第二章中枢神经系统药物78
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v 20%为游离型主要经肾脏排出
第二章中枢神经系统药物78
作用
v 镇痛、镇咳和镇静作用 v 用于抑制剧烈疼痛
› 麻醉前给药
第二章中枢神经系统药物78
作用机制
v 自七十年代初，证实脑中存在阿片受体以及各种镇 痛药与受体的亲和力和镇痛效力相关
v 阿片受体分为、、和σ四种 v 不同受体兴奋产生各自的生物效应
v 显紫色，继变蓝色，最后变为绿色
第二章中枢神经系统药物78
吸收与代谢
v 口服 易自胃肠道吸收 v 肝脏首过效应显著，生物利用度低
› 故常皮下和肌肉注射
v 60～70%的Morphine在肝脏与葡萄糖醛酸结合
•3
•6
第二章中枢神经系统药物78
代谢
v 1%脱甲基 为去甲基吗啡
› 去甲基吗啡活性低、毒性大
第二章中枢神经系统药物78
酸碱性
v Morphine为两性物质
› pKa (HA) 9.9 › pKa (HB+) 8.0
第二章中枢神经系统药物78
碱性
v 叔氮原子呈碱性， pKa (HB+) 8.0
› 能与酸生成稳定的盐
v 如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等
› 中国药典：盐酸盐
第二章中枢神经系统药物78
› 未成熟果的浆汁
•蒂巴因0.2%
v 阿片中至少含有25种生物碱
•›罂M粟o碱rp1h.0i%ne含量最高，是•那主可丁要镇痛成分
6.0%
•虞美人
第二章中枢神经系统药物78
发展--Timeline
•提取分离 得Morphine
•确定分子式•1
•1804
•1847
•2
•3
•1
•C18H22NO3
•证明绝对构型 •3 •阐明 •2 •化学结构
第二章中枢神经系统药物78
结构分析
v 脑啡肽具有类似吗啡的部份立体结构
第二章中枢神经系统药物78
结构改造
v 克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用
•构效关系
•为了得到无成瘾性，无呼吸抑制等副作用的 比吗啡更好的药物，对吗啡上易进行结构改
•A
造的3位、6位羟基，7、8•D位双键和•构基17本位结N-甲 基进行结构改造，得到许多各具特色药物。
第二章中枢神经系统药物78
盐酸纳洛酮
•阿片受体拮抗剂
v Naloxone Hydrochloride •化学命名
•17
•在吗啡结构中的14位接上羟基，17位 •15 •1
氮原子上把甲基换成烯丙基•12得•134纳洛酮， 是吗啡受体的纯拮抗剂。•3 •4 •5 •6
•（5α）-4，5-环氧-3，14-二羟基-17-烯丙基吗啡喃-6-酮盐酸盐
羰基碳带部分正电荷 与氮上孤电子对有亲核性
•吗啡
•D
•盐酸美沙酮
第二章中枢神经系统药物78
作用
v 为阿片受体激动剂
› 镇痛效果 比 Morphine、哌替啶强 › 左旋体镇痛作用20倍 于右旋体
结构特点
v 部分氢化菲核(phenanthrene)
• 五个环组成的刚性分子 • 整个分子呈 T型
第二章中枢神经系统药物78
光学活性
v 天然存在的Morphine为左旋体
› 五个手性碳: C-5、C-6、C-9、C-13、C-14
•R •S •R •S •R
•4
•6 •5
第二章中枢神经系统药物78
•16 •17
•10 •9 •1 •11 •15 •14 •8
•吗啡
•2
•12 •1
•7
•3 •4 3 •5 •6
•吗啡喃 •（5α，6α）-7，8-Didehydro-4，5-epoxy-17-methylmorphinan-3，6-diol hydrochloride trihydrate）
第二章中枢神经系统药物78
第二章中枢神经系统药 物78
2020/12/9
第二章中枢神经系统药物78
镇痛药
