靶向给药系统的现状与未来概要
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• 被动靶向制剂：即自然靶向制剂。载药微粒被单
核－巨噬细胞系统的巨噬细胞摄取，因此可在巨噬细 胞丰富的组织或器官浓集，因此可通过正常的生理过 程运送到肝、脾等组织。
• 主动靶向制剂：采用修饰的药物载体为“导弹”，
将药物定向运送到靶区浓集而发挥药效。如载药微粒 表面修饰后，使之不被巨噬细胞识别，或连接特异性 的配体或抗体等，能够改变微粒在体内的自然分布而 到达特定的靶部位。
1.低分子质量蛋白质（LMWP）载体
• LMWP一般是指分子质量较小,在循环系统具有 生物活性的一类蛋白质,其中包括酶(如溶菌 酶)、免疫蛋白(如轻链的免疫球蛋白)、肽类 激素(如胰岛素、生长因子)等
• 肾靶向的理论基础：
LMWP分子质量比药物大,所以能够控制所 结合药物的动力学性质;可以经肾小球滤过,并 被肾近曲小管细胞重吸收。因此,药物与LMWP 形成的复合物能够很快离开循环系统,而浓集 于近曲小管细胞。在这些细胞中,LMWP被转运 到具有蛋白水解活性的溶酶体中,被水解代谢 为短肽和小分子氨基酸,所载药物可能被活化 和释放出来。
药物制剂的te与药物溶液的te相比，说明 药物制剂靶向性增强的倍数。
二、靶向制剂的研究现状
• 肾靶向制剂 • 脑靶向制剂 • 肝靶向制剂 • 肿瘤靶向制剂 • 淋巴靶向制剂
（一）肾靶向制剂
实现肾靶向的生理条件
①肾血流量大 ②肾小球毛细血管内压较高 ③具有转运系统。 ④具有代谢功能，为前体药物的应用创造了有利的
（二）脑靶向技术
促进药物透过BBB的策略:
• (1)增加药物分子的脂溶性; • (2)设计药物传递体的某个部分,使其成为载体
介导转运体的底物; • (3)设计药物传递体某个部分,使之能与受体介
导转运体特异性结合; • (4)减少多药耐药蛋白对药物的外向转运。
条件。
实现肾靶向给药的方法
• 药物载体转运靶向 • 主动靶向 • 基因治疗 • 其他
药物载体转运靶向
利用药物载体,使药物被生理过程自然吞噬而 实现肾靶向。
基本思路： 根据药物的性质选择合适的载体,将药物
运送到肾脏,实现定向给药,从而降低药物的 不良反应;
同时将药物载体系统设计成药物的贮库, 则可以实现药量的控制释放,ຫໍສະໝຸດ Baidu较长时间内维 持平稳的血药浓度。
靶向给药系统的现状与 研究进展
姚静
一、概述
• 靶向制剂发展概况 • 定义与分类 • 药物制剂靶向性评价指标
靶向制剂的发展
• 1906年,Ehrlich P首次提出靶向制剂的概念 。 • 70年代末80年代初，开始比较全面地研究靶向制剂，
包括它们的制备、性质、体内分布、靶向性评价以及 药效与毒理。 • 1993年FlorenceAT创办了“Journal of Drug Targeting”，专门刊载靶向制剂的研究论文，促进了 医药界对靶向制剂的重视和深入研究。 • 二十一世纪初，我国国家自然科学基金资助的药剂学 项目中，靶向制剂占25项，占总数的48.1%,可见我国 对靶向制剂研究的重视。
3.脂质体
• 肾靶向障碍:脂质体具有天然的靶向性 • 措施：脂质体表面修饰。 • 常用的表面修饰剂如poloxamer407、PEG。
举例：含poloxamer407的多柔比星脂质体
• 结果： 含poloxamer407的多柔比星脂质体组在非
网状内皮系统器官(如肾脏、胃、大肠、小肠、 肺等)的含量要比游离多柔比星组高。
在体内特异性分布。栓塞的目的是阻断对靶区的供血 和营养,使靶区的肿瘤细胞缺血坏死;如果栓塞制剂含有 抗肿瘤药物,则具有靶向性化疗与栓塞的双重作用。
• 目前国内外已报道的用于肾动脉血管栓塞化疗的微球 制剂有:
丝裂霉素白蛋白微球、多柔比星白蛋白微球、磁 性明胶微球、聚乳酸微球、5 Fu白及微球和红细胞微 球等。
• 物理化学靶向制剂：应用某些物理化学方法使
靶向制剂在特定部位发挥药效。如应用磁性材料与药 物制成磁导向制剂，在足够强的体外磁场引导下，通
过血管到达并定位于特定靶区。
靶向性评价指标
（1）相对摄取率re re＝(AUCi)p/(AUCi)s
