第二章中枢神经系统药物
第二章 中枢神经系统药物
按照化学结构及来源可分为：
1、生物碱类； 2、酰胺类衍生物； 3、苯乙胺类； 4、其他类。
咖啡因Caffeine
谢，作用时间短。
3. 体内代谢
C-5取代基氧化是代谢的主要途径。
当C-5为饱和直链烃或苯时，因不易被氧化而难以排除，作用时 间长，如苯巴比妥，反之则作用时间短，如海索巴比妥。
（二）巴比妥类药物的合成方法
（三）苯巴比妥(Phenobarbital)
化学名： 5-乙基-5-苯基-2,4,6-（1H,3H,5H）嘧啶三酮 英文名： 5-Ethyl-5-phenyl-2，4，6-（1H，3H，5H）-pyrimidinetrione
O
6 5
N1
2
N
7
8
O
N
4
N
.H 2O
化学名： 1，3，7-三甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮一水合物
咖啡因全合成路线：
复习题
1*． 写出苯二氮卓类的基本结构。苯二氮卓类的基本结构中1，3，7位引入 取代基，对活性有何影响？ 2*． 地西泮在体内胃肠道发生什么样的化学变化？对其生物利用度有何影响？ 3． 奥沙西泮与地西泮在化学结构上有何区别，如何进行鉴别？ 4． 艾司唑仑化学结构与地西泮有何区别，对活性有何影响？ 5*． 写出巴比妥类药物的基本结构，为什么巴比妥酸无活性？ 为什么苯巴 比妥显弱酸性，可与碱成盐。 6．写出抗精神病药物主要结构类型，各举出一例药物。 7*．写出吗啡的化学结构，指出其手性碳原子的位置，吗啡具酸、碱两性， 与结构中那些功能团有关？ 8．为什么盐酸吗啡水溶液易被氧化变色? 氧化反应的主要产物是什么？ 9．写出盐酸美沙酮的化学结构，化学名为1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯 盐酸盐是那个合成镇痛药，写出它的名称及化学结构式。
中枢神经系统药物讲义
第二章 中枢神经系统药物第一节 催眠镇静药（Sedative-Hypnotics ）镇静催眠药没有共同的结构特征，属结构非特异性药物，即不作用于专一的受体，结构非特异性药物作用的强弱主要与理化性质有关。
静催眠药镇按照结构类型主要有巴比妥类、苯二氮卓类和其他类如醛类、氨基甲酸酯类等。
1．早期的催眠镇静药(1) 水合氯醛（Chloral Hydrate ） (2) 磷酸三氯乙醇酯-钠盐 (3) 三聚乙醛(4) 索佛那（Sulfonal ） (5) 氨基甲酸乙酯CH 3CH(OH)2 CCl 3CH 2OP OONaOCHO O CHCH 3CH 3CH 3(CH 3)2CSO 2C 2H 5SO 2C 2H 5NH 2COC 2H 5O水合氯醛 磷酸三氯乙醇酯-钠盐 三聚乙醛 索佛那 氨基甲酸乙酯 2．巴比妥类药物（Barbiturates ）发现：1903年发现巴比妥，1912年发现苯巴比妥，约50种在市面上销售。
2.1 结构特征：巴比妥类药物是巴比土酸的衍生物（Barbituric Acid ）。
结构特征是5，5-二取代基的环丙酰脲。
根据取代基的不同构成了作用强弱、起效时间快慢和作用持续时间长短不同的巴比妥类的镇静催眠药物。
CO CON CO C RR'R ''R R ’ R ’’长时：(1) 巴比妥(Barbital)或佛罗那（Veronal ） C 2H 5- C 2H 5- H (2) 苯巴比妥(Phenobarbital)或鲁米那（Luminal ） C 2H 5- C 6H 5- H 中时：(3) 异戊巴比妥(Amobarbital)或阿米妥（Amytal ） C 2H 5- (CH 3)2CHCH 2CH 2- H(4) 环己烯巴比妥（Cyclobarbital, Phanodorn ） C 2H 5- H短时：(5) 司可巴比妥（Secobarbital, Seconol ） CH 2=CHCH 2- CH 3(CH 2)2CH(CH 3)- H (6) 戊巴比妥（Pentobarbital, Mebumal ） C 2H 5- CH 3(CH 2)2CH(CH 3)- H 超短时：(7) (海索)己琐巴比妥（Hexobarbital, Evipan ） C 2H 5- CH 3-(8) 硫喷妥钠（Thiopental Sodium ）CON C NH CO C SNaC 2H 5CH 3CH 2CH 2CHCH 32.2命名：巴比妥类药物为取代的丙二酰脲类化合物，其母体结构为嘧啶三酮。
第二章 中枢神经系统药物
O NH4OH R1 R2 O N
HgOH ONH4 N
c. 银盐反应：遇硝酸银试液 ，生成银盐沉淀
O
O R R' O
H N O N H O
O AgNO3 R R' O H N OAg N O
