国外农药登记毒理学资料特点分析与借鉴_梁颖

72
农产品质量与安全 2012 年第 1 期
验、 慢性试验、 生殖试验、 神经毒性试验、 医学资 料及对哺乳动物毒性的总结和全面评价。 化学农药 制剂要求急性试验及混剂补充试验， 接触毒性资 料， 经皮吸收及可获得的惰性物质的毒性资料 ［5］。 微生物农药登记毒理学资料毒性评估采用分级方 法。 一级毒理学信息针对所有微生物农药， 如果 I 级毒理学信息显示对人群健康具有负面影响， 则必 须开展 II 级毒理学研究。 I 级毒理学资料要求农药 基本信息， 基本试验 （急性毒性、 致病性、 传染 性、 基因毒性、 细胞培养试验、 短期毒性和致病 性、 急救措施、 医学处理）。 II 级毒理学资料要求 特殊毒性、 致病和传染性研究， 活体细胞体内研 究， 基因毒性－生殖细胞体内研究， 哺乳动物细胞 毒性、 总结和总体评估［6］。 EU 各成员国在 EU 登记 的有效成分可以在其他各成员国通用， 大大降低了 农药登记成本， 加速了农药国际化进程。
EPA 《健康影响指南》 中对毒理学项目开展的 范围、 目的、 GLP、 试验方法原理、 试验步骤、 数 据和报告等均作了详细的规定。 指南中规定的毒理 项目包括 8 项急性毒性、 7 项亚慢性毒性、 2 项慢 性毒性、 3 项发育繁殖毒性、 5 项致突变毒性以及 4 项特殊毒性试验。 OECD 《化学物试验指南》 中 详细规定了 50 项毒理试验方法， 其中有 16 项基因 毒性试验。 每项试验方法从毒理试验项目介绍、 注 意事项和局限性、 试验原理、 试验方法、 试验程 序、 数据和报告等方面均作出了详细规定。
（二） 重点对化学农药和微生物农药毒理学资 料 作 出 要 求 OECD、 EU、 FAO 对 农 药 登 记 毒 理 学资料要求均以化学农药和微生物农药来划分。 化 学农药和微生物农药毒理学要求侧重点不同。 化学 农药侧重慢性毒性和生殖毒性， 微生物农药则侧重 致敏毒性和基因毒性 。 ［4，6～7］ WHO 指出农药在使用 过程中对人群暴露资料是需要的， 这对于评估农药 对职业以及非职业人群健康的风险很重要［2］。 OECD 对微生物农药、 EU 对化学农药和微生物农药的职 业人群接触农药资料均作了要求。
OECD 为 了 有 效 引 导 成 员 国 提 升 农 药 管 理 水 平， 从基础开始入手。 各成员国在传统化学农药管 理方面均已形成了具有自身特色的一套系统和规 定 。 OECD 指 出 化 学 农 药 登 记 必 须 提 供 毒 理 学 数 据， 但对具体毒理学试验项目没有作出规定， 要求 宽泛， 以便于在成员国广泛施行［3］。 微生物农药起 步较晚， 各国对微生物农药的管理尚不完善。 OECD 对微生物农药登记毒理学资料提出了较为详 细的要求， 微生物原药登记要求急性毒性、 细胞培 养、 基因毒性、 代谢物毒性、 短期毒性、 致病及易 染性、 急救措施和医学处理、 哺乳动物毒性总结和 评估、 已有负面影响报告， 依据以上信息总结其对 人群可能的危害以及生产、 试验过程中职业健康监 控报告。 对微生物农药制剂登记毒性数据要求较 少， 主要有急性毒性、 皮肤敏感、 施药者和旁观者 暴露， 并总结评估对人群健康的影响［4］。 上述要求 便于各国按照该指南建立和完善国家微生物农药管 理， 进而避免或减少微生物农药使用带来的人类和 环境危害。
（二） 多数国家采用国际认可的毒理学试验方 法 美国和日本均制定详细规范的毒理学试验方 法， 目前为国际广泛认可的毒理学试验方法主要有 OECD 制定的 《化学物试验指南 》［11］、 美 国 环 保 局 （EPA） 制定的 《健康影响试验指南》［12］。 澳大利亚 明 确 指 出 农 药 毒 理 试 验 方 法 要 按 照 EPA 《健 康 影 响指南》 或 OECD 《化学物试验指南》 进行。
（ 一 ） 农 药 毒 理 学 资 料 详 尽 度 不 同 FAO 和 WHO 是世界范围的组织， 出台的规定和指南考虑
了大部分国家的情形， 能够对大部分国家的发展起 到 引 导 作 用 。 FAO 和 WHO 对 农 药 登 记 毒 理 学 资 料要求相对较少、 粗放， 侧重如何加强管理 。 ［1～2］
美国联邦法规中将传统农药和生化农药按照使 用型分为食品作物用以及非食品作物用， 其中食 品作物用类型包括陆地食品作物、 饲料作物， 水生 作物、 温室食品作物； 非食品作物用类型包括陆 地、 水生、 温室非食品作物用， 森林使用， 住宅室
农产品质量与安全 2012 年第 1 期
海外博览
外使用， 室内非食品使用。 微生物农药毒理学资料 要求则是所有使用类型相同［8］。 加拿大农药登记按 照使用场所的不同主要分为 3 大类， 包括农业和森 林用、 工业用、 社会用。 农业和 森 林 用 又 分 为 14 小类［9］。 澳大利亚对农药登记毒理 学 资 料 主 要 有 3 种类型， 类型 1 全面评估针对含有新活性成分的新 农药产品， 或者仅为新活性成分的登记； 类型 2 简 化评估针对非食品生产用的新产品、 新活性成分的 登记， 用于食品生产研究的新活性成分以及存在的 非食品生产用活性成分第一次用于食品生产的登 记； 类型 3 有限评估针对含已有活性成分的新产 品、 含新活性成分的新生化产品、 非食品生产用新 活性成分的研究使用登记以及国外已有健康风险评 估报告的新产品登记 。 ［10］