v 对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛 减轻或消除的药物。
› 不影响 › 不干扰 › 不影响
意识 神经冲动的传导 触觉及听觉等
第二章中枢神经系统药物78
•麻•醉镇性痛镇药分二种类型： 连续使用后易产生痛依药赖性、成瘾癖性
› 油状物 › 黄色或淡黄色固体，mp. 30～31℃
第二章中枢神经系统药物78
•具水解性
v 水解性 （酯）
› 在酸催化下 易水解 › 在pH 4时最稳定，短时间煮沸不致破坏
第二章中枢神经系统药物78
肝脏代谢
v 主要代谢物
› 哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸
v 与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄
•水解 •去甲基 •哌替啶
•6-Dimethylamino-4,4-diphenyl3-heptanone hydrochloride
•5 •6 •7 •2 •1
第二章中枢神经系统药物78
旋光性
v 一个手性碳 v 镇痛活性：左旋体（[]-145°）> 右旋体 v 用外消旋体
第二章中枢神经系统药物78
结构特点
❖ 开链化合物 ❖ 具与Morphine的哌啶环(D)相似构象
v 具有解痉作用 v 口服效果较Morphine好
第二章中枢神经系统药物78
同类药物
v 氮原子上基团改变
酯基的改变 环上取代基的引入等
•阿尼利定
•芬太尼
•安那度尔
第二章中枢神经系统药物78
•典 型 药
•化学命名
•4.盐酸美沙酮
•Methadone Hydrochloride
•4, 4-二苯基-6-（二甲氨基）-3-庚酮盐酸盐
•（5α）-4，5-Epoxy-3,14-dihydroxy-17-(2-propenyl)morphinan-6-one hydrochloride
第二章中枢神经系统药物78
作用
v 阿片受体 纯拮抗剂
› 拮抗强度 为 > >
v 解毒剂 › 用作 麻醉药过量时
v 工具药物
› Morphine受体研究的重要
第二章中枢神经系统药物78
合成
蒂巴因为原料
•经氧化、氢化及酰化；后经去N-甲基和去O-甲基； 进而N-烯丙基化后成盐，即得。
•蒂巴因
wenku.baidu.com
•盐酸纳洛酮
第二章中枢神经系统药物78
体内代谢
v N-去烷基，还原 v 形成葡萄糖醛酸结合物
•葡萄糖醛酸
第二章中枢神经系统药物78
同类阿片受体拮抗剂
v 将纳洛酮氮上 烯丙基 以其它基团取代 v 及将其6-位羰基以其它电子等排体置换
第二章中枢神经系统药物78
Morphine的机制
v Morphine是、、三种受体的激动剂 v 作用强度
› >>
第二章中枢神经系统药物78
• •
• •
•
• •
•
•阿片受体的兴奋效应
型受 体 分
镇 痛
呼 吸
孔瞳
抑
制
平 胃滑 肠肌 运痉
欣 镇快 静
动挛
脊髓以上水平 脊髓水平 脊髓水平
++ 缩小
吗啡的鉴别反应
v a. 铁氰化钾+三氯化铁作用 v b. 中性三氯化铁试液 v c. 甲醛硫酸试液 v d. 钼酸铵硫酸溶液 v e. 稀硫酸+碘酸钾溶液+氨水 v f. 亚硝酸反应
第二章中枢神经系统药物78
鉴别反应
› C. 与甲醛硫酸试液 （Marquis反应）
v 呈蓝紫色
› D. 与钼酸铵硫酸溶液（Fröhde反应）
•A •盐酸哌替 啶
•D
•1
第二章中枢神经系统药物78
结构特点
v 相当于Morphine A、D环类似物
•吗啡
•1 •D •A
•盐酸哌替 啶
第二章中枢神经系统药物78
发现
❖ 先作阿托品样药物研究（解痉） ❖ 发现较强的镇痛作用 ❖ 1939年作镇痛药引入临床
第二章中枢神经系统药物78
•盐酸哌替啶合成方法
联合•解国热国镇际痛麻药醉（药非品甾管类理抗局炎列药为）管制药物
-毒品（吗啡•吗、啡可生卡物因碱、类大镇痛麻药…（…天.)然）
