第三章 外源物在体内的转运与转化
毒理学基础整理
特点：？
因素：
（1）化学物的脂溶性和水溶性
同时有亲水性和亲脂性的分子通过胃肠道壁；亲脂性较强的分子，静水层是限速屏障；亲水性较强的化合物则上皮细胞膜是屏障。
（2）胃肠道的酸碱度
（3）消化道内容物的数量和性质、胃肠的蠕动和排空速度以及肠道菌丛等也可对吸收产生一定的影响。
2.呼吸道
特点：
（1）肺泡数量多、表面积大、肺泡气与血液之间距离短、肺内血液灌注量大等特点，经肺吸收十分迅速，仅次于静脉注射。
17、代谢解毒：外源化学物经过生物转化以后成为低毒或无毒的代谢物的过程
18、代谢活化：一些外源化学物经过生物转化后，毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变、致癌和致畸作用的现象
第三章
（1）基本概念（需背诵）：
生物转运：外源化学物穿越生物膜的过程，且其本身的结构和性质不发生变化
生物转化：又称代谢转化，是指外源化学物转化为新的衍生物的过程，形成的产物结构与性质均发生了改变。
与消除速率常数成反比
清除率：指单位时间内，机体所有途径能够消除的外源化学物占有的血浆容积值。CL同样是一个反映机体清除外源化学物效率的参数。
生物利用度：指外源化学物进入机体时的吸收率。利用此参数可以比较外源化学物以不同途径进入机体时的吸收程度。
计算公式为：
F = AUC（非静脉注射途径）/ AUC（静脉注射途径）
5.经肺排泄：（1）体温下以气态存在的物质（2）挥发性液体如乙醇
6.其他途径：
（1）脑脊液
（2）乳汁排出
（3）汗液和唾液
（4）毛发和指甲
（6）生物转化的意义及主要类型。
意义：一、代谢解毒与代谢活化
二、外缘化学物溶解度的变化
I相反应和II相反应
外源化学物在体内的生物转运和生物转化
二价金属离子转运体
dmt 胃肠道吸收
肽转运体
pept 胃肠道吸收
在毒理学上，主动转运方式对于被吸 收后化学物的不均匀分布及从肾和肝脏排 泄过程特别重要，而与吸收的关系较小。
（三）膜动转运（cytosis） 1.胞吞（endocytosis） 通过生物膜的变形移动和收缩，把颗粒 状物质或液滴包围起来最后摄入细胞内。 吞噬（phagocytosis）：对颗粒物 胞饮（pinocytosis）：对液滴
消除(elimination) 化学毒物的代谢和排泄的合称。
※吸收、分布、代谢和排泄可能同时发生
意义：
（1）有助于阐明外源化学物毒作用的 机制。
（2）有助阐明两种或两种以上外源化 学物联合毒作用的机制。
（3）可通过改变外源化学物ADME过 程，以预防和治疗外源化学物中毒。
第一节 生物膜和生物转运
③外源化学物必须是非解离状态。
单纯扩散示意图
特点： 不消耗能量，不需载体，不受饱和限
速与竞争性抑制的影响。
注意： 分配系数极高的外源化学物易存留在膜 内，不易通过膜。对于只能全部溶于脂 肪或全部溶于水或两者都难溶解的物质， 都难以通过。
2、滤过 (filtration)
是化学物通过生物膜上亲水孔道的过 程。
糖类
蛋白 质
脂质
液态镶嵌模型示意图
1.膜的脂质成分 连续的脂质双分子层排列。
2.镶嵌在脂质中的蛋白成分 结构蛋白、受体、酶、载体或离子通
道。 3.生物膜的多孔性
是某些水溶性小分子化合物的通道。
生物膜主要有三个功能： ①隔离功能，包绕和分隔内环境； ②是进行很多重要生化反应和生命现象 的场所； ③内外环境物质交换的屏障。
表 3-1 细胞膜对外源化学物主动转运系统
食品毒理学 第三章 外源化学物生物转化和生物转运
第三章外源化学物生物转化和生物转运外源化学物对机体的毒性作用，一般取决于两个因素：①外源化学物的固有毒性和接触量；②外源化学物或其活性代谢物到达作用部位的效率。
一、外源化学物的体内动态过程吸收→分布→生物转化（代谢）→排泄Absorption → Distribution → Metabolism → Excretion二、生物转运1. 生物膜的化学组成脂质双分子层基架，分子数超过蛋白质分子数100倍以上。
(稳定性和流动性)蛋白质镶嵌或贯穿于脂质双分子层中，各种功能的物质基础。
糖类多为短糖链，与膜脂质或蛋白质结合，形成糖脂或糖蛋白。
有的可作为膜受体的识别部分，特异性地和激素或递质分子相结合；有的则作为抗原物质，表达某种免疫信息液态/流动镶嵌模型（fluid mosaic model）以液态的脂质双分子层为基架,其中镶嵌着具有不同分子结构和不同生理功能的球形蛋白质。
3.意义生物膜这种液态/流动镶嵌结构与外源性化学物转运密切相关。
膜的流动性1. 使膜可以承受较大的张力和外形变化而不致破裂，即使发生较小的断裂，也可以自动融合修复；2. 使细胞具有变形能力生物膜与细胞物质、能量和信息的转换息息相关。
4.生物膜的功能5.生物膜的生物转运方式6.影响生物转运的因素外源化学物本身的结构、分子量的大小、脂/水分配系数的大小、带电性、与内源性物质的相似性等。
影响简单扩散的主要因素生物膜的浓度梯度、厚度、面积、脂/水分配系数、解离度等。
脂/水分配系数 (lipid/water partition coefficient)：化学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平衡时在脂相和水相的溶解度比值。
第二节吸收吸收外源化学物从接触部位通过生物膜屏障进入血液循环的过程。