H N OAg N
第二章 中枢神经系统药物
作用于中枢神经系统，对 中枢神经活动起到抑制或兴 奋作用，用于治疗中枢神经 系统疾病。
中枢神经的血脑屏障
第一节 镇静催眠药
睡眠的作用
失眠的危害 失眠怎么办？
作用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑 镇静药:
使服用者处于安静或思睡状态的药物。 催眠药: 引起类似正常睡眠状态的药物。
1．物理性质 白色结晶性粉末，无臭、味苦。mp.155~158.5。 溶于氯仿，易溶于乙醇、乙醚。Lp（正丁醇-水） 1.760。
2.化学性质
弱酸性
水解性
与金属 离子成盐
附：常见五、六员含氮杂环
N
N H N N H
N H
N
吡咯 pyrole
吡唑 pyazole
咪唑 imidazole
N
吡啶 pyridine
CH 3CH 2CH 2CH CH 3 O
CH 3 O
司可巴比妥 Secobartal
CH 3 N O NH O
戊巴比妥 Pentobarbital
O
超 短 时
CH 3
O C2H5 CH 3CH 2CH 2CH CH 3 O NH S NH
已锁巴比妥 Hexobartal
硫喷妥 thiopental
中枢神经系统用药 (Central Nervous System Drugs) 课件
若在分子中的氮原子上引入甲 基也同样降低解离度并增加脂溶性， 使药物起效快，作用时间短，易代 谢，属超短时间巴比妥类，若在二 个氮原子都引入甲基，则产生惊厥 作用。
11
苯巴比妥 Phenobarbital 化学名为5-乙基-5-苯基-2，4， 6-(1H，3H，5H)嘧啶三酮(5Ethyl-5- phenyl-2，4，6-(1H， 3H，5H)-pyrimidinetrione)， 又名鲁米那(Luminal)。
第二章中枢神经系统用药
(Central Nervous System Drugs)
1
第一节 镇静催眠药 (sedative-hypnotics) 镇静药(sedatives)使中枢
神经受到轻微抑制，使患者平静， 安宁。催眠药（hypnotics）使患 者思睡。二者无明显区别，这类 药物小剂量时镇静；中剂量可引 起催眠(hypnotic)；大剂量可产 生麻醉，惊厥作用。
O
NaO
R1 N OAg
R2 N O
AgO
R1 N OAg
R2 N O
18
O
R1
NH
O
R2
N
RX:
O O
R1
NH
S
R2
N
O
purple green
RX
Py
Cu
RX
Py
19
SAR (P 14-5): a. 5,5-双取代有效,且R1+R2=4-8， 而大于8时则致惊厥。
b. 5-位可以是烷基、烯基或芳香 基。
12
本品分子可互变异构为烯醇式而呈 现一定酸性。本品溶于氢氧化钠或碳酸 钠溶液，形成苯巴比妥钠。易溶于水。 水溶液呈碱性，可作注射用药。苯巴比 妥钠与酸性药物接触或吸收空气中的CO2， 可析出苯巴比妥沉淀。因分子中具有酰 脲结构，水溶液放置易水解，产生苯基 丁酰脲沉淀而失去活性。苯巴比妥钠露 置于空气中易吸潮发生同样的水解现象， 加热还可进一步分解放出氨。
第二章中枢神经系统药物CentralNervousSys
O
CH2=CH CH2 C NH
C
CO
CH3(CH2)2 CH C NH
CH3 O
Secobarbital
1,5,5’-substituted compounds:
such as:
R1
N1 Hexobarbital
C H 3
(己锁巴比妥)
O
CH3 C NH
C
CO
CN O CH3
R2
C H 3
5,5’-substituted compounds
Байду номын сангаас
bluish
purple
Solvent: ethanol, methanol Cobalt salt: oxide, acetate, nitrate Base: organic; such as: isopropyl amine
② Copper [cupric (Ⅱ)] —— purple solution or precipitate
S(起tru效ct快ur的e C结起h构效ar特快ac点t的er)结ist构ic f特or点fast ones
Thiopental Sodium 将C-2上的氧以硫替代，脂溶性添加 Thiopental Sodium，起效快
针尖麻醉
Main points for the key representative
4. Reaction with vanillin:
active hydrogen —— condense with vanillin to yield brownish
