原发性胆汁性胆管炎相关细胞因子的研究进展 黄志琴

在ＰＢＣ
中的作用尚不清楚。研究［８ －
发现， ］ １０
ＰＢＣ
患者及动物
主要由抗原递呈细胞产生，由Ｐ３５（ＩＬ － １２Ａ 基因编码）和Ｐ４０
模型 受体 敲除（ ， ＩＬ － ２
α
ＩＬ － ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ α ｋｎｏｃｋｏｕｔ ｍｉｃｅ ＩＬ －
（ＩＬ － １２Ｂ 基因编码）亚基组成，分别与ＩＬ － １２ 受体（ＩＬ － １２ ｒｅ ２ＲαＫＯ）小鼠、２ － 辛炔酸偶联牛血清白蛋白（２ － ｏｃｔｙｎｏｉｃ ａｃｉｄ
的相关性最强，也最容易重复，且与ＩＬ － １２ 通路有关的下游基 脾脏ＣＤ４ ＋ Ｔ 淋巴细胞相比，与野生型小鼠肝脏ＮＰＣ 共培养的
因位点酪氨酸激酶（ ， ）、 和与 ２ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ２ ＴＹＫ２ ＳＴＡＴ４ ＩＬ － 脾脏ＣＤ４ ＋ Ｔ 淋巴细胞可使ＩＬ － １７ 的浓度增加约１０ 倍。血清
（ＪＡＫ２）—信号转导和转录激活因子４（ＳＴＡＴ４）信号通路促进 叶间胆管周围，而且２ＯＡ － ＢＳＡ 小鼠敲除ＩＬ －１７ 后可减轻胆管
ＣＤ４ ＋ Ｔ 淋巴细胞向Ｔｈ１ 分化，Ｔｈ１ 产生ＩＦＮγ 和ＴＮＦα 发挥促炎 损伤和降低ＡＭＡ 滴度，提示ＩＬ － １７ 可能参与ＰＢＣ 的致病过
作用，同时ＩＦＮγ 可能通过正反馈上调ＩＬ － １２ Ｒβ２ 的表达，并抑 程。国内外学者［８，１１］发现，Ｔｈ１７ 是由ＣＤ４ ＋ ＣＤ１６１ ＋ Ｔ 淋巴细胞
１２ 产生有关的上游基因位点干扰素调节因子（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｒｅｇｕｌａ ＩＬ － 、６ ＩＬ － １β 和ＩＬ － ２３ 可能诱导ＩＬ － １７ 的生成，而血清ＩＬ － ２
， ）、细胞因子信号抑制物（ ｔｏｒｙ ｆａｃｔｏｒ ＩＲＦ ５
１ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｓ ｏｆ ｃｙｔｏｋｉｎｅ
பைடு நூலகம்
对ＩＬ － １７ 的生成起抑制作用［８，１２］。因此，进一步研究ＩＬ － １７
鉴于细胞因子作为免疫调节过程中的重要成分参与ＰＢＣ 的发病，以下主要介绍促炎细胞因子ＩＬ － 、 １２ ＩＬ － 、 １７ ＩＬ － ９、 ＩＬ － 、 、 ８ ＴＮＦα ＩＬ － ６ 和抗炎细胞因子ＩＬ － １０ 及其相关信号通路 在ＰＢＣ 中的作用。
黄志琴，等． 原发性胆汁性胆管炎相关细胞因子的研究进展
， ａｎｄ ｍｅｄｉｕｍ － ｓｉｚｅｄ ｂｉｌｅ ｄｕｃｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｌｉｖｅｒ． Ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ＰＢＣ ｒｅｍａｉｎｓ ｕｎｃｌｅａｒ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｏｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｍａｙ ｐｌａｙ ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｏｌｅ． Ａｓ ｔｈｅ ， ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｅ ｓｙｓｔｅｍ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ｍａｙ ｂｅ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ＰＢＣ． Ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ｒｅｖｉｅｗｓ ｒｅｌａｔｅｄ ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｄ ， （ ， ， ， ｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｒｅｃｅｎｔ ｙｅａｒｓ ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｔｈｅ ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｐｒｏ － ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ － １２ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ － １７ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ － ９ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ ， ， ）， ， － ８ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ － α ａｎｄ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ － ６ ｔｈｅ ａｎｔｉ － ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ － １０ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎ ， ＰＢＣ ｓｏ ａｓ ｔｏ ｄｅｅｐｅｎ ｔｈｅ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ＰＢＣ ａｎｄ ｅｘｐｌｏｒｅ ｎｅｗ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｍｅｔｈｏｄｓ．
： ； ； Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ ｐｒｉｍａｒｙ ｂｉｌｉａｒｙ ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ
原发性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）是一种以肝内中小胆管非化脓 围，这些免疫细胞激活、扩增并分泌多种细胞因子进一步加剧
性炎症为特征的自身免疫性肝病，发病机制尚不清楚，目前认为 ＢＥＣ 损伤，引起胆汁流动障碍和胆汁酸潴留，导致进行性胆汁淤
４４６
临床肝胆病杂志第 卷第期 年月 ， ， ３６ ２ ２０２０ ２ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｈｅｐａｔｏｌ Ｖｏｌ．３６ Ｎｏ．２ Ｆｅｂ．２０２０
原发性胆汁性胆管炎相关细胞因子的研究进展
黄志琴１，黄会芳２
１ 山西医科大学第一临床医学院，太原０３００００；２ 山西医科大学第一医院消化内科，太原０３００００
， （ ， ， ） ＨＵＡＮＧ Ｚｈｉｑｉｎ ＨＵＡＮＧ Ｈｕｉｆａｎｇ． Ｔｈｅ Ｆｉｒｓｔ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｓｈａｎｘｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｔａｉｙｕａｎ ０３００００ Ｃｈｉｎａ
