(92.75%)㊂该研究结果提示,通过新的评分系统可以早期诊断症状较轻的P B C-A I H重叠综合征患者,并使患者得到及时的治疗,避免病情进一步进展,但该诊断标准仍需要更多的前瞻性研究来进一步证实其有效性㊂2P B C-A I H重叠综合征的治疗最新P B C诊治指南[3]中指出,熊去氧胆酸(u r s o d e o x y c h o l i c a c i d,U D C A)为P B C一线治疗药物,该药具有较强亲水性㊁有细胞保护作用,其作用机制是通过抑制胆固醇在肠道中的重吸收和降低胆固醇向胆汁中的分泌,来改善胆汁淤积症状,同时还可以延缓肝脏组织学进展,且药物副作用较少,安全性较高[20-21]㊂最新A I H诊治指南中提到,泼尼松单药或联合硫唑嘌呤(a z a t h i o p r i n e,A Z A)为目前A I H 公认的治疗方案,糖皮质激素可发挥抗炎㊁抑制免疫等作用有效改善肝脏生化指标,延长患者生命[22-23]㊂目前对于P B C-A I H重叠综合征的治疗策略及与治疗反应相关的因素尚不明确,主要以临床医师的经验性治疗为主[5,24]㊂2.1 U D C A单药治疗P B C-A I H重叠综合征部分研究显示单用U D C A治疗P B C-A I H重叠综合征即可获得较好疗效㊂张晓梅[25]将80例P B C-A I H重叠综合征患者随机分为观察组和对照组(各40例),观察组单用U D C A治疗,对照组在观察组基础上加用醋酸泼尼松片,观察两组治疗前后肝脏生物化学指标水平及其应答率变化情况,并对比两组不良反应发生率㊂结果显示,治疗后两组肝脏生化指标均低于治疗前,但差异无统计学意义,观察组的不良反应发生率(7.5%)明显低于对照组(25%),该研究结果证明单用U D C A治疗P B C-A I H重叠综合征疗效可且安全性高㊂郭丽萍等[26]通过对41例P B C-A I H重叠综合征患者进行回顾性研究得出,在1年的时间窗内,U D C A联合醋酸泼尼松片㊁A Z A片或U D C A 单药治疗P B C-A I H重叠综合征患者肝脏生化指标的缓解效果相当㊂2.2 U D C A联合免疫抑制剂治疗P B C-A I H重叠综合征一些研究认为,联合治疗在改善肝脏生物化学指标及组织学方面均优于U D C A单药治疗㊂E A S L在P B C最新指南中提到具有P B C和A I H典型特征的患者除U D C A外还可受益于免疫抑制剂,建议对严重界面性肝炎患者进行免疫抑制治疗,中度界面性肝炎考虑使用免疫抑制剂治疗[8]㊂㊃58㊃‘临床荟萃“2024年1月20日第39卷第1期 C l i n i c a l F o c u s,J a n u a r y20,2024,V o l39,N o.1C h a z o u i l lèr e s等[27]进行的一项回顾性研究共纳入17例P B C-A I H重叠综合征患者,6例联合治疗后胆红素㊁A L T㊁A L P㊁G G T㊁I g G㊁I g M水平均显著下降, 11例单用UD C A治疗后仅有3例生化指标改善,对U D C A无应答者中的7例加用了皮质类固醇后,获得了较好的疗效㊂O z a s l a n等[28]的一项有关88例P B C-A I H重叠综合征患者的多中心回顾性研究表明,在接受U D C A作为一线治疗的患者中,37%的患者对其无应答㊂严重界面性肝炎是U D C A无应答的一个独立危险因素㊂U D C A和免疫抑制剂联合应用对73%既往未接受治疗或对U D C A无反应的患者有效㊂F a n等[29]的一项队列研究共纳入了28例根据巴黎标准诊断的经活检证实的P B C-A I H重叠综合征患者,单药治疗组和联合治疗组各14例,该研究得出接受U D C A和甲强龙㊁A Z A联合治疗的患者表现出更高的生化缓解率㊁较少的肝脏相关不良事件和更长的无移植生存期,这意味着联合治疗可能是P B C-A I H重叠综合征患者更好的治疗选择㊂一项荟萃分析也得出类似结论,认为对于P B C-A I H重叠综合征患者,联合治疗优于单药治疗[30]㊂2.3其他治疗二线免疫抑制剂,包括吗替麦考酚酯㊁环孢素㊁他克莫司等,可用于对标准免疫抑制剂治疗无应答或出现严重副作用的P B C-A I H重叠综合征患者[10,14,31-33]㊂O z a s l a n等[28]的一项回顾性研究评估了二线免疫抑制剂对P B C-A I H重叠综合征患者的疗效,结果显示13例对初始免疫抑制剂无反应的患者中有7例使用二线免疫抑制剂治疗后进入生化缓解期㊂另有研究评估了吗替麦考酚酯作为A I H和重叠综合征患者A Z A不耐受或A Z A无应答后二线治疗的疗效,在A I H患者中,A Z A无应答组有13%的患者获得生化缓解(A L T和/或A S T正常化),A Z A不耐受组有67%的患者获得生化缓解;在重叠综合征患者中,A Z A无应答组和不耐受组的生化缓解率分别是57%和63%[31],该研究认为吗替麦考酚酯是A I H和重叠综合征患者有价值的二线治疗㊂目前关于二线免疫抑制剂治疗P B C-A I H重叠征患者疗效的大型研究及数据仍较少,仍需要多中心合作开展相关研究来观察治疗效果㊂肝移植是治疗终末期自身免疫性肝病的有效方法,但P B C-A I H 重叠综合征患者移植术后复发率较单一P B C或A I H患者高[34-35]㊂3小结P B C-A I H重叠综合征的出现使得自身免疫性肝病的诊治更加复杂,目前该病的诊治仍面临很大的挑战㊂与独立诊断的P B C或A I H患者相比,P B C-A I H重叠综合征患者对治疗的反应更差㊁出现广泛肝纤维化的频率更高㊁肝移植率或病死率更高[36-38]㊂因此,尽早诊治㊁及时对P B C-A I H重叠综合征患者进行干预,是影响患者预后的关键㊂目前对于P B C-A I H重叠综合征的研究,多为小样本的回顾性研究㊁临床特点分析及病例报道,因其低发病率,很难开展大规模的临床随机对照试验㊂加强临床多中心合作,开展相关的基础研究及临床研究,构建疾病模型㊁制定指南共识仍旧是目前及今后亟需解决的问题㊂参考文献:[1] M o n t a n o-L o z a A J,A l l e g r e t t iJ R,C h e u n g A,e ta l.S i n g l et o p i c c o n f e r e n c e o n a u t o i mm u n e l i v e r d i s e a s e f r o m t h eC a n a d i a nA s s o c i a t i o n f o r t h e s t u d y o f t h e l i v e r[J].C a nL i v e 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211241276_原发性胆汁性胆管炎二线治疗的研究进展
肝脏!"!#年$月第!%卷第$期
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作者单位!!"""%"上海交通大学附属第一人民医院消化内科 通信作者!陆伦根"!"#$%!%*'(+'%*&)'(!&'#-./"
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