肠道菌群和胆汁酸通路在非酒精性脂肪性肝病发病中的作用 孙梦园

增殖，表现为特定胆汁酸菌株特异性，现认为革兰阴性菌较革兰 ＦＸＲ 诱导小异源二聚体伴侣转录，进一步抑制ＣＹＰ７Ａ１ 有效转
阳性菌具有更强的胆汁耐受性。胆汁酸可破坏敏感菌细胞膜的 录因子肝脏同系物１ 的转录活性，从而引起ＣＹＰ７Ａ１ 活性降低，
完整性，表现为浓度依赖性［１１］。含有两个羟基的胆汁酸较其他 减少胆汁酸合成，另外，小异源二聚体伴侣还可作用于肝细胞
度升高，其与高脂饮食诱导的肠道菌群的变化具有相似性，高 调节脂蛋白脂肪酶调节剂的表达促进甘油三酯清除，并可能通
脂饮食可促进胆汁酸释放，以初级结合胆汁酸升高为主，高脂 过促进ＦＧＦ２１ 的释放调节能量、物质代谢［２４，２７］。肠道ＦＸＲ 激
孙梦园，等． 肠道菌群和胆汁酸通路在非酒精性脂肪性肝病发病中的作用
２８３１
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肠道菌群和胆汁酸通路在非酒精性脂肪性肝病发病中的作用
孙梦园１，向晓星２
１ 扬州大学医学院，江苏扬州２２５００９；２ 扬州大学临床医学院消化内科，江苏扬州２２５００１
摘要：非酒精性脂肪性肝病是一组病理生理机制尚不明确的疾病，与代谢综合征密切相关。 肠道菌群产生的细菌成分及代谢
发现无菌小鼠体内存在较高水平的牛磺－ β － 鼠胆酸，其可作为 ＦＸＲ 的抑制剂参与调控ＦＸＲ － ＦＧＦ１５ 途径，且经抗生素处理后 的常规喂养小鼠体内牛磺－ β － 胆酸水平显著升高［７］。
胆酸和鹅脱氧胆酸可分别与甘氨酸或牛磺酸结合生成相 应的结合型胆汁酸，然后作为胆汁的重要成分分泌储存至胆囊
１ 肠道菌群与胆汁酸的相互作用 １． １ 肠道菌群调节胆汁酸合成与代谢 肝细胞以胆固醇为原 料通过多步复杂的酶促反应生成初级游离胆汁酸（胆酸和鹅脱 氧胆酸，在小鼠体内为胆酸和β － 鼠胆酸），主要通过两种途径
： ； ； ； Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ ｎｏｎ － ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ ｃｈｏቤተ መጻሕፍቲ ባይዱｉｃ ａｃｉｄｓ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ
非酒精性脂肪性肝病（ＮＡＦＬＤ）是除外酒精性肝病、病毒性 实现，即经典途径和替代途径，经典途径为人类肝脏合成胆汁
统或抗生素的作用，另外胆汁酸也可刺激肠道共生菌乳杆菌和 棕榈酰转移酶的表达以促进脂肪酸氧化，促进小异源二聚体伴
双歧杆菌菌株生物膜的生成［１６］。口服牛磺胆酸和甘氨胆酸使 侣表达可抑制甾醇调节元件结合蛋白１ｃ 和脂肪合成关键基因
得拟杆菌门（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓ）丰度下降和厚壁菌门（Ｆｉｒｍｉｃｕｔｅｓ）丰 的表达从而抑制脂肪从头合成，抑制炎症反应，此外，ＦＸＲ 还可
临床肝胆病杂志第 卷第 期 年 月 ， ， ３６ １２ ２０２０ １２ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｈｅｐａｔｏｌ Ｖｏｌ．３６ Ｎｏ．１２ Ｄｅｃ．２０２０
（ ）、李斯特菌属（ Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ
Ｌｉｓｔｅｒｉａ
）和拟杆菌属（Ｂａｃｔｅ
ｎｉｐｈｉｌａ 在ＮＡＦＬＤ 中的丰度下降，它们通过促进短链脂肪酸的
Ｒｏｌｅ ｏｆ ｇｕｔ ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ ａｎｄ ｂｉｌｅ ａｃｉｄ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ
， （ ， ， ， ； ＳＵＮ Ｍｅｎｇｙｕａｎ１ ＸＩＡＮＧ Ｘｉａｏｘｉｎｇ２ ． １． Ｙａｎｇｚｈｏｕ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ Ｙａｎｇｚｈｏｕ Ｊｉａｎｇｓｕ ２２５００９ Ｃｈｉｎａ ２． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｇａｓ ， ， ， ， ， ） ｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｙａｎｇｚｈｏｕ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｙａｎｇｚｈｏｕ Ｊｉａｎｇｓｕ ２２５００１ Ｃｈｉｎａ
产物调节糖脂代谢、炎症反应及氧化应激。 胆汁酸激活其受体后通过多种信号通路调节免疫功能及能量、物质代谢。 肠道菌群与 胆汁酸通过肠肝循环相互作用，二者结构及功能的改变参与非酒精性脂肪性肝病的发生发展。 旨在综述肠道菌群、胆汁酸稳态失 调及二者相互作用对非酒精性脂肪性肝病的影响。