吸收部位消化道、呼吸道、皮肤；注射（皮下注射、肌肉注射和静脉注射）；染毒首过效应除口腔和直肠外，从胃和肠吸收到局部血管的物质都要汇入肝门静脉到达肝脏之后再进入体循环，未到体循环就被肝脏代谢和排泄的现象首过效应积极的保护作用（肝脏非靶器官）在吸收部位发生代谢后再进入体循环的现象都称为首过效应一、经消化道吸收消化道是水和食物中外源物的主要吸收部位，从口腔到直肠的各个部位都可吸收外源化学物，经消化道吸收主要在小肠内进行小肠是消化道中最长的部分1.吸收机制：简单扩散膜孔过滤载体中介吞噬或胞饮等脂溶性的非解离型的有机化学物分子以被动扩散方式通过消化道粘膜上皮层到达粘膜的血液外源化学物经膜孔(直径为0.4nm)滤过主要是较小(分子量小于200)的水溶性分子一些金属类可以经特异的转运载体机制吸收，如铬和锰可以通过铁转运机制吸收，铅可以利用钙转运机制吸收等一些颗粒物质如偶氮染料和聚苯乙烯乳胶可通过吞噬或胞饮作用进入小肠上皮细胞2. 影响胃肠道吸收的因素（1）外源化学物的性质固体物质且在胃肠中溶解度较低者，吸收差；脂溶性物质较水溶性物质易被吸收；同一种固体物质，分散度越大，与胃肠道上皮细胞接触面积越大，吸收越容易；解离状态的物质不能借助简单扩散透过胃肠粘膜而被吸收或吸收速度极慢。
第3章 生物转运和转化
空气
肺吸入
胃肠吸收
胃肠吸收
水
机体
食物
皮肤接触
胃肠吸收 皮肤接触
土壤
一、经消化道吸收
口腔：吸收少，原形，作用时间长 胃：酸性物质； 小肠：长，表面积大，主要的吸收
器官 吸收方式：主要是通过简单扩散通
过细胞膜，还可以通过滤过、胞饮 或吞噬、主动转运系统、淋巴管吸 收（如苯并芘，DDT）。
1 影响胃肠道吸收的因素
胃肠道的酸碱度 外源化学物的分子结构及理化
性质 胃肠道的蠕动情况 胃肠道的内容物、酶及及菌群
（约有60种细菌对毒物有转化 作用）
2 肝脏的首过作用（First pass effect）
又称首过消除或第一关卡 效应，指内服化合物从胃肠 道吸收经门静脉系统进入肝 脏，在肝药酶和胃肠道上皮 酶的联合作用下进行首次代 谢，使进入全身循环的量减 少的现象。
双重意义：
• 对急性中毒具有保护作用，可减少在靶器官中的化学毒 物的量
• 可能成为一种游离型化学毒物的来源，具有潜在的危害
体内的主要储存库
(1) 血浆蛋白储存库；（可逆） (2) 肝、肾贮存库(如：金属离子、有机酸)； (3) 脂肪组织贮存库（如脂溶性有机物） (4) 骨骼组织贮存库（氟、铅，四环素，喹诺酮药物）
Liver
Bile duct
Portal vein
Gut
Feces excretion
毒理学意义：导致排泄速度减 慢、延长生物半减期延长、毒 作用持续时间延长.
三、经肺随呼出气排泄
其排泄速度与血/气分配系数成反比，即血气分配 系数越大，排泄越慢
与吸收速度相反
四、其他排泄途径
毒理学第三章 毒物的生物转运与转化
(二) 外源化学物通过生物膜的方式
1. 被动转运（passive transport） ＊简单扩散（simple diffusion) ＊滤过（filtration)
2. 特殊转运（special transport) ＊主动转运（active transport) ＊易化扩散（facilitated diffusion) ＊膜动转运（cytosis）
双功能诱导剂 单功能诱导剂
第二节 外源化学物在体内的生物转化
毒物代谢酶的主要诱导剂 巴比妥类
以PB为代表，可诱导CYP2B1/2、2C、3A1/2、 NADPH-细胞色素P-450 还原酶、EH、UDPGT和GST； 多环芳烃类 以3-MC为代表可诱，导CYP1A1/2、EH 和ST； 醇 / 酮类 如乙醇、异烟肼可诱导CYP2E1； 甾类 如孕烯醇酮16α-腈、地塞米松可诱导CYP3A1/2； 氯贝特（安妥明）类过氧化物酶体诱导剂： 可诱导CYP4A1/2和NAT。 多氯联苯（PCB，如Aroclor1254） 兼有PB和3-MC样诱导作用
Disposition
Summary
absorption
Biotransportation distribution
Biotranformation
excretion
Elimination
(metabolism metabolic transformation)
§研究外源化学物ADEM过程的意义
第二节 外源化学物在体内的生物转化
第三章 外源化学物在体内的 生物转运与生物转化
前言 毒物的如何进入机体内的？ 在体内发生了什么？ 如何排出体外？
第三章 外源化学物在体内的生物转运与转化(1)
生发层）和真皮（dermis），并被吸收入血，为吸收阶 段。 经皮肤吸收主要机理是简单扩散，扩散速度与很多因素 有关。在穿透阶段主要影响因素是外来化合物分子量的 大小、角质层厚度和外来化合物的脂溶性。
31
血气分配系数: 气态物质在呼吸膜两侧的分压达到动态平 衡时，在血液中的浓度与在肺泡空气中浓度之比，称为血 气分配系数。血气分配系数越大，即溶解度越高，表示该 气体越易被吸收。 ➢ 血气分配系数高的气态化学物质经肺吸收的速率主要 取决于呼吸频率和深度。 ➢ 血气分配系数低的气态化学物质经肺吸收的速率主要 取决于肺血流量；
37
4. 其它途径吸收
其它途径吸收
静脉注射： 腹腔注射： 肌肉和皮下注射。
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二、分布
１.概念 分布是外源化学物通过吸收进入血液或其它体液后，随着 血液或淋巴液的流动分散到全身各组织的过程。
２.影响外源性化学物分布的主要因素 ① 器官或组织的血流量。 ② 器官或组织与外源性物质的亲和力。