： （ ） Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｐｒｉｍａｒｙ ｂｉｌｉａｒｙ ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ ＰＢＣ ｉｓ ａｎ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ ｎｏｎｓｕｐｐｕｒａｔｉｖｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｓｍａｌｌ －
性作用。Ｂ 淋巴细胞也可在ＣＤ４ ＋ Ｔ 淋巴细胞的辅助下，分化为
浆细胞，产生ＡＭＡ。对于天然免疫细胞，ＰＢＣ 患者单核细胞和
巨噬细胞也明显增多［４］，同样通过分泌多种细胞因子介导肝脏
炎症过程，而自然杀伤细胞（ＮＫ 细胞）、自然杀伤Ｔ 淋巴细胞
（ＮＫＴ 细胞）通过分泌穿孔素、自杀相关因子配体（ｆａｃｔｏｒ ａｓｓｏｃｉ
摘要：原发性胆汁性胆管炎（ ＰＢＣ） 是一种以肝内中小胆管非化脓性炎症为特征的自身免疫性肝病，发病机制尚不明确，免疫调
节在其中起关键作用。 细胞因子作为免疫系统的重要成分参与其发病。 现将近年来研究发现的与 ＰＢＣ 有关的一些促炎细胞因子
ＩＬ － １２、ＩＬ － １７、ＩＬ － ９、ＩＬ － ８、ＴＮＦα、ＩＬ － ６ 和抗炎细胞因子 ＩＬ － １０ 及其相关信号通路在 ＰＢＣ 中的作用作一综述，以加深对 ＰＢＣ 发
ｓｉｇｎａｌｉｎｇ １，ＳＯＣＳ１）、核因子－ κＢ１（ＮＦ － κＢ１）和肿瘤坏死因子 参与ＰＢＣ 的具体机制时，需要考虑肝脏ＮＰＣ 与ＣＤ４ ＋ Ｔ 淋巴细
受体超家族成员 （ １Ａ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ 胞的相互作用及细胞因子环境。另外，外周血ＩＬ － １７ 与肝组织
可能是遗传、环境因素相互作用的结果，免疫调节在其中起关键 积、肝纤维化、肝硬化甚至肝衰竭（图１）。
作用。该免疫调节过程主要需要血清抗线粒体抗体（ＡＭＡ）、胆 免疫细胞及细胞因子在固有免疫和适应性免疫应答过程
管上皮细胞（ｂｉｌｉａｒｙ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ，ＢＥＣ）、免疫细胞及细胞因子的 中参与ＰＢＣ 的发生发展。细胞因子指在细胞信号传导中起介
ＴＧＦβ
ＰＢＣ
ＣＤ４ ＋
原，是ＰＢＣ 的血清学标志。虽然大多数细胞都有线粒体，但 Ｔ 淋巴细胞、ＣＤ８ ＋ Ｔ 淋巴细胞浸润明显增多；ＣＤ４ ＋ Ｔ 淋巴细胞
仅靶向 。 表达 阴离子交换器（ ＡＭＡ
ＢＥＣ ＢＥＣ
Ｃｌ － ／ ＨＣＯ３－
２ ａｎｉｏｎ
到ｅｘｃ有ｈａ毒ｎｇ的ｅｒ疏２，水ＡＥ性２）胆来汁调酸节（ｂＨｉｌＣｅＯａ３ｃ－ｉｄ分ｓ，泌ＢＡ及）的细攻胞击内；相ｐＨ反，避Ａ免Ｅ２ Ｂ功Ｅ能Ｃ 受失
， ）、 介导 损伤。因此，免疫细 ａｔｅｄ ｓｕｉｃｉｄｅ ｌｉｇａｎｄ ＦａｓＬ ＩＦＮγ
ＢＥＣ
胞与细胞因子紧密联系，共同参与ＰＢＣ 的免疫调节。
１ 细胞因子在ＰＢＣ 中的作用
ｄ收作通ｏｉ稿者信：１日 简 作０．期 介 者３９：：：６２黄 黄９０／１志 会ｊ９． ｉ琴 芳ｓ－ｓ０ｎ（，９．电１１９－０子９００４１４信－；－修箱）５，２回：女５ｓ６ｈ日，．ｘ主ｈ２期ｈ０要ｆ２：＠０２从．０１０１２事２９６．．－自０ｃ４１ｏ身７１ｍ－。免０疫１。性肝病的研究。
ｍｅｍｂｅｒ
， ）均与 １Ａ ＴＮＦＲＳＦ１Ａ
ＰＢＣ
具有相关性。如ＩＲＦ５
与
Ｔｈ１７
的分布不是一成不变的，随着ＰＢＣ 疾病进展，ＩＬ － １７ 在循
ＮＦ － κＢ结合促进包括ＩＬ － １２ 在内的Ｔｈ１ 型细胞因子的产生， 环中逐渐减少，Ｔｈ１７ 在肝脏中逐渐积聚，且Ｔｈ１７ 可能以时间和
ＩＲＦ８ 基因编码的转录因子与ＩＬ －１２ 的启动子结合也可以调节 剂量依赖方式促进肝星状细胞增殖和ＩＬ －８ 分泌发挥促肝纤维