三、 加强和完善我国农药登记 毒理资料的建议
我国已经形成了一套适合中国国情的农药登记 制度， 农药登记管理也更加注重人类的健康和环境 保护。 现行 《农药登记资料规定》［16］ 在毒理学资料 要求方面达到、 部分超过了 FAO 发布的 《农药登 记和管理指南》［17］ 和 《生物制剂登记指南》［7］ 中的 要求， 但与美国、 加拿大、 日本等发达国家的农药 登记管理相比， 还存在一定程度的差距。 结合国际 组织和发达国家农药登记毒理学资料情况， 对我国 农药登记毒理学资料需求提出以下建议。
关键词： 农药登记； 毒理学； 登记资料； 建议
目前世界上绝大多数国家均已实施了农药登记 制度， 由于各国社会制度和经济发展水平不同， 农 药登记法律法规及其管理力度不尽相同， 对农药登 记资料的要求也存在很大差异。 农药登记毒理学资 料对于判定农药使用对人类健康的风险具有决定性 的作用。 美国、 加拿大和日本等发达国家的农药登 记资料规定较为完善。 我国农药登记起步较晚， 历 经多年的发展和完善， 农药登记管理要求和水平有 了很大程度的提高， 在发展中国家已具有典型的代 表性。 为进一步完善我国农药登记毒理学资料， 提 高我国农药登记安全水平， 本文在对国际组织、 代 表性发达国家的农药登记毒理学资料进行系统分析 研究的基础上， 比较国际组织和代表性发达国家农 药登记毒理学资料特点， 提出改进我国农药登记毒 理学资料的建议。
73
海外博览
（四） 农药登记毒理学项目要求的差异 美国、 加 拿大、 澳大利亚、 日本各个国家对农药登记的毒理 学项目要求不尽相同 。 ［8，9，10，15］ 其中美国要求的项目 最多。 上述国家化学农药登记毒理学项目均包括急 性毒性、 亚慢性毒性、 慢性毒性、 发育繁殖毒性、 基因毒性、 代谢研究， 但具体试验要求具有差异。 以急性毒性和亚慢性毒性为例。
急性 6 项毒性试验 （经口、 经皮、 吸入、 皮肤 刺激、 眼睛刺激、 皮肤致敏） 是各个国家都要求 的。 除此外， 美国还要求急性神经毒性、 选择性要 求急性迟发神经毒性， 加拿大选择性要求增效 / 交 互作用、 解毒剂和其他急性毒性， 日本要求急性迟 发神经毒性， 选择性要求急性神经毒性。
亚慢性毒性 中 各 国 要 求 差 别 较 大 ， 90 天 经 口 毒性试验是各国都需要的。 除此外， 美国对 90 天 经口毒性试验要求啮齿及非啮齿两种动物试验， 21/28 天经皮毒性试验， 90 天神经毒性试验， 选择 性要求 90 天经皮、 吸入毒性试验， 28 天迟发性神 经毒性试验。 加拿大要求 21/28 天 经 皮 毒 性 试 验 ， 选择性要求 28 天经口毒性试验， 90 天经皮、 吸入 毒性试验， 21/28 天吸入毒性试验以及其他毒性试 验 。 澳 大 利 亚 要 求 90 天 ～12 个 月 之 间 的 毒 性 试 验。 日本要求 21 天经皮重复剂量毒性试验， 90 天 吸入重复剂量毒性试验、 重复经口神经毒性试验， 28 天重复剂量迟发性神经毒性试验 。 我 国 选 择 性 要求 28 天经皮毒性试验和吸入毒性试验。
（三） 毒理学试验 GLP 执行较为广泛 试验结 果要为国家间相互认同， 除了采用的试验方法要相 互认同， 试验过程中环境、 材料、 操作的严格控制 也是非常重要的。 试验过程各因素如果存在差异， 必然会导致试验结果的差异。 实验室良好操作规范 （GLP） 的执行， 可以最大程度控制试验过程， 保 证各实验室结果相同或接近。 目前 GLP 为越来越 多的国家所采用。 美国、 德国、 荷兰、 澳大利亚、 奥地利、 加拿大、 芬兰、 日本、 挪威、 新西兰等国 家 对 化 学 农 药 毒 理 学 试 验 开 展 要 求 必 须 按 照 GLP 执 行 。 ［13］ 美 国 、 丹 麦 、 德 国 、 意 大 利 、 荷 兰 、 英 国、 加拿大、 挪威、 新西兰等国家对微生物农药毒 理学试验开展要求必须按照 GLP 执行。 我国目前 农药登记毒理学试验没有要求执行 GLP 。 ［14］
二、 代表性发达国家农药登记 毒理学资料特点分析
在遵循其隶属国际组织农药登记毒理学资料要 求的基础上， 各代表性发达国家由于国情不同， 农 药登记毒理学资料各具特点。
（一） 农药使用类型划分不同 毒理学资料根 据农药使用类型的特点要求不同。 虽然农药登记毒 理学资料要求越为详尽， 产品最终对人群和环境健 康的潜在风险就越小， 但是毒理学试验项目增加会 延长产品登记周期， 加大登记成本， 给农药企业造 成巨大负担， 进而影响农药产业的发展。 平衡点的 探索至关重要。
EU 对农药登记毒理学资料要求最为详尽， 对 化学农药原药和制剂、 微生物农药的毒理学资料均 作出了详细、 明确的规定。 化学农药原药要求动物 代谢研究、 急性毒性、 亚慢性毒性、 基因突变试