24
对于经胃肠道吸收的化学物，首过消除非常多见。 因为它们在经体循环到达机体其它部位前，首先 要经过胃肠道粘膜细胞、肝和肺的首过消除。
首过效应可以减少经体循环到达靶器官组织的外 源性化学物的数量，可能减轻毒性效应。 乙醇可被胃粘膜的醇脱氢酶氧化； 吗啡在胃肠道粘膜细胞和肝脏与葡糖醛酸结合； 锰经门静脉进入肝脏后排泄到胆汁。
第二节 毒物的吸收、分布和排泄
一、吸收（absorption) 基本概念 吸收是指外源化学物从接触部位，通常是机体的外表面或
内表面的生物膜转运至血循环的过程。外源性化学物主要 是通过消化道、呼吸道和皮肤吸收。 首过效应（first-pass effect） 外源性化学物在从吸收部位转运到体循环的过程中，已经 开始被消除，此即首过效应或首过消除。
第3章-外源化学物在体内的生物转运和生物转化
一些水溶性大分子如葡萄糖、氨基酸、 核苷酸等。
（二）主动转运 (active transport) 化学物由浓度低--转运→ 浓度高
一侧，引起能量消耗。特点： （1）需有载体参加 （2）载体有一定容量，可饱和 （3）特殊选择性 （4）两种结构相近物质可出现竞争抑制 （5）需消耗一定能量 （6）外源化学物可逆浓度梯度转运
血气分配系数低的气态外源化学 物经肺吸收速率主要取决于经肺血流量 （灌注限制性），在血液和气相之间达 到平衡时间约为8-21min。
血气分配系数高的气态外源化学 物经肺吸收速率主要取决于呼吸的频率 和深度（通气限制性），在血液和气相 之间达到平衡的时间至少为1h。
B．取决于气态物在血液中的溶解度 溶解度越大，越易被吸收。 一般水溶性大的物质在血液中的溶
2. 一些特殊的结合蛋白，与毒物的亲和 力很强。如金属硫蛋白（meta1lothionein） 能与镉、汞、锌及铅结合；肝细胞中的γ 蛋白能和胆红素、有机酸、有机阴离子结 合。Z蛋白能和有机酸或金属离子结合。
1、简单扩散(simple diffusion) 又称顺流转运。
简单扩散方式的条件是： ①膜两侧存在浓度梯度； ②外源化学物必须有脂溶性；
脂/水分配系数（lipid／water partition coefficient）是当一种物质在脂相和水相的 分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度 的比值。一般来说，外源化学物的脂/水分配 系数越大，经膜扩散转运的速率较快。
（三）经皮（skin）吸收
皮肤是一个十分紧密的屏障。经皮 吸收是外来化学物透过完整皮肤进入 血液的过程。
1、经皮吸收的途径
(1) 表皮脂质屏障：需通过紧密排 列的角质层（限速屏障），再经多层细 胞达到真皮，最后进入血液。
3-1外源化学物在体内的生物转运
血－气分配系数
（blood-gas partition coefficient） 是指气体在血液中的分压和在
肺泡中的分压达到饱和时，气体在 血液中浓度与在肺泡中浓度之比值。
血－气分配系数越大，即溶解度 越高，表示该气体越易被吸收。
2019/10/24
58 58
对气态物质的吸收及影响因素
主要通过简单扩散方式吸收： 影响因素： 分压差大吸收速度快； 血/气分配系数 系数高吸收速度快； 溶解度和分子量：
第三章 外源化学物在体内的生物转运
与转化
内容概要
1 生物膜和生物转运 2吸 收 3分 布 4排 泄 5 毒物的代谢转化
2
食物在经口摄入后在体内经过 怎样一个过程后被排出体外？
3
4
化学毒物对机体的毒性作用取决于 两个因素：
1）化学毒物的固有毒性和接触量； 2）化学毒物或其活性代谢物到达作用
脂/水分配系数
外源化学物的脂溶性（亲脂性）可用脂/ 水分配系数来表示。
脂/水分配系数是当一种物质在脂相和水 相的分配达到平衡时，其在脂相和水相 中溶解度的比值。
该比值越大，扩散转运速率越快；过大 后易存于膜脂内，不通过膜。
28
举例： 外源化学物A和B的脂/水分配系数分
别为1和5，当膜外侧水相浓度为1，膜内 侧水相浓度为0.5时，外源化学物A和B 经膜的简单扩散速率之比是多少？ A：（1*1-0.5*1）=0.5 B：（1*5-0.5*5）=2.5 A和B扩散速率之比是1：5
9
研究ADME过程的意义
了解毒物在体内的过程
为中毒机制研究提供线索，阐明单独 作用或联合作用及物种差异
为急救和治疗措施提供参考 提供接触生物学标志和中毒诊断指标
食品毒理学-第三章2 生物转化 (1)
（2）醛脱氢酶（Aldehyde dehydrogenase ALDH）
能将醛类代谢成酸类 具有基因多态性 二硫化四乙基秋兰姆（戒酒硫）是抑
制剂
1
单胺氧化
(3) 单胺氧化酶（ Monoamine oxidase ）
存在于肝、肾、肠、神经组织的线粒体 中；
制作用大于诱导作用。
1
黄素单加氧酶
吡咯烷生物碱类物质、单响尾蛇毒蛋白等 物质经FMO代谢形成叔胺氮氧化物，属于解毒 过程；但经P450形成亲电化合物，属于增毒反 应。 —大鼠具有高活性的P450； —豚鼠则有高活性的FMO；
1
3、醇、醛、酮氧化-还原系统和胺氧化
（1）醇脱氢酶（Alcohol dehydrogenase ADH）： 位于胞浆、分布于肝、肾、肺、胃粘膜 – 能催化醇类转变为醛类，
CH3
H
R-N →R-N +HCHO
CH3 CH3
(5) 氧化基团转移：氧化脱氨、脱硫、脱卤素。
R—CH—NH2→R—C=O+NH3
│
│
CH3
CH3
1
细胞色素P450催化的反应
(6) 酯裂解（cleavage of esters）：羧酸酯、磷酸酯。