re大于1表示药物制剂在该器官或组织中有 靶向性，re越大靶向效果越好，小于1表示无 靶向性。 （2）峰浓度比Ce
以单克隆抗体修饰的免疫脂质体亦具有特 异性,能将药物定向运载到靶细胞。
4.糖复合物载体
• 如精氨酸加压素与转葡糖基、甘露糖基和2-去 氧转葡糖基形成糖复合物,经体内外研究均显 示出特异的肾摄取性能。
主动靶向
• 前体药物 ：主要包括γ-谷氨酰-L-多巴和N－ 酰基－谷氨酰磺胺甲恶唑前药。
• 抗体 • 其他 ：基因治疗和生物力学的方法
举例：卡托普利－溶菌酶复合物
• 机制： 卡托普利属于含巯基的药物,可以先与间隔
基形成二硫键再与溶菌酶LZM以酰胺键结合。 在肾脏,二硫键发生断裂释放出有药理活性的卡 托普利。 • 结果：
给予复合物后肾脏中卡托普利二硫化物的 总量是单独给予同等剂量卡托普利的6倍。
2.微粒载体
• 理论基础 通常粒径>12μm的微粒,可被阻滞于毛细血
Ce＝(Cmax)p/(Cmax)s 每个组织或器官中的Ce表明药物制剂改变药 物分布的效果，Ce越大，表明改变药物分布的 效果越明显。
（3）靶向效率te
te＝(AUC)靶/(AUC)非靶 表示药物制剂或药物溶液对靶器官的选择 性，te大于1表示药物制剂对靶器官比非靶器 官有选择性，te越大，选择性越强。
管床,到达肾荷瘤器官中;>15μm的微粒,可被肾 完全摄取，故可采用脂质、类脂质、蛋白质、 生物材料等作为载体材料,将药物包裹或嵌入其 中制成各种可被肾阻留或摄取的胶体或混悬微 粒制剂 。 • 常见微粒类型：微球、微囊、毫微粒等
举例：肾靶向微球
• 机制： 微球作为肾靶向的载体主要是利用了其栓塞性,可
靶向制剂（targeting drug delivery，TDS）
靶向制剂又称为靶向给药系统，是指载体 将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性 浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内 结构的给药系统。
靶向制剂可提高药效、降低毒副作用、提高 药品的安全性、有效性、可靠性和患者的顺从 性。
靶向制剂分类
核－巨噬细胞系统的巨噬细胞摄取，因此可在巨噬细 胞丰富的组织或器官浓集，因此可通过正常的生理过 程运送到肝、脾等组织。
• 主动靶向制剂：采用修饰的药物载体为“导弹”，
将药物定向运送到靶区浓集而发挥药效。如载药微粒 表面修饰后，使之不被巨噬细胞识别，或连接特异性 的配体或抗体等，能够改变微粒在体内的自然分布而 到达特定的靶部位。
1.低分子质量蛋白质（LMWP）载体
• LMWP一般是指分子质量较小,在循环系统具有 生物活性的一类蛋白质,其中包括酶(如溶菌 酶)、免疫蛋白(如轻链的免疫球蛋白)、肽类 激素(如胰岛素、生长因子)等
• 肾靶向的理论基础：
LMWP分子质量比药物大,所以能够控制所 结合药物的动力学性质;可以经肾小球滤过,并 被肾近曲小管细胞重吸收。因此,药物与LMWP 形成的复合物能够很快离开循环系统,而浓集 于近曲小管细胞。在这些细胞中,LMWP被转运 到具有蛋白水解活性的溶酶体中,被水解代谢 为短肽和小分子氨基酸,所载药物可能被活化 和释放出来。
药物制剂的te与药物溶液的te相比，说明 药物制剂靶向性增强的倍数。
二、靶向制剂的研究现状
• 肾靶向制剂 • 脑靶向制剂 • 肝靶向制剂 • 肿瘤靶向制剂 • 淋巴靶向制剂
（一）肾靶向制剂
实现肾靶向的生理条件
①肾血流量大 ②肾小球毛细血管内压较高 ③具有转运系统。 ④具有代谢功能，为前体药物的应用创造了有利的
（二）脑靶向技术
促进药物透过BBB的策略:
• (1)增加药物分子的脂溶性; • (2)设计药物传递体的某个部分,使其成为载体
介导转运体的底物; • (3)设计药物传递体某个部分,使之能与受体介
导转运体特异性结合; • (4)减少多药耐药蛋白对药物的外向转运。
条件。
实现肾靶向给药的方法
• 药物载体转运靶向 • 主动靶向 • 基因治疗 • 其他
药物载体转运靶向
利用药物载体,使药物被生理过程自然吞噬而 实现肾靶向。
基本思路： 根据药物的性质选择合适的载体,将药物