red products
¤ Clinical Application (临床运用)
长时间催眠药 治疗癫痫大发作
药物化学-第二章-中枢神经系统药物-苯二氮卓类
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（六）其它类
H N H3C N CH2 O
O
CH3
N N N 佐匹克隆 O N N CH3 N O
N(CH3)2 唑吡坦
首页
第二节 抗癫痫药
癫痫是由大脑局部神经元过度兴奋，产生阵发性地放电， 所导致的慢性、反复性和突发性的大脑功能失调。 表现为不同程度的运动、感觉、意识、行为和自主神经功 能障碍等症状。 抗癫痫药可抑制大脑神经的兴奋性，用于防止和控制癫痫 的发作。
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（四）奥沙西泮 Oxazepam
本品在酸或碱中加热水解，生成2-苯甲酰基-4-氯胺、乙醛 酸和氨，前者可发生重氮化-偶合反应，产生橙红色沉淀， 放置后渐变暗。 用于治疗焦虑症以及失眠和癫痫的辅助治疗。
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（五）艾司唑仑
N N Cl N N
Estazolam
化学名:6-苯基-8-氯-4H-1，4[1，2，4]-三氮唑[4，3a][1,4]苯并二氮杂卓，又名舒乐安定。 性质：白色或类白色结晶性粉末，无臭，味微苦， 易溶于氯仿醋酐，可溶于甲醇，略溶于乙酸乙酯或 乙醇，几乎不溶于水，熔点为229 ~ 232℃。
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第二节 抗癫痫药
分类： 1. 巴比妥类及其同型物 苯巴比妥、扑米酮
2. 乙内酰脲类及其同型物 苯妥英钠 乙琥胺 3. 苯二氮卓类 地西泮、硝西泮、氯硝西泮 4. 二苯并氮杂卓类 卡马西平
5. 脂肪羧酸类
丙戊酸钠
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（一）苯妥英钠 Phenytoin Sodium
C6H5 C6H5 HN
化学名
苯妥英钠水溶液在放置过程中会变浑浊，因 此苯妥英钠注射液制备成粉针剂，原因是什 么？ 如何用化学方法区别苯巴比妥钠和苯妥英钠？
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药物化学第二章中枢神经系统药PPT课件
总结词
主要用于治疗双相障碍和抑郁症。
详细描述
抗抑郁药是一类能够改善情绪的药物，主要用于治疗双相障碍 和抑郁症。这些药物通过调节神经递质如5-羟色胺、去甲肾上 腺素等的作用，改善患者的情绪状态，缓解抑郁症状。常见的 抗抑郁药包括氟西汀、帕罗西汀、舍曲林等。
总结词
主要用于缓解焦虑症状。
详细描述
抗焦虑药是一类用于缓解焦虑症状的药物，主要用于治疗焦 虑症、强迫症等焦虑相关障碍。这些药物通过抑制神经递质 的作用，减轻患者的焦虑和紧张情绪，常见的抗焦虑药包括 阿普唑仑、氯硝西泮、地西泮等。
抗癫痫药的联合应用
1 2
卡马西平与苯妥英钠联合应用
可以增强抗癫痫效果ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ减少不良反应的发生。
丙戊酸钠与拉莫三嗪联合应用
可以增强抗癫痫效果，减少不良反应的发生。
3
奥卡西平与加巴喷丁联合应用
可以增强抗癫痫效果，减少不良反应的发生。
04
抗帕金森病药
多巴胺类药物
直接补充多巴胺
多巴胺类药物是治疗帕金森病的主要药物，通过直接补充大脑中的多巴胺来缓解 症状。常见的多巴胺类药物有多巴胺、溴隐亭和卡麦角林等。
药物发展历程
古代
在古代，人们已经开始使用一些 具有中枢神经系统作用的药物，
如鸦片、大麻等。
近代
随着科学技术的发展，人们开始 对中枢神经系统药进行深入研究， 发现了许多具有治疗作用的药物。
现代
随着分子生物学和基因工程技术 的不断发展，人们对于中枢神经 系统药的作用机制和药物设计有 了更深入的了解，为新药研发提
新型抗癫痫药物
拉莫三嗪
通过抑制电压依赖性钠离子通道 来降低神经元兴奋性，主要用于 治疗简单部分发作和复杂部分发
2-中枢神经系统药物
易产生依赖性
Year of Discovery:
1959 (by Leo Sternbach at Roche)
Year of Introduction: 1963 (Hoffman-La Roche) Drug Categary: Benzodiazepine/anticonvulsant/central nervous system depressant.