R1COOCH2R2→R1COOH+R2CHO
(7) 脱氢（dehydrogenation） O ║
1
还原反应
3 羰基还原 经羰基还原酶和醇脱氢酶作用。 外源性底物：氟哌啶醇、柔红霉素、华 法林、4-硝基苯乙酮等。 内源性底物：前列腺素。
1
还原反应
4 醌还原 NAD(P)H氧化还原酶 双电子还原,形成无毒性的产物。 NADPH-P450还原酶 单电子还原, 形成超氧阴离子等自由基； 百草枯、阿霉素的代谢活化。
第三章 外源化学物在体内的生物转运与转化
第三章外源化学物在体内的生物转运与生物转化(答案仅供参考)一、名词解释1.生物转运：指外源化学物通过吸收、分布和排泄的方式穿越生物膜的过程，其本身结构和性质不发生变化。
2.生物转化：指外源化学物在体内通过代谢转化为新的衍生物的过程，形成的产物结构和性质均发生变化。
3.酶诱导：指许多外源化学物可引起某些代谢酶的合成增加并伴有活力增强，。
4.肝肠循环：指经胆汁排出的物质多数在肝内经历了生物转化而水溶性增强，进入肠道后可随粪便排出体外，但葡萄糖醛酸结合物可被肠道菌群水解，脂溶性增强后被重新吸收入肝。
5.血/气分配系数：当气态物质由肺泡气进入血液的速度与血液返回肺泡气的速度相等，达到动态平衡时，气态物质在血液中的浓度与肺泡气中的浓度之比称为血/气分配系数。
6.代谢活化：指一些外源化学物经过生物转化后，毒性没有减弱，反而明显增强，甚至产生致癌、致畸和致突变作用。
7.物质蓄积：当机体反复多次接触化学毒物一定时间后，用化学分析方法能够测得机体内存在该化学物的原型或其代谢产物，称之为物质蓄积。
8.功能蓄积：当机体多次反复接触化学毒物一定时间后，用最先进和最灵敏的分析方法也不能检测出这种化学物的体内存在形式，但能够出现慢性中毒现象，这种情况称之为功能蓄积。
二、选择题1. 外源化学物经消化道吸收的主要方式是CA．通过营养物质作载体B．滤过C．简单扩散2. 毒物排泄的主要途径是DA．肠道B．唾液C．汗液D．肾脏3. 代谢活化是指CA．一相反应可以增毒，二相反应可以减毒B．经结合反应后，水溶性增大，毒性也增大C．原来不致癌的物质经过生物转化变为致癌物D．减毒或增毒必须经过四种反应4. 外源化学物生物转化的两重性表现在DA．N一氧化，苯胺N羟基苯胺（毒性增强）B．脱硫反应，对硫磷对氧磷（水溶性增加，毒性增强）C．环氧化，苯并（α）芘7，8-二醇-9，10环氧化物（致癌）D．以上都是生物转化两重性的典型例子5. 外源化学物对代谢酶的诱导是指DA．某些化学物可使某些代谢酶活力增强B．酶的含量增加C．生物转化速度增高D．以上都是6. 对于呈气体状态或易挥发的化学毒物的排泄，下列哪一项描述是正确的D A．通过主动转运的方式经肺泡壁排出气体B．排出的速度与吸收的速度成正比C．血液中溶解度低可减缓其排除速度D．肺通气量加大可加速其排除速度7. 能沿浓度梯度扩散，需要载体参加但不消耗能量的转运方式称为C A．简单扩散B．主动转运D．滤过8. 化学毒物在体内生物转化的最主要器官是AA．肝B．肾C．肺D．小肠9. 下述哪项描述是错误的CA．解毒作用是机体防御功能的重要组成部分B．动物的种属、年龄、性别、营养状态及遗传特性，对生物转化的性质与强度均有重大影响C．经过体内的生物转化，所有化学毒物的毒性均降低D．前致癌物可通过生物转化后变成终致癌物10. 化学毒物在器官和组织中的分布最主要受哪项因素影响AA．化学毒物与器官的亲和力B．血流量C．特定部位的屏障作用D．器官和组织所在部位11. 体内毒物蓄积若要达到最大蓄积量，至少需要几个生物半减期CA．2B．4C．6D．812. 化学毒物在消化道吸收的主要部位是CA．食管B．胃C．小肠D．大肠13. 化学毒物经皮吸收必须具备下述哪项条件BA．水溶性B．脂溶性C．水溶性和脂溶性D．分子量小于10014. 化学毒物体内生物转化I相反应的酶主要存在于AA．内质网B．线粒体C．细胞膜D．细胞核15. 化学毒物对不同个体毒作用的敏感性不同，其原因不包括AA．化学物的化学结构和理化性质B．代谢酶的遗传多态性C．机体修复能力差异D．宿主的其它因素16. ADME过程指的是DA．氧化、还原、水解B．生物转化C．毒物效应动力学D．吸收、分布、代谢、排泄17. 葡萄糖醛酸结合反应的供体是BA. 硫酸酯B. UDPGAC. 乙酰辅酶AD. P-450酶系18. Mechanisms that contribute to transmembrane movement of toxicants include all the following EXCEPT CA. the process of passive diffusion.B. the process of active transport.C. the process of biotransformation.D. the process of filtration.19. Absorption of an inhaled gas is usually DA. not dependent on dissolution of toxicant in the blood.B. dependent on degree of ionization.C. not dependent on blood flow.D. dependent on the blood-gas partition ratio.20. Which of the following statements describes