• 镇痛药
•麻醉性镇痛 药 •非麻醉性镇痛 药
•合成
•两类药物的作用机制不同，适应症和副作用也不同。
第二章中枢神经系统药物78
合成镇痛药 分类
•开链 •吗啡烃
•苯基吡啶 •吗啡喃
第二章中枢神经系统药物78
比较:解热镇痛药与镇痛药
v 作用部位 v 作用靶点
外周 环氧合酶
中枢 阿片受体
› 不能代替吗啡类使用 › 它只对慢性钝痛有良好的作用
-牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛
›
第二章中枢神经系统药物78
化学命名
•1.吗啡
•Morphi ne
v 17-甲基-4, 5-环氧-7, 8-二脱氢 吗啡喃 -3, 6-二醇盐酸盐 三水合物
•1927 •1952 •1968
•全合成成功
第二章中枢神经系统药物78
•吗啡的提取工艺
•水 •生石灰 •加热 •过滤
•阿片
•滤液
•成盐
•溶剂提取 •提取液
•碱化分层
•精品
•精制
•粗品
•碱液 •过滤 •盐析
第二章中枢神经系统药物78
•全合成
全合成
第二章中枢神经系统药物78
理化性质
v 酸碱性 v 还原性 v 脱水及分子重排 v 鉴别反应
++ 缩小
+
-
减少 ++
减少 ++
-
-
++ ++ ++ ++ +
-
-
散大
-
-
致幻
第二章中枢神经系统药物78
脑啡肽
• 镇痛药 质
阿片受体
内源性镇痛物
v 1974年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽
› 亮•脑氨酸啡脑肽啡肽（L-enkephalin）
› 甲硫氨酸 脑啡肽（M-enkephalin）
在脑内分布与阿片受体分布相似
•二氯亚砜 •苯
•环氧乙烷 •胺化
•N甲基二乙醇胺
•苯乙腈
•环化
•氨基化钠
•氯代
•N甲基二氯乙胺盐酸盐
•水解
•酯化
•酸化成盐
•盐酸哌替啶
•哌替啶
第二章中枢神经系统药物78
•吸湿性
理化性质
v 常温下在空气中稳定
v 易吸潮，应密闭保存
› 制成的片剂吸潮后易变黄
第二章中枢神经系统药物78
•具酸性
v 水溶液 pH 4.5～5.5 v 与碳酸钠溶液作用，析出游离碱
第二章中枢神经系统药物78
结构改造药物
•可待因
•氢可酮
•海洛因
第二章中枢神经系统药物78
•2可. 待因 •Codein
e
•化学命名
v 17-甲基-3-甲氧基-4，5-环氧-7，8-二去氢吗啡 喃-6-醇磷酸盐倍半水化合物
•(５α，６α)-7,8-Didehydro-4,5epoxy-3-methoxy-17-methylmorphinan6-ol phosphate(1:1)(salt)sesqui hydrate
•纳曲 酮
•纳洛 腙
•纳美 芬
第二章中枢神经系统药物78
结构和命名
•3.盐酸哌替啶
•Pethidine Hydrochloride
v 1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐 •又称度冷丁
v Methyl-4-phenyl-4-piperidine- carboxylic acid ethyl ester hydrochloride
•N-氧化吗啡
•在光照下能被空气氧化，故吗啡应避光、密闭保存。
第二章中枢神经系统药物78
脱水及分子重排
•酸性溶液中加热
v 生成 阿朴吗啡
› 对呕吐中枢有显著兴奋作用 › 临床上用作催吐剂
•H+
•H+
•环合
•邻苯二酚结构易被 氧化，用稀硝酸氧 化成邻苯二醌显红 色，用做鉴别。
第二章中枢神经系统药物78
与阿片受体结合后产生Morphine样作用
第二章中枢神经系统药物78
内啡肽（Endorphins）
v 拮抗剂纳洛酮能拮抗脑啡肽作用 v 在垂体中分离出
› -内啡肽（ -endorphin） •（31肽） › 强啡肽A（Dynorphin A） •（16肽）