第二章 中枢神经系统药物
Central Nervous System Drugs
巴比妥最早在1902年由德国化学家Emil Fischer和Josef, Baron von Mering合成。它们这 一发现最早于1903年发表。1904年拜耳公司将巴 比妥的商品名定为“佛罗拿”。Schering公司后 来将巴比妥钠（巴比妥的一种可溶盐）以 “Medinal”的商品名出售，并称它主治“神经兴 奋引起的失眠”它通常以胶囊的形式出售。建议 剂量为10至15格令（0.65至0.97克），致死剂量为 3.5至4.4克。不过也有用药不当以致昏睡长达十天 之久后来又恢复过来的案例。
Year of Discovery: May 21 st 1805 (Friedrich Wilhelm Adam Serturner in Einbeck, Germany)
Year of Introduction: 1850s; (Avinza was approved in 2002 in the US, Elan Co. ) Drug Categary: Opiate analgesic/phenantrene opioid receptor agonist. Main Use: For the treatment of moderate to severe pain from malignent and non-malignant.disease. Other Brand Names: Oramorph SR, MS contin, Kadian,e treatment of anxiety, seizures, muscle spasms, Insomnia, and symptoms of opiate or alcohol withdrawal
药物化学第七版第二章中枢神经系统药物
中枢神经系统通过神经元之间的电化学信号传递，调控着人 体的感觉、运动、情绪、记忆以及许多其他生理功能。
中枢神经系统药物的作用机制
作用于神经递质
许多药物通过影响神经递质的合 成、释放、再摄取或代谢来发挥 作用。例如，抗抑郁药通过增加 5-羟色胺或去甲肾上腺素的浓度
来改善抑郁症状。
影响离子通道
离子通道控制着神经元的兴奋性， 许多药物通过调节这些通道来改 变神经元的电活动。例如，抗癫 痫药可以通过抑制某些离子通道
抗焦虑药物的副作用及处理
依赖性和戒断症状
长期使用抗焦虑药物可能导致药物依 赖和戒断症状，如失眠、头痛、恶心 等。处理方法包括逐渐减少药物剂量 或换用其他药物。
心血管副作用
部分抗焦虑药物可能导致心率失常、 低血压等心血管副作用。在使用过程 中应密切监测患者的心血管状况。
药物相互作用
抗焦虑药物可能与其它药物相互作用， 影响药效。在使用过程中应避免与影 响5-羟色胺或去甲肾上腺素的药物同 时使用。
氨磺必利（Amisulpride）
一种新型的抗精神病药物，选择性阻断多巴胺D2和D3受体，用于治疗精神分裂 症和双相情感障碍。
阿塞那平（Asenapine）
另一种新型抗精神病药物，主要拮抗多巴胺和5-羟色胺受体，用于治疗精神分裂 症和双相情感障碍。
抗精神病药物的副作用及处理
锥体外系反应
包括肌肉强直、震颤、流涎等，可采用抗胆 碱能药物如苯海索处理。
代谢异常
如高血糖、高血脂等，应定期监测并采取相 应治疗措施。
体重增加
控制饮食、增加运动量、采用药物治疗等措 施。
性功能障碍
如性欲减退、勃起困难等，可采用药物治疗 或心理治疗。
05
抗焦虑药
药物化学讲稿第二章中枢神经系统药物
第二章中枢神经系统药物Central Nervous System Drugs中枢神经系统药物按治疗的疾病或药物作用分类。
主要有镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药、镇痛药和中枢兴奋药。
这些药物对中枢神经活动分别起到抑制或兴奋的作用，用于治疗相关的疾病。
在中枢神经系统药物的发展历史中，有三位科学家在神经系统的信号传导方面作出了巨大的贡献，三位科学家分别在2000年获得了诺贝尔生理学奖。
Göteborg University Rockefeller University Columbia University Göteborg, Sweden New York, NY, USA New York, NY, USA 1923 - 1925 - 1929 -第一节镇静催眠药Sedative－hypnotics镇静药和催眠药之间没有绝对的界限，此类药物，在使用小剂量的时候，对中枢神经系统仅有轻微的抑制作用，可消除患者的紧张和不安，患者仍能保持清醒的精神活动和自如的运动机制；使用中等剂量时则可使患者进入睡眠状态。