关键词：非酒精性脂肪性肝病； 胃肠道微生物组； 胆酸类； 病理过程 中图分类号：Ｒ５７５． ５ 文献标志码：Ａ 文章编号： （ ） １００１ － ５２５６ ２０２０ １２ － ２８３１ － ０４
胆汁酸具有更强的细胞毒性，且α 羟基型胆汁酸较其氧代衍生物 核因子４α 从而抑制胆酸合成分支酶，即甾醇１２α 羟化酶的表
和β 羟基型差向异构体的杀菌活性更强［１２］。胆盐可引起细菌体 达［２４］。有研究发现，ＮＡＦＬＤ 患者粪便、血清及肝脏内总胆汁酸
内氧化性ＤＮＡ 损伤［１３］。此外，胆汁酸还可激活受体ＦＸＲ 诱导一 水平升高，但也有研究显示ＮＡＦＬＤ 患者与非ＮＡＦＬＤ 对照之间
（Ｂｉｌｏｐｈｉｌａ ｗａｄｓｗｏｒｔｈｉａ）的大量增殖［１５］。胆汁酸可促进沙门氏 ＮＡＦＬＤ 胆汁酸池容量的变化可能与ＮＡＦＬＤ 严重程度呈正相
菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、单核细胞增生李斯特菌（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏ 关。胆汁酸通过激活ＦＸＲ 参与脂质及葡萄糖代谢，在肝脏中，
ｇｅｎｅｓ）等致病菌生物膜的形成，从而有助于其抵抗机体防御系 激活ＦＸＲ 可通过诱导过氧化物酶体增殖物激活受体α 和肉碱
证明ＮＡＬＦＤ 是促进代谢综合征发生发展的始动因素。ＮＡＬＦＤ １５），随后经门静脉进入肝脏与成纤维细胞生长因子受体４ 结合
的发病机制较为复杂，除代谢相关因素外，鉴于肠道菌群失调 激活细胞外信号调节激酶（ＥＲＫ１／２），抑制ＣＹＰ７Ａ１ 基因的转录
与宿主多种疾病的发展相关，肝脏与肠道在解剖及功能上相互 从而减少胆汁酸的生成［５］。肠道细菌可调节回肠ＦＸＲ 活性，常
中，餐后随着胆囊收缩进一步分泌入肠道，大部分结合型胆汁 酸在回肠末端通过顶端钠离子依赖性胆汁酸转运体被主动重 吸收经门静脉重新入肝，肠道细菌可通过刺激ＧＡＴＡ４ 转录因 子抑制顶端钠离子依赖性胆汁酸转运体的表达，从而减少胆汁
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， ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ． Ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ ａｎｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｂｙ ｇｕｔ ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ ｃａｎ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｇｌｕｃｏｓｅ ａｎｄ ｌｉｐｉｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎｆｌａｍｍａ ， ， ， ， ｔｏｒｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ａｎｄ ｂｉｌｅ ａｃｉｄｓ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｅｎｅｒｇｙ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ ｍａｔｅｒｉａｌ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｔｈｒｏｕｇｈ ｖａｒｉｏｕｓ ， ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙｓ ａｆｔｅｒ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｔｈｅｉｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ． Ｇｕｔ ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ ａｎｄ ｂｉｌｅ ａｃｉｄｓ ｉｎｔｅｒａｃｔ ｗｉｔｈ ｅａｃｈ ｏｔｈｅｒ ｔｈｒｏｕｇｈ ｅｎｔｅｒｏｈｅｐａｔｉｃ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ
氧化氮合酶和抗菌肽基因表达从而产生间接抑菌作用［１４］。 的血浆总胆汁酸水平无明显差异，可能与疾病诊断和分期的评
胆汁酸可参与胆汁酸耐受细菌的生长过程和增强其生物 估方法不一致有关，部分研究缺乏病理学证据，一致的是随着
学功能，牛磺胆酸含有丰富的有机硫，其可促进沃氏嗜胆菌 肝纤维化程度的加重，血清胆汁酸水平逐步升高［２５－２６］。因此，
关联，已有多项研究证明肠道菌群可能通过多种途径参与 规喂养的小鼠与无菌小鼠相比，其胆汁酸池容量明显减少，研究