the process of active transport? CA. The chemical moves from an area of high concentration to an area of low concentration.B. The chemical moves with an electrochemical gradient through a carrier-mediated process.C. The chemical moves across the membrane through an energy-consuming process.D. Administration of metabolic inhibitors that block energy production stimulates transport.三、简答题1. 外源化学物经吸收进入机体的主要途径有哪些？答案要点：经胃肠道吸收、经呼吸道吸收、经皮肤吸收、其它途径吸收（静脉、腹腔、皮下、肌肉注射等）。
3 外源化学物在体内的生物转运与转化
一、生物膜及毒物的跨膜转运 二、毒物的吸收 三、毒物的分布 四、毒物的生物转化 五、毒物的排泄
生物转运：外源化学物在体内的吸收、分布和排泄过程合称为生物 转运。
生物转化：外源化学物在体内的代谢变化过程称为生物转化。
一、生物膜及毒物的跨膜转运
跨膜转运
（一）被动转运 1.简单扩散 2.易化扩散 3.滤过(膜孔扩散) （二）主动转运（膜泵转运） （三）膜动转运（胞饮与胞吐）
二、毒物的吸收
二、毒物的吸收
首过效应
由于消化道血液循环的特点，除口腔和直肠外，从胃和肠吸收到局部血管的 物质都要汇入肝门静脉到达肝脏之后再进入体循环。由于肝脏具有代谢外源化 学物的功能，未被代谢的原型和代谢产物离开肝脏随体循环分布到全身。这种 未到体循环就被肝脏代谢和排泄的现象称为首过效应(first-pass effect)。首过效 应阶段的存在就好象第一道关口，一般会使进入体循环中的化学物原型的量低 于入肝之前，但增加了部分代谢产物，另一部分代谢产物不进入体循环而排入 胆汁。如果肝脏是非靶器官，并且经首过效应的化学物活性下降，则首过效应 具有积极的保护作用。其他接触部位(如肺、口腔和皮肤)的吸收，由于解剖学的 原因就不经过肝的首过效应而进入体循环。肝脏的首过效应和肠道吸收处发生 的外源化学物代谢现象都是进入体循环前的代谢和排泄。现在，将在吸收部位 发生代谢后再进入体循环的现象都理解为首过效应。
三、毒物的分布
血脑屏障
四、毒物的生物转化
外
源
氧化还原
化
学
水解
物
ห้องสมุดไป่ตู้
初 级 产 物
结合
次 级 产 物
排 泄
水解反应是许多有机磷农药在体内的主要代谢方式，水解后农药的 毒性降低或消失。
培训_第三章 生物转运与转化(靳)2017
而 苯胺pKa =5，如胃内pH = 2，
就是分子中含 有氨基的有机
则 5 - 2 = lg（解离型BH+/ 非解离型B）= 3
化合物，例如
查反对数： BH+/ B= 1000/1 即99.9 %为解离型。 胺类化合物。
另外一些因素如化学毒物的分子大小与构象也可对简单 扩散产生影响。
（2） 滤过
是化学毒物透过生物膜上亲水性孔道的过程。借助于流体静压和渗 透压使水通过膜上的微孔，化学毒物随之被动转运。毛细血管和肾小球 的膜上具有较大的孔（约70nm），可通过分子量小于白蛋白（分子量 60000）的分子。但大部分细胞的膜孔都较小，只能通过分子量小于100200、不带电荷的极性分子如水、乙醇、尿素、乳酸等水溶性小分子和O2、 CO2等气体分子。
一般来说，化学毒物的脂/水分配系数越大，经生物膜 扩散转运的速率越快。但该系数过高的化学毒物难以通过脂 质双分子层中的水相，且易于存留在膜内，也不容易透过生 物膜扩散。故最容易经简单扩散通过生物膜的是那些既易 溶于脂肪又溶于水的化学毒物。
化学毒物的解离状态
有很多化学毒物为弱有机酸或弱有机碱，在体液中可部 分解离。解离型的极性强，脂溶性差，难以经生物膜扩散； 而处于非解离型的极性弱，脂溶性好，容易跨膜扩散。
阴囊处角质层最易通过，手、脚掌最难。皮肤改变如 损害角质层，潮湿，充血及局部炎症有利于化学毒物吸收。
(四) 经其它途径吸收
在毒理学动物实验中有时采用腹腔、皮下、肌肉和静 脉注射进行染毒。静脉注射可使化学毒物直接进入血液， 分布到全身。腹腔注射因腹膜面积大、血流供应充沛而吸 收化学毒物很快，并首先经门静脉循环进入肝脏，部分经 代谢处理后（即首过消除）到达其它器官。
主动转运对化学毒物的吸收、已吸收的化学毒物在体内的不均 匀分布以及排泄具有重要意义。
卫生毒理学基础复习题集带答案(人卫版)
毒理学基础习题集主编周建伟刘起展主审王心如南京医科大学公共卫生学院二00 四年四月前言《毒理学基础习题集》是南京医科大学公共卫生学院组织编写的第四版《毒理学基础》的配套教材。
习题内容主要依据第四版《毒理学基础》的内容编写而成，旨在帮助学生更深刻理解教材内容，提高学生的应试能力，同时本书也可作为教师的教学辅导用书。
本书编写还参照了国家执业医师资格考试大纲的内容与范围。
因此，本书还可作为参加国家执业医师资格考试的参考用书。
考试是评定应试者知识结构与能力、检查教学效果、客观进行教育评估的重要手段。
因此，在毒理学基础的学习过程中，有必要编写一本适应考试需要的教材。
本书的主要试题类型包括客观题和主观题，客观题即选择题，其覆盖的知识面较宽，能检查应试者对知识的记忆、理解、分析、综合和应用等能力，并且评卷比较客观。