镇静催眠药的研究历史：1、很早发现乙醇，鸦片等有镇静、催眠作用。
2、早年无机溴化物曾用作镇静药，但易产生毒副反应，而且溴离子在体内有积蓄作用。
3、不久被水合氯醛（Chloral Hydrate）所代替。
4、其后又相继出现了三聚乙醛、索佛那（Sulfonal）及氨基甲酸乙酯等。
5、1903年费希尔（Fischer）等确证了巴比妥类的药效后，相继合成了一系列巴比妥类药物。
6、20世纪60年代以后，苯二氮卓药物问世，成瘾性小，安全范围大，逐渐替代了巴比妥类药物。
7、20世纪90年代，出现了新型结构的唑吡坦，在发达国家成了主要使用的镇静催眠药物。
镇静催眠药按照结构类型主要分为以下三种类型：巴比妥类、苯二氮卓类、其他类。
一、巴比妥类(一)、巴比妥类药物的共性只有5,5双取代的巴比妥酸才具有一定的药理活性，巴比妥酸存在着内酰胺-内酰亚胺和酮-烯醇互变异构现象。
中枢神经系统药物知识分享
第二章中枢神经系统药物第一节镇静催眠药一、药物的结构类型与发展1. 巴比妥类镇静催眠药1）结构特征2）理化通性①互变异构性②弱酸性③不稳定性④能与重金属盐形成有色或不溶性的配合物3)构效关系4)使用限制5)合成通法6) 典型药物:异戊巴比妥化学名:5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2,4,6(1H,3H,5H)嘧啶三酮结构特点：具有丙二内酰脲母核，5位取代基为乙基和异戊基。
理化性质：鉴别反应（药物质量分析）主要代谢部位：肝脏，通过肾脏消除代谢方式: 5位取代基的氧化/环的水解，成葡萄糖醛酸、硫酸酯结合物排出体外用途：镇静、催眠、抗惊厥；久用会产生依赖性；肾功能不全者慎用。
2. 苯并二氮杂卓类药物1）结构特点：具有由一个苯环和一个七元亚胺环并合而成的苯并二氮卓母核。
2）类型及发展3）构效关系4)理化通性5) 代表药物：地西泮结构特点：3、唑吡坦及其类似物1）唑吡坦代表药物：酒石酸唑吡坦2）佐匹克隆3）阿吡坦第二节抗癫痫药物一、环内酰脲结构的抗癫痫药物1. 乙内酰脲类（X = -NH-；R1=R2=C6H5；R3=H）如苯妥因（钠）大伦丁钠结构特点：具有乙内酰脲母核，5位为双苯环取代。
2. 恶唑烷酮类（X = -O-；R1=R2=R3=CH3）如三甲双酮甲乙双酮3. 丁二酰亚胺类（X = -CH2-；R1= CH3；R2=C2H5；R3=H）如乙琥胺二、二苯并二氮杂卓结构的抗癫痫药物卡马西平奥卡西平：三、其他结构的抗癫痫药物卤加比第三节抗精神失常药一、药物的类型及发展1. 三环类吩噻嗪类药物是一类重要的抗精神病药，最早用于临床的吩噻嗪类药物是异丙嗪，用于抗过敏和镇静。
是第一代抗精神病药。
结构改造①取代基的改变：②母环的改变：噻吨类（硫杂蒽类）③吩噻嗪母核的改变，产生新结构类型④二苯并氮杂卓类⑤二苯并环庚二烯类，以碳原子代替二苯并氮杂卓母核中的氮原子，并通过双键与侧链相连的一类衍生物。
2. 丁酰苯类氟哌啶醇3. 苯甲酰胺类舒比利二、典型药物1. 盐酸氯丙嗪，又名冬眠灵1）结构特点：2）理化性质：3）鉴别：4）临床2. 奋乃静、丙戊酸钠第四节抗抑郁药药1. 三环类抗抑郁剂（TCAs：去甲肾上腺素重摄取抑制剂）盐酸丙咪嗪2. 选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）盐酸氟西汀3. 单胺氧化酶抑制剂（MAOIs：毒性大，现已少用）吗氯贝胺第五节镇痛药一、药物的发展（一）、吗啡1. 结构特点2. 理化性质1）酸碱性2）还原性（氧化反应）3）脱水及分子重排4）鉴别反应5）吸收与代谢6）临床用途（二）吗啡的半合成衍生物1. 1）3，6位酚羟基的改造可待因海洛因2）17位氮原子上取代基的改造烯丙吗啡即那洛啡，3）阿片受体拮抗剂（纳洛酮）2. 半合成镇痛药的构效关系（三）合成镇痛药1. 哌啶类（苯基哌啶类）：2. 开链类：美沙酮达尔丰3. 吗啡烃类4. 苯吗喃类：喷他佐新（镇痛新）5. 其他类镇痛药分子中三个结构部分：二、典型药物1. 盐酸哌替啶Pethidine （度冷丁）2. 盐酸美沙酮3. 内源性镇痛物质第六节中枢兴奋药按化学结构分为黄嘌呤类、酰胺类及其它类。
第二章 中枢神经系统药物
第四节 吩噻嗪及噻吨类药物
一、主要结构及化学修饰部位
硫原子可用-C-或-C-C或-C=C 取代仍具有抗精神病活性 S Cl N R
氯原子是活性必要原子 用吸电子基取代--如-CF3 活性增加3~5倍 也可用 -COCH3 -SO2NMe2
N可用C取代 仍保持药效
側链可改变 如用哌嗪取代 -NMe2形成新的类型 改变油水分配平衡
第一节 巴比妥类药物
一、构效关系 分子中保留二酰胺六元环结构，主要结构修饰部位为1、5位及 N2-位。 O R3 N R1 X R2 NH
