抗心衰新药研究进展

重组人脑利钠肽 （rhBNP）
奈西立肽（Nesiritide）
内皮素受体阻滞剂
脑活素（国产）
Tezosentan
血管加压素受体拮抗剂
托伐普坦（Tolvaptan）
钙增敏剂
左西孟旦（Levosimendan）
肾素抑制剂
阿利吉仑 (Aliskiren)
他汀类药物
a
6
一、重组人脑利钠肽(rhBNP）
奈西立肽（nesiritide）
DNA基因重组技术、大肠杆菌为生产菌种
32个氨基酸、分子量：3464 Da 与内源性脑利钠肽具有相同的氨基酸排序、生物活性和空间立体
结构，因此具有相同的作用机制
R D M
I
S SS S
K
G
R
L
G
G
H
F C
S
S
C K
V
L RR
S
P
K
M
V
Q
G GS
a
7
重组人脑利钠肽(rhBNP）
P=0.005 P=0.007 P=0.009 P=0.023
30 P=0.263
20
P＝0.016 0.4
P=0.370
0.2 10
0
0
15min 30min 1hr
2hr
4hr
8hr 12hr 24hr
15min 30min 1hr
2hr
4hr
8hr 12hr 24hr
新活素组
硝酸甘油组
PP人群a分析
12h
15h
ITT人群分析 a
—硝酸甘油组 (n=52)
—新活素组 (n=54)
§
1８h
21h
24h
时间1(4h)
疗效分析－呼吸困难评估
受试者评价
研究者评价
好转率(%)
70
P=0.007
P=0.018 P<0.001
评分
1.2
P=0.019
60 P=0.002
50
P=0.003 P<0.001
40
2005年，2006年试验结果不一致，在增加死亡率和恶化肾功能方面存 在争论
2007年 FUSION II（The Second Follow-up Serial Infusions of Nesiritide)试验（大规模、双盲、随机、安慰剂对照研究，991例门诊 心衰患者伴肌酐清除率下降，静滴奈西立肽1-2次/周，4-6h/次 X12周）， 主要终点：30天，180天死亡率、因心血管或肾脏原因住院
1987 ACE inhibitors
1998 Beta-blockers
Discovery of diuretics vasodilators
1999 Aldosterone antagonists
2003 Angiotensin receptor (AT-1) antagonists
a
4
抗心力衰竭新药
a
11
a
12
a
13
我国新活素2期临床试验
血液动力学改善－PCWP下降
肺毛细血管楔压(PCWP)变化值
PCWP (mmHg)
0 -1
-2 -3
# 与硝酸甘油比较，P<0.001 § 与硝酸甘油比较，P<0.05
-4
-5 #
-6 # #
-7
-8
-9 -10
0 1h 2h 3h 4h 5h 6h 8h
P＝0.008 30
P=0.074 20
1
P=0.081 P=0.002
P=0.01
0.8
P=0.01 P<0.001
0.6
P=0.03
0.4
P=0.064
0.2
10
0
15min 30min 1hr
2hr
4hr
8hr 12hr 24hr
0 15min 30min 1hr 2hr 4hr 8hr 12hr 24hr
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不良事件的发生率均衡分布
•试验组和对照组间的不良事件发生率基本呈均衡分布，无显著差异
25
P0.969
20
15
21 20
10
5
0
不良事件（例）
5
8
不良反应（例）
低血压：1.9%
新活素TM组 a硝酸甘油组
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重组人脑利钠肽(rhBNP）推荐剂量
国外：
2 g/kg IV 0.01 g/kg/min 静滴 4-6小时 国产新活素： 1.5 g/kg IV 0.0075 g/kg/min 静滴 24小时
抗心衰新药研究进展
北京协和医院 朱文玲
a
1
1750 1800 1850 1900 1950 2000
Approaches with symptomatic impact only
Digitalis (William Withering, 1785)
Approaches with Prognostic impact
a
18
重组人脑利钠肽(rhBNP）总结
作为急性失代偿心力衰竭患者的辅助治疗 改善血液动力学、呼吸困难和全身症状 安全性良好，不引起肾功能恶化，可能发
生低血压 无证据降ຫໍສະໝຸດ Baidu死亡率
a
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二、内皮素受体阻滞剂
Tezosentan
非选择性内皮素-1受体拮抗剂 短作用静脉制剂 VERITAS试验（The Value of Endothelin Receptor Inhibition
奈西立肽（nesiritide）
机制 心室的体积和压力增高可导致血浆内BNP
值的升高，升高的程度与心室扩张和压力 超负荷成正比 BNP和内皮和平滑肌细胞表面的NPR-A结 合,使cGMP增加，血管扩张 抑制RAS 抑制近曲小管钠重吸收，排钠利尿
a
8
基因重组人脑利钠肽（rhBNP）上市
2001年9月美国FDA批准20年来第一个治疗 急性失代偿性心力衰竭的新药 “Natrecor®” （rhBNP ）上市
急性心衰一线治疗药
欧洲
2005年2月
欧洲心脏病学会（ESC）纳入 急性心衰诊断治疗指南
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基因重组脑利钠肽临床试验
2000年初临床试验表明，在心衰标准治疗基础上，短期静脉滴注奈西 立肽，可迅速降低急性失代偿心衰患者的PCWP，优于安慰剂和硝酸酯
2004年 FUSION I试验：慢性心衰患者门诊静脉滴注奈西立肽（每周1 次，4-6h/次 X 12周）。结果：未引起肾功能恶化，未增加死亡率。
2005年4月SFDA批准国产I类新药新活素上 市
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国外基因重组脑利钠肽的指南收载情况
美国
2004年2月
美国临床治疗指导协会(ICSI) 急性心衰伴肺水肿诊断治疗指南
2004年5月 美国医师继续教育协会(CME-TODAY)
心肺病专业协会推荐急性心衰一线治疗
2004年5月 美国联邦健康服务基金会(UHS)
新活素组
硝酸甘油组
(N=101)
(N=100)
PP人群分析a
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疗效分析－全身症状改善评估
受试者评价
研究者评价
好转率(%)
80
P<0.001 评分
P=0.0001
1.2
P<0.001
P=0.002
70
P=0.004
1
60
P=0.002
0.8 50
P=0.007
40
P＝0.003
0.6
P=0.001