v 现发现与Morphine作用相似的肽类20多种
酸性
v 3位酚羟基显弱酸性
› pKa 9.9 › 可与NaOH及Ca(OH)2溶液成盐溶解 › 不与NH4OH成盐溶解
第二章中枢神经系统药物78
还原性
v 含酚及氮杂环
› Morphine及其盐类易被氧化 › 吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色
第二章中枢神经系统药物78
还原产物
•双吗啡（伪吗啡）
•17 •16
•10 •9 •1 •11 •15 •14 •8 •2 •12 •13 •7
•3 •4 •5 •6
第二章中枢神经系统药物78
作用
v 体内镇痛活性为Morphine的20%，体外活性仅0.1% v 镇痛药和镇咳药，适用于中度疼痛，作为中枢麻醉
性镇咳药 v 临床上最有效的镇咳药之一 v 有轻度成瘾性
•哌替啶酸
•葡萄糖醛酸
•水解
•去甲哌替啶
•去甲哌替啶酸
第二章中枢神经系统药物78
临床作用
v 阿片受体 激动剂 v 用于各种剧烈疼痛的止痛
› 镇痛活性 为Morphine的1/10 › 但成瘾性亦弱，不良反应少
第二章中枢神经系统药物78
哌替啶作用特点
v 起效快，作用时间短 v 常用于分娩疼痛
› 对新生儿呼吸抑制作用影响较小
几何异构
v 乙胺链 与 C-5、6、14上的氢 顺式
v 乙胺链 与 C-4，5的氧桥
反式
•乙胺链 •4
•1 4•5 •6
第二章中枢神经系统药物78
环的骈合
v B/C环呈顺式 v C/D环呈反式 v C/E环呈顺式
•十氢萘
第二章中枢神经系统药物78
来源
•吗v 啡罂10粟% 科（p•0a可.p5待%a因veraccae）罂粟
第二章中枢神经系统药物78
作用
v 镇痛、镇咳和镇静作用 v 用于抑制剧烈疼痛
› 麻醉前给药
第二章中枢神经系统药物78
作用机制
v 自七十年代初，证实脑中存在阿片受体以及各种镇 痛药与受体的亲和力和镇痛效力相关
v 阿片受体分为、、和σ四种 v 不同受体兴奋产生各自的生物效应
v 显紫色，继变蓝色，最后变为绿色
第二章中枢神经系统药物78
吸收与代谢
v 口服 易自胃肠道吸收 v 肝脏首过效应显著，生物利用度低
› 故常皮下和肌肉注射
v 60～70%的Morphine在肝脏与葡萄糖醛酸结合
•3
•6
第二章中枢神经系统药物78
代谢
v 1%脱甲基 为去甲基吗啡
› 去甲基吗啡活性低、毒性大
第二章中枢神经系统药物78
酸碱性
v Morphine为两性物质
› pKa (HA) 9.9 › pKa (HB+) 8.0
第二章中枢神经系统药物78
碱性
v 叔氮原子呈碱性， pKa (HB+) 8.0
› 能与酸生成稳定的盐
v 如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等
› 中国药典：盐酸盐
第二章中枢神经系统药物78
› 未成熟果的浆汁
•蒂巴因0.2%
v 阿片中至少含有25种生物碱
•›罂M粟o碱rp1h.0i%ne含量最高，是•那主可丁要镇痛成分
6.0%
•虞美人
第二章中枢神经系统药物78
发展--Timeline
•提取分离 得Morphine
•确定分子式•1
•1804
•1847
•2
•3
•1
•C18H22NO3
•证明绝对构型 •3 •阐明 •2 •化学结构
第二章中枢神经系统药物78
结构分析
v 脑啡肽具有类似吗啡的部份立体结构
第二章中枢神经系统药物78
结构改造
v 克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用
•构效关系
•为了得到无成瘾性，无呼吸抑制等副作用的 比吗啡更好的药物，对吗啡上易进行结构改
•A
造的3位、6位羟基，7、8•D位双键和•构基17本位结N-甲 基进行结构改造，得到许多各具特色药物。
第二章中枢神经系统药物78
盐酸纳洛酮
•阿片受体拮抗剂