O
上式中， X=O，S； R1、R2中任一个不能为氢，且R1、R2中碳原子数为4~8个，一 般地， R1=甲基或乙基；R2=苯基或C4~6碳链基团； R3=H或CH3。
（2-Chloro-N，N-dimethyl-10H-10-phenothazine-10propanamine hydrochloride），又称为冬眠灵。
临床应用：常用于治疗精神分裂症和躁狂症，大剂量时可应 用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠。 作用机制：与多巴胺受体结合，阻断神经递质多巴胺与受体 的结合从而发挥作用。还可与中枢胆碱受体、肾上腺素受 体、组胺受体和5-羟色胺受体结合，故具有多种药理作用。
构效关系分析 1、X=S时，起效快（脂溶性增加）。 2、R3=CH3时，由于降低了药物酸性，增加了脂溶性，起效 快。 3、R1、R2取代基总碳数以4~8个为佳，透过脂质、血脑屏 障能力强，当总碳数超过8时，产生惊厥作用。 4、作用机制：药物进入体内后，透过细胞膜、穿过血脑屏 障，然后作用于网状兴奋系统的突触传递过程，通过抑制 上行激活系统的功能使大脑皮层细胞兴奋性下降，产生镇 静催眠及抗惊厥作用。 5、代谢：由肝脏进行氧化、开环等方式进行代谢。 6、半衰期：药物作用时间与其在体内代谢难易直接相关， 该类药物的代谢主要为5位取代基的氧化。当5位取代基为 饱和直链烷烃或芳烃时，则不易氧化，故作用时间长；当 5位取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化迅速，主要 以代谢物形式排出体外，所以作用时间短。
主讲教师周小平学时56第二章中枢神经系统药物
1）5位取代基的生物氧化（1） 巴比妥类药物C-5位取代基的氧化反应是代谢的主要途径。当5位取 代基为饱和直链烷烃或苯环时，不易被代谢氧化成为溶于水的结合物， 难以通过肾脏排除，因此停留在体内的时间长，即药物的作用时间长， 如苯巴比妥是长效的巴比妥药物。当5位取代基为支链烷烃或不饱和烃 基时，氧化代谢容易，易被排除；故镇静、催眠作用的时间短，如海索 比妥为短效镇静药。
+ NaHCO3
R
1
R2
CHCOONa + NH3+ CO2
N
1.3.3 与金属离子形成难溶性盐类
1.3.3.1 与硝酸银反应 巴比妥类药物的碳酸钠溶液中加入过量的硝酸银 试液，可生成白色的不溶的二银盐沉淀。 1.3.3.2 与硫酸铜反应 巴比妥类药物与吡啶和硫酸铜试液作用，生 成紫堇色的络合物。
1.3 理化性质
O H N O O N H
O
H N OH N
O
内酰胺
内酰亚胺醇
1.3.1 弱酸性
巴比妥类的酸性取决于分子中取代基的数目。 未取代、1-取代、5-单取代、1,3-双取代和1,5-双取 代都具强酸性。5,5-双取代呈弱酸性，能溶于氢氧 化钠或碳酸钠溶液中形成钠盐，但不溶于碳酸氢钠 溶液。
O
• 海索巴比妥pKa为8.4，在 生理pH值时，大约有 90.91%未解离，因此起效 快； • 若在2个氮原子上都引入甲 基，则产生惊厥作用
N O O N H
海索巴比妥 （超短时效）
3）O上的修饰 将分子中C2上的O用S取代，则为硫代 巴比妥类，起效快，脂溶性大，易再分配。
O H N SNa N O
O H H
6 5 4 3
H N 1
2
O
第二章中枢神经系统药
阻断Na+通道的开放
卡马西平
GABAa受 体 GABA结合位点
氨己烯丁酸 GABA转氨酶抑制剂
提高GABA含量
抑制GABA代谢
环内酰脲类
亲脂前药，普罗加比
（3）前药与等排体
氢化嘧啶二酮类 朴米酮 巴比妥类 代谢 前药 苯巴比妥
= —C2H5 R2 = — C6H6 R1
替马西泮
葡萄糖醛酸结合物
（3）地西泮的作用机制与水解
苯二氮卓类药物的抑制功能 苯二氮卓与GABAa的特定位点作用， 延长GABA的作用时间，从而延长氯离子通道的开放（氯离子从 突触后膜外内流，引起突触后膜超极化，抑制神经元的放电）时 间。
H+
H+ OH-
（4）构效关系
R2链增长，1，2水解稳定 性增强，作用时效延长 苯环亦可用噻 吩等杂环置换 吸电子性越强，活性 越强，如NO2 〉CI
7.40 50
各一半
7.7 7.9 8.0 8.4 66.61 75.97 79.92 90.91
多数分子 多数分 子
分子
分子
不易 无 无
透过率逐步增大 逐步增大 起效增快和作用增强
脑中浓度
活性
（2）脂水分配系数与活性
脂水分配系数与活性（Table-2)
C( R1) + C( R2 ) 0 4
7~8
二、苯二氮卓类镇静催眠药
（1）氯氮卓的发现
活性测定不具备预想的安定作用
苯并庚氧二嗪