运送到肾脏,实现定向给药,从而降低药物的 不良反应;
同时将药物载体系统设计成药物的贮库, 则可以实现药量的控制释放,ຫໍສະໝຸດ Baidu较长时间内维 持平稳的血药浓度。
靶向给药系统的现状与 研究进展
姚静
一、概述
• 靶向制剂发展概况 • 定义与分类 • 药物制剂靶向性评价指标
靶向制剂的发展
• 1906年,Ehrlich P首次提出靶向制剂的概念 。 • 70年代末80年代初，开始比较全面地研究靶向制剂，
包括它们的制备、性质、体内分布、靶向性评价以及 药效与毒理。 • 1993年FlorenceAT创办了“Journal of Drug Targeting”，专门刊载靶向制剂的研究论文，促进了 医药界对靶向制剂的重视和深入研究。 • 二十一世纪初，我国国家自然科学基金资助的药剂学 项目中，靶向制剂占25项，占总数的48.1%,可见我国 对靶向制剂研究的重视。
3.脂质体
• 肾靶向障碍:脂质体具有天然的靶向性 • 措施：脂质体表面修饰。 • 常用的表面修饰剂如poloxamer407、PEG。
举例：含poloxamer407的多柔比星脂质体
• 结果： 含poloxamer407的多柔比星脂质体组在非
网状内皮系统器官(如肾脏、胃、大肠、小肠、 肺等)的含量要比游离多柔比星组高。
在体内特异性分布。栓塞的目的是阻断对靶区的供血 和营养,使靶区的肿瘤细胞缺血坏死;如果栓塞制剂含有 抗肿瘤药物,则具有靶向性化疗与栓塞的双重作用。
• 目前国内外已报道的用于肾动脉血管栓塞化疗的微球 制剂有:
丝裂霉素白蛋白微球、多柔比星白蛋白微球、磁 性明胶微球、聚乳酸微球、5 Fu白及微球和红细胞微 球等。
• 物理化学靶向制剂：应用某些物理化学方法使
靶向制剂在特定部位发挥药效。如应用磁性材料与药 物制成磁导向制剂，在足够强的体外磁场引导下，通
过血管到达并定位于特定靶区。
靶向性评价指标
（1）相对摄取率re re＝(AUCi)p/(AUCi)s
re大于1表示药物制剂在该器官或组织中有 靶向性，re越大靶向效果越好，小于1表示无 靶向性。 （2）峰浓度比Ce
以单克隆抗体修饰的免疫脂质体亦具有特 异性,能将药物定向运载到靶细胞。
4.糖复合物载体
• 如精氨酸加压素与转葡糖基、甘露糖基和2-去 氧转葡糖基形成糖复合物,经体内外研究均显 示出特异的肾摄取性能。
主动靶向
• 前体药物 ：主要包括γ-谷氨酰-L-多巴和N－ 酰基－谷氨酰磺胺甲恶唑前药。
• 抗体 • 其他 ：基因治疗和生物力学的方法
举例：卡托普利－溶菌酶复合物
• 机制： 卡托普利属于含巯基的药物,可以先与间隔
基形成二硫键再与溶菌酶LZM以酰胺键结合。 在肾脏,二硫键发生断裂释放出有药理活性的卡 托普利。 • 结果：
给予复合物后肾脏中卡托普利二硫化物的 总量是单独给予同等剂量卡托普利的6倍。
2.微粒载体
• 理论基础 通常粒径>12μm的微粒,可被阻滞于毛细血
Ce＝(Cmax)p/(Cmax)s 每个组织或器官中的Ce表明药物制剂改变药 物分布的效果，Ce越大，表明改变药物分布的 效果越明显。
（3）靶向效率te
te＝(AUC)靶/(AUC)非靶 表示药物制剂或药物溶液对靶器官的选择 性，te大于1表示药物制剂对靶器官比非靶器 官有选择性，te越大，选择性越强。
管床,到达肾荷瘤器官中;>15μm的微粒,可被肾 完全摄取，故可采用脂质、类脂质、蛋白质、 生物材料等作为载体材料,将药物包裹或嵌入其 中制成各种可被肾阻留或摄取的胶体或混悬微 粒制剂 。 • 常见微粒类型：微球、微囊、毫微粒等
举例：肾靶向微球
• 机制： 微球作为肾靶向的载体主要是利用了其栓塞性,可
靶向制剂（targeting drug delivery，TDS）
靶向制剂又称为靶向给药系统，是指载体 将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性 浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内 结构的给药系统。
靶向制剂可提高药效、降低毒副作用、提高 药品的安全性、有效性、可靠性和患者的顺从 性。
靶向制剂分类