ＮＡＦＬＤ 的病理发生，包括与胆汁酸代谢的相互作用［４］。胆汁 酸不仅可以促进脂质物质的吸收，还可作为信号分子与多种受 体结合调节自身合成、葡萄糖与脂质代谢、能量代谢及免疫细 胞功能。 ［５］ ＮＡＬＦＤ 患者胆汁酸组成发生变化，并伴有特定菌 群改变，提示胆汁酸代谢参与ＮＡＬＦＤ 发生发展［６］。
肝炎、药物性肝损伤等可导致肝脂肪变性的明确病因、经组织 酸的主要途径，胆固醇７α 羟化酶（ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ７ａ ， － ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ
病理学或影像学证实肝脂肪过度沉积的一组疾病，包括非酒精 ＣＹＰ７Ａ１）为其限速酶，ＣＹＰ７Ａ１ 的水平和活性可控制胆汁酸池
性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）以及相关肝纤 容量［７］。法尼醇Ｘ 受体（ｆａｒｎｅｓｏｉｄ Ｘ ， ）主要分布 ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＦＸＲ
ｒｏｉｄｅｓ）［９］。去结合的胆酸和鹅脱氧胆酸可在结肠细菌７α 脱羟 生成或尚未明确的机制维持肠道黏膜的完整性、抑制病原菌的
化酶作用下分别生成脱氧胆酸和石胆酸，研究发现具有７α 脱 生长和抗炎症反应来改善ＮＡＦＬＤ，而普氏菌属（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ）也可
羟化酶活性的细菌主要是梭菌属和真杆菌属（Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ），部 促进短链脂肪酸的生成从而增加能量摄入和保护肠上皮屏障，
ａｎｄ ｔｈｅ ｃｈａｎｇｅｓ ｏｆ ｔｈｅｉｒ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｒｅ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ｒｅｖｉｅｗｓ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｈｅ ｈｏｍｅｏｓｔａｔｉｃ ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｕｔ ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ ａｎｄ ｂｉｌｅ ａｃｉｄｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｏｎ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ．
分肠道菌群还可产生羟基类固醇脱氢酶，其可逆性氧化和差向 但普氏菌属在成年和儿童ＮＡＦＬＤ 患者中分别表现出降低和增
异构化Ｃ３、Ｃ７ 和Ｃ１２ 上的羟基，在体内，鹅脱氧胆酸７α 羟基可 加风险的作用，考虑年龄可影响其功能变化［２０－２３］。肠道菌群
经氧化和差向异构化后生成熊去氧胆酸，差向异构化作用减少 对多种因素敏感，因此，在今后的研究中需要考虑种族、年龄、
了疏水性胆汁酸对肝脏的毒性损害［９－１０］。脱氧胆酸和少量石 服用药物、并发疾病等混杂因素的影响。
胆酸在结肠部位重吸收，剩余石胆酸直接经粪便排出。
３ 胆汁酸代谢调节ＮＡＦＬＤ 的机制
１． ２ 胆汁酸调节肠道菌群组成 胆汁酸对肠道菌群有双重作 胆汁酸池容量及胆汁酸组成受到催化酶活性、胆汁酸受
用，其可抑制胆汁酸敏感细菌的生长和促进胆汁酸耐受细菌的 体、肠肝循环次数及肠道菌群等的影响，在肝脏中，胆汁酸激活
酸的重吸收［８］。少部分结合型胆汁酸在肠道微生物产生的胆 盐水解酶（ｂｉｌｅ ｓａｌｔ ｈｙｄｒｏｌａｓｅ，ＢＳＨ）作用下去结合为游离胆汁 酸，ＢＳＨ 分布于肠道微生物种群所有主要门和古生菌中，主要 为双歧杆菌属（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、梭菌属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）、乳杆菌属
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维化、肝硬化和肝细胞癌［１］。ＮＡＬＦＤ 与肥胖、胰岛素抵抗、代谢 于肝脏及回肠，胆汁酸可作为其内源性配体，鹅脱氧胆酸为
综合征关系密切，被认为是代谢综合征的相关肝脏病变，国际 ＦＸＲ 的最适配体，回肠ＦＸＲ 接受胆汁酸刺激后可分泌产生成
上已主张更名为代谢相关脂肪性肝病（ＭＡＦＬＤ），也有研究［２ －３］ 纤维细胞生长因子 （ ， １９ ／ １５ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ １９ ／ １５ ＦＧＦ１９ ／