喹唑啉N-氧化物
放 置
活性超 过氯氮 品，合 成方法 简单， 毒性更 低
结构改造
地西泮
氯氮卓
很好的安 定作用
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第二章中枢神经系统药物一、单项选择题1. 异戊巴比妥可与吡啶和硫酸铜溶液作用，生成A. 绿色络合物B. 紫色络合物C. 白色胶状沉淀D. 氨气E. 红色溶液2. 异戊巴比妥不具有下列哪些性质A. 弱酸性B. 溶于乙醚、乙醇C. 水解后仍有活性D. 钠盐溶液易水解E. 加入过量的硝酸银试液，可生成银沉淀3. 盐酸吗啡加热的重排产物主要是：A. 双吗啡B. 可待因C. 苯吗喃D. 阿朴吗啡E. N-氧化吗啡4. 结构上不含含氮杂环的镇痛药是：A. 盐酸吗啡B. 枸橼酸芬太尼C. 二氢埃托啡D. 盐酸美沙酮E. 盐酸普鲁卡因5. 咖啡因的结构如下图，其结构中R1、R3、R7分别为NN N NOOR13R7A. H、CH3、CH3B.CH3、CH3、CH3C.CH3、CH3、HD.H、H、HE.CH2OH、CH3、CH36. 盐酸氟西汀属于哪一类抗抑郁药A. 去甲肾上腺素重摄取抑制剂B. 单胺氧化酶抑制剂C. 阿片受体抑制剂D. 5-羟色胺再摄取抑制剂E. 5-羟色胺受体抑制剂7. 盐酸氯丙嗪不具备的性质是：A. 溶于水、乙醇或氯仿B. 含有易氧化的吩嗪嗪母环C. 遇硝酸后显红色D. 与三氧化铁试液作用，显兰紫色E. 在强烈日光照射下，发生严重的光化毒反应8. 盐酸氯丙嗪在体内代谢中一般不进行的反应类型为A. N-氧化B. 硫原子氧化C. 苯环羟基化D. 脱氯原子E. 侧链去N-甲基9. 造成氯氮平毒性反应的原因是：A. 在代谢中产生的氮氧化合物B. 在代谢中产生的硫醚代谢物C. 在代谢中产生的酚类化合物D. 抑制β受体E. 氯氮平产生的光化毒反应10. 不属于苯并二氮卓的药物是：A. 地西泮B. 氯氮卓C. 唑吡坦D. 三唑仑E. 美沙唑仑11. 苯巴比妥不具有下列哪种性质A. 呈弱酸性B. 溶于乙醚、乙醇C. 有硫磺的刺激气味D. 钠盐易水解E. 与吡啶，硫酸铜试液成紫堇色12. 安定是下列哪一个药物的商品名A. 苯巴比妥B. 甲丙氨酯C. 地西泮D. 盐酸氯丙嗪E. 苯妥英钠13. 苯巴比妥可与吡啶和硫酸铜溶液作用，生成A. 绿色络合物B. 紫堇色络合物C. 白色胶状沉淀D. 氨气E. 红色14. 硫巴比妥属哪一类巴比妥药物A. 超长效类(>8小时)B. 长效类(6-8小时)C. 中效类(4-6小时)D. 短效类(2-3小时)E. 超短效类(1/4小时)15. 吩噻嗪第2位上为哪个取代基时，其安定作用最强A. –HB. -ClC. COCH3D. -CF3-CH3E.16. 苯巴比妥合成的起始原料是A. 苯胺B. 肉桂酸C. 苯乙酸乙酯D. 苯丙酸乙酯E. 二甲苯胺17. 盐酸哌替啶与下列试液显橙红色的是A. 硫酸甲醛试液B. 乙醇溶液与苦味酸溶液C. 硝酸银溶液D. 碳酸钠试液E. 二氯化钴试液18. 盐酸吗啡水溶液的pH值为A. 1-2B. 2-3C. 4-6D. 6-8E. 7-919. 盐酸吗啡的氧化产物主要是A. 双吗啡B. 可待因C. 阿朴吗啡D. 苯吗喃E. 美沙酮20. 吗啡具有的手性碳个数为A. 二个B. 三个C. 四个D. 五个E. 六个21. 盐酸吗啡溶液，遇甲醛硫酸试液呈A. 绿色B. 蓝紫色C. 棕色D. 红色E. 不显色22. 关于盐酸吗啡，下列说法不正确的是A. 白色、有丝光的结晶或结晶性粉末B. 天然产物C. 水溶液呈碱性D. 易氧化E. 有成瘾性23. 结构上不含杂环的镇痛药是A. 盐酸吗啡B. 枸橼酸芬太尼C. 二氢埃托菲D. 盐酸美沙酮E. 苯噻啶24. 经水解后，可发生重氮化偶合反应的药物是A. 可待因B. 氢氯噻嗪C. 布洛芬D. 咖啡因E. 苯巴比妥二、配比选择题1.A. 苯巴比妥B. 氯丙嗪C. 咖啡因D. 丙咪嗪E. 氟哌啶醇1). N，N-二甲基-10，11-二氢-5H-二苯并[B， f ]氮杂卓-5丙胺2). 5-乙基-5苯基-2，4，6--（1H，3H，5H）嘧啶三酮3). 1-（4-氟苯基）-4-[4-（4-氯苯基）-4-羟基-1哌啶基]-1-丁酮4). 2-氯-N，N-二甲基-10H -吩噻嗪-10-丙胺5). 3，7-二氢-1，3，7-三甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮一水合物2.A. 作用于阿片受体B. 作用多巴胺体C. 作用于苯二氮卓ω1受体D. 作用于磷酸二酯酶E. 作用于GABA受体1). 美沙酮2). 氯丙嗪3). 普罗加比4). 茶碱5). 唑吡坦3.A. 苯巴比妥B. 氯丙嗪C. 