主观题指名词解释、问答题和论述题。
主观题有助于学生掌握基本理论、基本知识、基本技能，突出教材重点，考查学生应用能力。
因水平有限，本书中错误与疏漏难免，恳切希望各院校老师和读者提出宝贵意见。
使用说明1. A 型题（单项最佳选择题）每道试题由一个叙述性题干和四个供选择的备选答案组成。
备选答案中只有一个是最佳选择，称为正确答案，其余三个均为干扰答案，从中选择最佳2. B 型题（配伍题）B 型题的基本结构是先列出五个备选答案，接着是至少二道用数字标明的试题，需从备选答案中为每题配一个最合适的答案。
3. 名词解释解释名词时，只需对该词作出明确解释，不需进一步讨论。
4. 问答题对问答题只需以简明扼要的语言回答内容的要点，不需展开讨论。
5. 论述题论述题则需进一步展开讨论。
目录、八―丄前言 (1)目录 (1)第一章绪论. (1)第二章毒理学基本概念. (2)第三章外源化学物在体内的生物转运与转化. (6)第四章毒性机制. (11)第五章外源化学物毒性作用的影响因素. (11)第六章化学毒物的一般毒作用. (13)第七章外源化学物致突变作用. (18)第八章外源化学物致癌作用. (24)第九章发育毒性与致畸作用. (29)第十章管理毒理学. (32)第一章绪论A 型题】1. 经典的毒理学研究对象是A. 核素B. 细菌C. 病毒D. 各种化学物质2．外源化学物的概念A存在于人类生活和外界环境中B. 与人类接触并进入机体C. 具有生物活性，并有损害作用D. 以上都是【B 型题】【名词解释】1. 毒理学2. 现代毒理学3. 卫生毒理学4. 管理毒理学【问答题】1. 毒理学、现代毒理学及卫生毒理学的任务和目的2. 卫生毒理学的研究方法有哪几种？3. 描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学研究内容及相互关系4. 毒理学主要分支有哪些？【论述题】1. 试述毒理学发展趋势及有关进展。
毒理学-毒物的生物转运与转化 毒物动力学
（三）经皮吸收
部位：表皮及附属器官（毛囊、汗腺、皮脂腺）。 过程：
♪穿透相：过角质层 ♪吸收相：进表皮较深层（颗粒层、棘层、生发层）→
真皮（真皮内静脉、毛细淋巴管）入血 影响因素：
♪脂/水分配系数 ♪种属 ♪皮肤不同部位 ♪皮肤完整性 ♪温湿度
（四）其它途径吸收 腹腔（enterocoelia) 皮下（皮内）(subcutaneous/intracutaneous) 肌肉注射（intramuscular） 静脉注射（intravenous）
◆ 阐明外源化学物毒作用机制 探明化学物种属差异存在的原因 预测人类暴露化学物后的处置及在毒性中的作用
◆有助于阐明化学物的联合作用机制 ◆通过改变外源化学物的ADME过程来预防和治疗化学
中毒
第一节 生物膜和生物转运
一、生物膜与生物转运（biomembrane) （一）生物膜的结构 细胞膜（质膜）（cell membrane) 细胞器膜:核膜、内质网膜、线粒体膜、溶酶体膜等 组成结构 脂质双分子层 膜蛋白（结构pro、受体、
(三) 毒物代谢酶的抑制与激活 1. 酶抑制
竞争性抑制
因为毒物代谢酶的底物特异性相对较低，活性 有限，如同时有两种或两种以上的外源化学物 为一种酶代谢，可发生竞争性抑制。 这种抑制 并不影响酶的活性及含量，而是一种毒物占据 了酶的活性中心，导致其它毒物的代谢受阻。
♪利于排泄 ♪代谢解毒（metabolic detoxication) ♪代谢活化(metabolic activation) ♪活性中间产物（reactive intermediate)
▫亲电子剂(electrophilic) ▫自由基(free radicals) ▫亲核剂(nucleophilic)（少见） ▫氧化还原剂(reductant-oxidant, redox)（少见）
食品毒理学-第三章1 生物转运
生物转运--
吸收、分布与排泄
生物转化--
代谢变化
毒物动力学 Toxicokinetics
毒效动力学 Toxicodynamics
1
化学毒物对机体的毒性作用，一般 取决于两个因素
➢ 化学毒物的固有毒性和接触量 ➢ 化学毒物或其活性代谢物在靶器
官内的浓度和持续时间
与化学毒物在 体内的ADME
过程有关
1
➢ 气温、湿度：皮肤血流速度和出汗状况， ➢ 皮肤完整性： ➢ 人体不同部位表皮的厚度不同: ➢ 皮肤附属物：汞等一些金属及化合物，可以经过毛囊
、皮脂腺和汗腺直接进入血液 ➢ 种属差异 大鼠和兔通透性好，豚鼠、猪和猴的皮肤
通透性与人接近
四、其它途径
➢ 毒理学动物实验：腹腔注射、静脉注射、 肌内注射、皮下注射等
隔离功能
功能
生化反应和生命活动的场所
内外环境物质交换的屏障
1
（二）化学物通过生物膜转运的方式
➢被动转运
简单扩散 (free diffusion)
(passive transport) 滤过 (filtration)
高→低
➢易化扩散(facilitated diffusion)
➢主动转运
(active transport) ➢膜动转运 (cytosis)
二、吸收 absorption
外来化合物从机体的接触部位透过生物 膜屏障进入血液的过程。
1
吸收途径 １、经胃肠道吸收 ２、经呼吸道吸收 3、经皮肤吸收 4、其它途径 ：
静脉注射、肌肉注射等
1
一、胃肠道吸收
➢ 胃肠道是外源化学物的主要吸收途径之一 ➢ 外源化合物在胃肠道的吸收可在任何部 位
2023年毒理学之外源物在体内的转运与转化相关知识解读