v Naloxone Hydrochloride •化学命名
•17
•在吗啡结构中的14位接上羟基，17位 •15 •1
氮原子上把甲基换成烯丙基•12得•134纳洛酮， 是吗啡受体的纯拮抗剂。•3 •4 •5 •6
•（5α）-4，5-环氧-3，14-二羟基-17-烯丙基吗啡喃-6-酮盐酸盐
羰基碳带部分正电荷 与氮上孤电子对有亲核性
•吗啡
•D
•盐酸美沙酮
第二章中枢神经系统药物78
作用
v 为阿片受体激动剂
› 镇痛效果 比 Morphine、哌替啶强 › 左旋体镇痛作用20倍 于右旋体
结构特点
v 部分氢化菲核(phenanthrene)
• 五个环组成的刚性分子 • 整个分子呈 T型
第二章中枢神经系统药物78
光学活性
v 天然存在的Morphine为左旋体
› 五个手性碳: C-5、C-6、C-9、C-13、C-14
•R •S •R •S •R
•4
•6 •5
第二章中枢神经系统药物78
•16 •17
•10 •9 •1 •11 •15 •14 •8
•吗啡
•2
•12 •1
•7
•3 •4 3 •5 •6
•吗啡喃 •（5α，6α）-7，8-Didehydro-4，5-epoxy-17-methylmorphinan-3，6-diol hydrochloride trihydrate）
第二章中枢神经系统药物78
第二章中枢神经系统药 物78
2020/12/9
第二章中枢神经系统药物78
镇痛药
v 对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛 减轻或消除的药物。
› 不影响 › 不干扰 › 不影响
意识 神经冲动的传导 触觉及听觉等
第二章中枢神经系统药物78
•麻•醉镇性痛镇药分二种类型： 连续使用后易产生痛依药赖性、成瘾癖性
› 油状物 › 黄色或淡黄色固体，mp. 30～31℃
第二章中枢神经系统药物78
•具水解性
v 水解性 （酯）
› 在酸催化下 易水解 › 在pH 4时最稳定，短时间煮沸不致破坏
第二章中枢神经系统药物78
肝脏代谢
v 主要代谢物
› 哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸
v 与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄
•水解 •去甲基 •哌替啶
•6-Dimethylamino-4,4-diphenyl3-heptanone hydrochloride
•5 •6 •7 •2 •1
第二章中枢神经系统药物78
旋光性
v 一个手性碳 v 镇痛活性：左旋体（[]-145°）> 右旋体 v 用外消旋体
第二章中枢神经系统药物78
结构特点
❖ 开链化合物 ❖ 具与Morphine的哌啶环(D)相似构象
v 具有解痉作用 v 口服效果较Morphine好
第二章中枢神经系统药物78
同类药物
v 氮原子上基团改变
酯基的改变 环上取代基的引入等
•阿尼利定
•芬太尼
•安那度尔
第二章中枢神经系统药物78
•典 型 药
•化学命名
•4.盐酸美沙酮
•Methadone Hydrochloride
•4, 4-二苯基-6-（二甲氨基）-3-庚酮盐酸盐
•（5α）-4，5-Epoxy-3,14-dihydroxy-17-(2-propenyl)morphinan-6-one hydrochloride
第二章中枢神经系统药物78
作用
v 阿片受体 纯拮抗剂
› 拮抗强度 为 > >
v 解毒剂 › 用作 麻醉药过量时
v 工具药物
› Morphine受体研究的重要
第二章中枢神经系统药物78
合成
蒂巴因为原料
•经氧化、氢化及酰化；后经去N-甲基和去O-甲基； 进而N-烯丙基化后成盐，即得。
•蒂巴因
wenku.baidu.com
•盐酸纳洛酮
第二章中枢神经系统药物78
体内代谢