利多卡因D. 乙酰水杨酸E. 吲哚美辛1). 2-二乙氨基-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺2). 5-乙基-5-苯基-2,4,6-(1H,3H,5H)嘧啶三酮3). 1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸4). 2-(乙酰氧基)-苯甲酸5). 2-氯-N,N-二甲基-10H-吩噻嗪-丙胺4.A. 咖啡因B. 吗啡C. 阿托品D. 氯苯拉敏E. 西咪替丁1). 具五环结构2). 具硫醚结构3). 具黄嘌呤结构4). 具二甲胺基取代5). 常用硫酸盐三、比较选择题1.A. 异戊巴比妥B. 地西泮C. A和B 都是D. A 和B都不是1). 镇静催眠药2). 具有苯并氮杂卓结构3). 可作成钠盐4). 易水解5). 水解产物之—为甘氨酸2.A. 吗啡B. 哌替啶C. A和B都是D. A和B都不是1). 麻醉药2). 镇痛药3). 主要作用于μ受体4). 选择性作用于κ受体5). 肝代谢途径之一为去N-甲基3.A. 氟西汀B. 氯氮平C. A 和B都是D. A和B都不是1). 为三环类药物2). 含丙胺结构3). 临床用外消旋体4). 属于5-羟色胺重摄取抑制剂5). 非典型的抗精神病药物4.A. 苯巴比妥B. 地西泮C. A和B都是D. A和B都不是1). 显酸性2). 易水解3). 与吡啶和硫酸铜作用成紫堇色络合物4). 加碘化铋钾成桔红色沉淀5). 用于催眠镇静5.A. 地西泮B. 咖啡因C. A和B都是D. A和B都不是1). 作用于中枢神经系统2). 在水中极易溶解3). 可以被水解4). 可用于治疗意识障碍5). 可用紫脲酸胺反应鉴别6.A. 吗啡B. 哌替啶C. A和B都是D. A和B都不是1). 麻醉药2). 镇痛药3). 常用盐酸盐4). 与甲醛-硫酸试液显色5). 遇三氯化铁显色7.A. 盐酸吗啡B. 芬他尼C. A和B都是D. A和B都不是1). 有吗啡喃的环系结构2). 水溶液呈酸性3). 与三氯化铁不呈色4). 长期使用可致成瘾5). 合成产品四、多项选择题1. 影响巴比妥类药物镇静催眠作用的强弱和起效快慢的理化性质和结构因素是A. pKaB. 脂溶性C. 5位取代基的氧化性质D. 5取代基碳的数目E. 酰胺氮上是否含烃基取代2. 巴比妥类药物的性质有A. 具有内酰亚胺醇-内酰胺的互变异构体B. 与吡啶和硫酸铜试液作用显紫蓝色C. 具有抗过敏作用D. 作用持续时间与代谢速率有关E. pKa值大，未解离百分率高3. 在进行吗啡的结构改造研究工作中，得到新的镇痛药的工作有A. 羟基的酰化B. N上的烷基化C. 1位的脱氢D. 羟基烷基化E. 除去D环4. 下列哪些药物的作用于阿片受体A. 哌替啶B. 美沙酮C. 氯氮平D. 芬太尼E. 丙咪嗪5. 中枢兴奋剂可用于A. 解救呼吸、循环衰竭B. 儿童遗尿症C. 对抗抑郁症D. 抗高血压E. 老年性痴呆的治疗6. 属于5-羟色胺重摄取抑制剂的药物有A. 氟斯必林B. 氟伏沙明C. 氟西汀D. 纳洛酮E. 舍曲林7. 氟哌啶醇的主要结构片段有A. 对氯苯基B. 对氟苯甲酰基C. 对羟基哌啶D. 丁酰苯E. 哌嗪8. 具三环结构的抗精神失常药有A. 氯丙嗪B. 匹莫齐特C. 洛沙平D. 丙咪嗪E. 地昔帕明9. 镇静催眠药的结构类型有A. 巴比妥类B. GABA衍生物C. 苯并氮卓类D. 咪唑并吡啶类E. 酰胺类10. 属于黄嘌呤类的中枢兴奋剂有A. 尼可刹米B. 柯柯豆碱C. 安钠咖D. 二羟丙茶碱E. 茴拉西坦11. 属于苯并二氮卓类的药物有A. 氯氮卓B. 苯巴比妥C. 地西泮D. 硝西泮E. 奥沙西泮12. 地西泮水解后的产物有A. 2-苯甲酰基-4-氯苯胺B. 甘氨酸C. 氨D. 2-甲氨基-5-氯二苯甲酮E. 乙醛酸13. 属于哌替啶的鉴别方法有A. 重氮化偶合反应B. 三氯化铁反应C. 与苦味酸反应D. 茚三酮反应E. 与甲醛硫酸反应14. 在盐酸吗啡的结构改造中，得到新药的工作有A. 羟基的酰化B. N上的烷基化C. 1位的改造D. 羟基的醚化E. 取消哌啶环15. 下列哪一类药物不属于合成镇痛药A. 哌啶类B. 黄嘌呤类C. 氨基酮类D. 吗啡烃类E. 芳基乙酸类16. 下列哪些化合物是吗啡氧化的产物A. 蒂巴因B. 双吗啡C. 阿扑吗啡D. 左吗喃E. N-氧化吗啡17. 合成中使用了尿素或其衍生物为原料的药物有A. 苯巴比妥B. 甲丙氨酯C. 雷尼替丁D. 咖啡因E. 盐酸氯丙嗪五、名词解释1. 受体的激动剂2. 受体的拮抗剂3. 催眠药4. 抗癫痫药5. 镇静药6. 安定药7. 抗精神病药8. 镇痛药9. 中枢兴奋药10. 苏醒药。