3
毒物动力学：toxicokinetics
研究外源化学物的数量在ADME过程中随时间变化的 规律。
通过数学模型，计算求出各项动力参数，定量的描述机 体对外源化学物进行处置的特征。
以便明确靶器官、揭示外源化学物或其代谢产物的水平 与毒效应强度和性质之间的关系、探讨中毒机制。
4
第一节 外源化学物在体内的生物转运
膜动转运 cytosis
1.被动转运: 顺浓度差通过生物膜的过程
（1）简单扩散： 大多数外源化学物通过生物膜的过程
不消耗能量，不需要载体，不受饱和限速与竞争性抑制。
R K Ac1 c2
R 扩散速率 K扩散常数
d
A生物膜的面积
必须具有脂溶性，有合适的脂水分配系数
C1-C2浓度梯度
脂水分配系数极高、只能溶于脂肪的物质难以通过 d 生物膜厚度
14
(三)经皮肤吸收
需要穿透多层细胞才能进入真皮层的小血管和毛细血管。 毛囊、皮脂腺、汗腺少量毒物吸收 2个阶段： 穿透阶段：被动扩散透过角质层 吸收阶段： 通过表皮深层和真皮层并经静脉或毛细血管进入体循环 一般：具有较好的脂溶性的物质易于经过皮肤吸收
高水溶性、高脂溶性的物质吸收困难 潮湿的皮肤、充血的、发炎的、损伤的皮肤，吸收增加 损害角质层的酸、碱、二甲基亚砜、芥子气
22
2.肾小管排泌 有一些主动转运体系
有机阴离子转运蛋白： 有机阳离子转运蛋白： 多药耐受蛋白：毒物排泄 重吸收：有机阳离子转运蛋白、肽类转运蛋白
吸收肾小管腔内的毒物 毒物还可以随小分子血浆蛋白吸收，损伤近曲肾小管 如：甲硫蛋白—镉
23
（二）经粪便排泄 1.混入食物中的毒物
未被吸收的 2.随胆汁排出的毒物
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【目的要求】
• 掌握毒物在体内的来踪去路 • 了解生物转化反应及意义 • 熟悉在体内的分布与贮存 • 了解毒物动力学
【内容 内容】 内容
• 基本概念 • 生物转运与转化概况 • 吸收、分布与贮存、排泄 • 代谢转化反应及意义
四、其它途径
• 经眼吸收
– 局部作用先于全身作用
• 经注射
– 静脉 – 腹腔 – 皮下 – 肌内
第三节 分 布 Section 3 Distribution
一、外源化学物分布的毒理学意义
• 分布
– 是指毒物被吸收进入血液或其它体液后，随血液 或淋巴液流动分散到全身各组织细胞的过程。
• 影响外源化学物分布的最关键因素
– 器官或组织的血流量； – 对毒物的亲和力。
• 毒物在体内分布的特点
– 呈不均匀分布。
影响分布的主要因素
• • • • ①、流经器官或组织的血流量； 流经器官或组织的血流量； ②、器官或组织对化学毒物的亲和力 ； ③、化学毒物与血浆蛋白结合的能力 ； 化学毒物通过组织、细胞屏障的能力。 ④、化学毒物通过组织、细胞屏障的能力。
• 电离或离解状态和体液中的pH值 • 生物膜两侧体液的蛋白质浓度和与毒物蛋白 质结合的亲合力
滤过(filtration) 滤过
• 定义与特点
– 毒物透过生物膜上亲水性孔道的过程，依靠生物 膜两侧的渗透压梯度和液体静压的作用
• 影响因素
– 化学物分子量的大小
• 4nm孔道通过>200 的分子 • 70nm孔道通过>60000分子
• 生物膜 • 毒物过膜的转运方式
一、生物膜
• 是细胞的膜质结构的总称
– 细胞膜、细胞器膜、细胞核膜； – 特性：
• 脂质 • 镶嵌蛋白 • 多孔(4 nm～ 70 nm) 多孔 ～
– 特性：
• 选择转运
二、毒物过膜的转运方式
生 物 转 运 方 式
滤过(filtration) 滤过 胞吞(endocytosis),胞饮 胞饮(pinocytosis) 胞吞 胞饮 膜动转运(cytosis) 膜动转运 胞吐(exocytosis) 胞吐 被动转运 易化扩散(facilitated diffusion) 易化扩散 主动转运(active transport) 主动转运 简单扩散(simple diffusion) 简单扩散
肝脏的首过作用(first pass effect) 肝脏的首过作用
• 是指经胃肠道吸收的毒物首先进人肝脏、并 可在肝脏中进行代谢转化作用。
三、经皮肤吸收
• 穿透阶段
– 毒物透过皮肤表皮，即角质层的过程。
• 吸收阶段
– 由角质层进入乳头层和真皮， 并被吸收入血液。
• 吸收方式
– 简单扩散。
经皮肤吸收的主要影响因素
• 为中毒机理研究提供线索 • 为急救和治疗措施提供参考 • 提供接触生物学标志和中毒诊断指标
• 毒物动力学 (toxicokinetics)
– 研究机体对毒物的作用(ADME过程)和靶 器官中毒物或其活性代谢物量的变化
• 机体对毒物的作用 •量
• 毒效应动力学(toxicodynamics)
– 研究靶器官内化学毒物或其代谢物与大分 子(靶分子)的作用及所引起的局部或整体 的毒性效应
主动转运的毒理学意义
• ？
– 富集 – 蓄积毒性
转运体(transporter)及其家族 及其家族 转运体
• 多药耐受蛋白(multi-drug-resistant protein, MDR) • 多耐受药物蛋白(multi-resistant drug protein, MRP) • 有机阳离子转运体(organic-cation transporter, OCT Na+, K+ pumps • 有机阴离子转运多肽(organic-anion transporting polypeptide, OATP) • 有机阴离子转运体(organic-anion transporter, OAT)， 等