v N-去烷基，还原 v 形成葡萄糖醛酸结合物
•葡萄糖醛酸
第二章中枢神经系统药物78
同类阿片受体拮抗剂
v 将纳洛酮氮上 烯丙基 以其它基团取代 v 及将其6-位羰基以其它电子等排体置换
第二章中枢神经系统药物78
Morphine的机制
v Morphine是、、三种受体的激动剂 v 作用强度
› >>
第二章中枢神经系统药物78
• •
• •
•
• •
•
•阿片受体的兴奋效应
型受 体 分
镇 痛
呼 吸
孔瞳
抑
制
平 胃滑 肠肌 运痉
欣 镇快 静
动挛
脊髓以上水平 脊髓水平 脊髓水平
++ 缩小
吗啡的鉴别反应
v a. 铁氰化钾+三氯化铁作用 v b. 中性三氯化铁试液 v c. 甲醛硫酸试液 v d. 钼酸铵硫酸溶液 v e. 稀硫酸+碘酸钾溶液+氨水 v f. 亚硝酸反应
第二章中枢神经系统药物78
鉴别反应
› C. 与甲醛硫酸试液 （Marquis反应）
v 呈蓝紫色
› D. 与钼酸铵硫酸溶液（Fröhde反应）
•A •盐酸哌替 啶
•D
•1
第二章中枢神经系统药物78
结构特点
v 相当于Morphine A、D环类似物
•吗啡
•1 •D •A
•盐酸哌替 啶
第二章中枢神经系统药物78
发现
❖ 先作阿托品样药物研究（解痉） ❖ 发现较强的镇痛作用 ❖ 1939年作镇痛药引入临床
第二章中枢神经系统药物78
•盐酸哌替啶合成方法
联合•解国热国镇际痛麻药醉（药非品甾管类理抗局炎列药为）管制药物
-毒品（吗啡•吗、啡可生卡物因碱、类大镇痛麻药…（…天.)然）
• 镇痛药
•麻醉性镇痛 药 •非麻醉性镇痛 药
•合成
•两类药物的作用机制不同，适应症和副作用也不同。
第二章中枢神经系统药物78
合成镇痛药 分类
•开链 •吗啡烃
•苯基吡啶 •吗啡喃
第二章中枢神经系统药物78
比较:解热镇痛药与镇痛药
v 作用部位 v 作用靶点
外周 环氧合酶
中枢 阿片受体
› 不能代替吗啡类使用 › 它只对慢性钝痛有良好的作用
-牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛
›
第二章中枢神经系统药物78
化学命名
•1.吗啡
•Morphi ne
v 17-甲基-4, 5-环氧-7, 8-二脱氢 吗啡喃 -3, 6-二醇盐酸盐 三水合物
•1927 •1952 •1968
•全合成成功
第二章中枢神经系统药物78
•吗啡的提取工艺
•水 •生石灰 •加热 •过滤
•阿片
•滤液
•成盐
•溶剂提取 •提取液
•碱化分层
•精品
•精制
•粗品
•碱液 •过滤 •盐析
第二章中枢神经系统药物78
•全合成
全合成
第二章中枢神经系统药物78
理化性质
v 酸碱性 v 还原性 v 脱水及分子重排 v 鉴别反应
++ 缩小
+
-
减少 ++
减少 ++
-
-
++ ++ ++ ++ +
-
-
散大
-
-
致幻
第二章中枢神经系统药物78
脑啡肽
• 镇痛药 质
阿片受体
内源性镇痛物
v 1974年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽
› 亮•脑氨酸啡脑肽啡肽（L-enkephalin）
› 甲硫氨酸 脑啡肽（M-enkephalin）
在脑内分布与阿片受体分布相似
•二氯亚砜 •苯
•环氧乙烷 •胺化
•N甲基二乙醇胺
•苯乙腈
•环化
•氨基化钠
•氯代
•N甲基二氯乙胺盐酸盐
•水解
•酯化
•酸化成盐
•盐酸哌替啶
•哌替啶
第二章中枢神经系统药物78
•吸湿性
理化性质
v 常温下在空气中稳定
v 易吸潮，应密闭保存
› 制成的片剂吸潮后易变黄
第二章中枢神经系统药物78
•具酸性
v 水溶液 pH 4.5～5.5 v 与碳酸钠溶液作用，析出游离碱
第二章中枢神经系统药物78
结构改造药物
•可待因
•氢可酮
•海洛因
第二章中枢神经系统药物78
•2可. 待因 •Codein
e
•化学命名