参与。 ［１］ ＡＭＡ 主要靶向线粒体内膜上的丙酮酸脱氢酶复合体－ 导作用的蛋白质，包括ＩＬ、ＩＦＮ、ＴＮＦ、集落刺激因子、趋化因子、
（ ， ）抗 生长因子、 家族等。 患者肝组织门静脉汇管区 Ｅ２ ｔｈｅ Ｅ２ ｓｕｂｕｎｉｔ ｏｆ ｐｙｒｕｖａｔｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ｃｏｍｐｌｅｘ ＰＤＣ － Ｅ２
在不同细胞因子的刺激下分化为辅助性Ｔ 淋巴细胞（Ｔｈ）１、
、 、 Ｔｈ２ Ｔｈ９ Ｔｈ１７、调节性Ｔ 淋巴细胞（Ｔｒｅｇ）等，这些ＣＤ４ ＋ Ｔ 淋巴
细胞亚群可进一步分泌多种细胞因子介导肝脏炎症过程［４］。
同时，ＣＤ８ ＋ Ｔ 淋巴细胞在ＣＤ４ ＋ Ｔ 淋巴细胞的辅助下，通过表达
自杀相关因子（ ， ）、 发挥细胞毒 ｆａｃｔｏｒ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｓｕｉｃｉｄｅ Ｆａｓ ＩＦＮγ
调可能会导致ＢＥＣ 内呈碱性环境，同时在可溶性腺苷酸环化酶
（ ， ）的感知下，诱导 对凋亡敏 ｓｏｌｕｂｌｅ ａｄｅｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ ｓＡＣ
ＢＥＣ
感［２］。研究［３］表明，ＰＢＣ 患者胆管细胞中ｍｉｃｒｏＲＮＡ（ｍｉＲ）－ ５０６
高表达，ｍｉＲ －５０６ 可能与ＡＥ２ ｍＲＮＡ 的３′端非编码区结合，导致
制ＣＤ４ ＋ Ｔ 淋巴细胞向Ｔｈ１７ 分化［５］。遗传因素可能是ＰＢＣ 的 分化而来，同时肝脏的非实质细胞（ｎｏｎｐａｒｅｎｃｈｙｍａｌ ， ） ｃｅｌｌ ＮＰＣ
发病基础，研究［６］发现了２７ 个与ＰＢＣ 相关的非人类白细胞抗 如肝巨噬细胞、肝窦状内皮细胞、肝星状细胞和树突状细胞对
原风险基因位点，其中ＩＬ － １２Ａ 和ＩＬ － １２ＲＢ２ 基因位点与ＰＢＣ Ｔｈ１７ 的生成具有重要意义。Ｌａｎ 等［８］研究表明，和单独培养的
， ） （ 基因编码）和 （ ， ）小鼠外周血 ｃｅｐｔｏｒ ＩＬ － １２Ｒ β２ ＩＬ － １２ＲＢ２
ＩＬ － １２Ｒβ１ ＩＬ － ｃｏｕｐｌｅｄ ｔｏ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ ａｌｂｕｍｉｎ ２ＯＡ － ＢＳＡ
ＩＬ － １７
１２ＲＢ１ 基因编码）结合。ＩＬ － １２ 通过ＩＬ － — １２ Ｊａｎｕｓ 激酶２ 及肝组织中Ｔｈ１７ 高表达，肝组织中Ｔｈ１７ 主要聚集在受损的小
病机制的认识，进而寻求新的治疗方法。
关键词：原发性胆汁性胆管炎； 细胞因子类； 信号传导 中图分类号：Ｒ５７５ 文献标志码：Ａ 文章编号： （ ） １００１ － ５２５６ ２０２０ ０２ － ０４４６ － ０５
Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｐｒｉｍａｒｙ ｂｉｌｉａｒｙ ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ
ＡＥ２ 表达降低及功能失调。通常，凋亡细胞通过与谷胱甘肽的
共价结合修饰线粒体ＰＤＣ － Ｅ２ 抗原，但在ＰＢＣ 中这种修饰不会
发生，使凋亡小体内保留完整的ＰＤＣ － Ｅ２ 抗原。学者［４］推测，凋
亡小体内完整的ＰＤＣ － Ｅ２ 抗原与ＡＭＡ 结合形成抗原抗体复合
物，肝内免疫耐受状态打破，多种免疫细胞募集到受损胆管周
和 的产生。 — — 通路相关分 化作用 。近年来， 等 和 等 先后发现， ＩＬ －１２ ＩＦＮγ
４４７
图１ ＰＢＣ 的发病机制
家族包括 、 、 、 参与多种自身免疫性疾病的发展，然而 １． １ ＩＬ － １２ ＩＬ － １２
ＩＬ － １２ ＩＬ － ２３ ＩＬ － ２７ １． ２ ＩＬ － １７ ＩＬ － １７
ＩＬ －３５，是一组异二聚体分子，发挥多向免疫调节功能。ＩＬ － １２