4.易化扩散 易化扩散(facilitated diffusion) 易化扩散
• 利用载体由高浓度向低浓度处移动的过程
– 不易溶于脂质的毒物
• 不消耗代谢能量 • 也可称为促进扩散
？
– 由于不能逆浓度递度由低浓度处向高浓度处移动
– 由于利用载体，具有一定主动性或选择性，但又 不能逆浓度梯度
5.膜动转运 膜动转运(cytosis transport) 膜动转运
• 一些溶于水而不溶于脂质的物质，可通过滤 过完成生物转运过程
特殊转运（ 特殊转运（special transport） ）
• 毒物先同体内某些物质（载 体）呈物理性结 合后，再透过生物膜的过程
（二）主动转运(active transport) 主动转运
• 定义
– 毒物透过生物膜由低浓度处向高浓度处移动的过程。 毒物透过生物膜由低浓度处向高浓度处移动的过程。
• 所需条件，或者说特点
– 常逆浓度梯度转运，消耗一定的代谢能量 常逆浓度梯度转运， – 需要载体参加 – 当化合物浓度达到一定程度时，载体可以饱和，转运即 当化合物浓度达到一定程度时，载体可以饱和， 达到极限 为什么？ 为什么？
• 载体有一定的容量
– 有一定的选择性 – 竞争抑制：一种以上毒物结构相似用同一转运系统时。 竞争抑制：一种以上毒物结构相似用同一转运系统时。
– 顺浓度梯度，不需要消耗能量 – 毒物与生物膜不发生化学反应 – 简单的物理过程 - 生物膜不具有主动性
• 毒理学意义
– 大部分外源化学物是通过简单扩散进行生物转运
影响简单扩散的因素
• 浓度梯度（差） • 毒物在脂质中的溶解度
脂水分配系数=脂相中浓度 水相中浓度 脂水分配系数 脂相中浓度/水相中浓度 脂相中浓度 (lipid-water partition coefficient)
• 胞饮 吞噬 胞饮和吞噬
– 液体 固体 液体或固体 固体毒物被伸出的生物膜包围 – 被包围的液滴或颗粒并入细胞内达到转运的目的 – 前者称为胞饮，后者称为吞噬，总称为胞吞作用 胞吞作用
• 胞吐作用
– 颗粒物由细胞内运出细胞的过程
• 膜动转运需要消耗能量
• 生物膜对化学物转运的影响
– 阻留 – 屏障
• 与靶分子的作用 • 毒性效应
毒物动力学 (toxicokinetics)和毒效应动 力学(toxicodynamics)是毒（药）理研 究的一个既很基础，又很专业的领域
第一节 生物膜和生物转运 Section 1 Biomembrane and Biotransportation
【内容 内容】 内容
气态毒物经肺吸收的影响因素2 气态毒物经肺吸收的影响因素
• 肺泡的通气量和血流量
– 通气/血流比值：肺泡通气量与血流量的比值
• 脂/水分配系数
– 气体在呼吸道内的吸收速度与其溶解度有关 – 通常吸收速度与溶解度成正比 – 原因？
（二）气溶胶毒物经肺吸收的影响因素
• 理特性
– 粒子大小
• 通常只有0.5～2 µm的粒子才可吸入肺泡 ～ • 气溶胶的直径﹥10µm者多数被阻留在上呼吸道 ﹥ • ﹤0.1 µm者则由于其布朗运动而随呼气而呼出
基本概念 Basic Concepts
处置(disposition) 处置
• 处置 - ADME
– 吸收(Absorption) – 分布(Distribution)
• 生物转运—吸收、分布与排泄
– 代谢(Metabolism)
• 生物转化—代谢变化
– 排泄(Elimination) 处置包含了生物转运与转化
• 化学物对生物膜的影响
– 结构 – 功能
第二节 吸 收 Section 2 Absorption
吸收
是指毒物经过各种途径 各种途径透过机体的生物膜进 各种途径 入血液的过程。 • 主要途径
– 胃肠道 – 呼吸道 –皮肤
一、经呼吸道吸收
• 主要通过简单扩散 • 不经过肝脏的生物转化，直接进入体循环而 分布全身 • 肺泡结构和生理特点
生物转化(biotransformation) 生物转化
• 生物转化 生物转化是指外源化学物在机体内经多 种酶催化发生化学结构与性质变化的过 程称为转化 。
–?
• • • • pH 受体 重金属与蛋白结合 ?
研究处置(ADME)具有重要意义 具有重要意义 研究处置
• 了解毒物在体内的行为过程
– 毒物动力学(toxicokenetics) – 毒效应动力学(toxicodynamics)
生物转运(biotransportation) 生物转运
• 从接触部位吸收， 转运进入组织、细 胞或进入循环系统、再转运至靶组织与 脏器、 最终由排泄器官离开机体过程。
– 有/无化学结构改变 无化学结构改变 – 依本身的理化特性 – 吸收 排泄 吸收-排泄
影响生物转运的因素
影响生物转运的因素: 影响生物转运的因素 外源化学物本身的结构、分子量的大小、 外源化学物本身的结构、分子量的大小、脂/ 水分配系数的大小、带电性、 水分配系数的大小、带电性、与内源性物质的相似 性等。 性等。 • 脂/水分配系数 水分配系数(lipid/water partition coefficient)： 水分配系数 ： 化学物在含有脂和水的体系中， 化学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平 衡时在脂相和水相的溶解度比值。 衡时在脂相和水相的溶解度比值。
– 气体、蒸气与气溶胶经肺吸收的影响因素不同 – 一般情况下…
（一）气态毒物经肺吸收的影响因素1 气态毒物经肺吸收的影响因素