v 17-甲基-3-甲氧基-4，5-环氧-7，8-二去氢吗啡 喃-6-醇磷酸盐倍半水化合物
•(５α，６α)-7,8-Didehydro-4,5epoxy-3-methoxy-17-methylmorphinan6-ol phosphate(1:1)(salt)sesqui hydrate
•纳曲 酮
•纳洛 腙
•纳美 芬
第二章中枢神经系统药物78
结构和命名
•3.盐酸哌替啶
•Pethidine Hydrochloride
v 1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐 •又称度冷丁
v Methyl-4-phenyl-4-piperidine- carboxylic acid ethyl ester hydrochloride
•N-氧化吗啡
•在光照下能被空气氧化，故吗啡应避光、密闭保存。
第二章中枢神经系统药物78
脱水及分子重排
•酸性溶液中加热
v 生成 阿朴吗啡
› 对呕吐中枢有显著兴奋作用 › 临床上用作催吐剂
•H+
•H+
•环合
•邻苯二酚结构易被 氧化，用稀硝酸氧 化成邻苯二醌显红 色，用做鉴别。
第二章中枢神经系统药物78
与阿片受体结合后产生Morphine样作用
第二章中枢神经系统药物78
内啡肽（Endorphins）
v 拮抗剂纳洛酮能拮抗脑啡肽作用 v 在垂体中分离出
› -内啡肽（ -endorphin） •（31肽） › 强啡肽A（Dynorphin A） •（16肽）
v 现发现与Morphine作用相似的肽类20多种
酸性
v 3位酚羟基显弱酸性
› pKa 9.9 › 可与NaOH及Ca(OH)2溶液成盐溶解 › 不与NH4OH成盐溶解
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还原性
v 含酚及氮杂环
› Morphine及其盐类易被氧化 › 吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色
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还原产物
•双吗啡（伪吗啡）
•17 •16
•10 •9 •1 •11 •15 •14 •8 •2 •12 •13 •7
•3 •4 •5 •6
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作用
v 体内镇痛活性为Morphine的20%，体外活性仅0.1% v 镇痛药和镇咳药，适用于中度疼痛，作为中枢麻醉
性镇咳药 v 临床上最有效的镇咳药之一 v 有轻度成瘾性
•哌替啶酸
•葡萄糖醛酸
•水解
•去甲哌替啶
•去甲哌替啶酸
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临床作用
v 阿片受体 激动剂 v 用于各种剧烈疼痛的止痛
› 镇痛活性 为Morphine的1/10 › 但成瘾性亦弱，不良反应少
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哌替啶作用特点
v 起效快，作用时间短 v 常用于分娩疼痛
› 对新生儿呼吸抑制作用影响较小
几何异构
v 乙胺链 与 C-5、6、14上的氢 顺式
v 乙胺链 与 C-4，5的氧桥
反式
•乙胺链 •4
•1 4•5 •6
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环的骈合
v B/C环呈顺式 v C/D环呈反式 v C/E环呈顺式
•十氢萘
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来源
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