严峻耐药形势下碳青霉烯类抗生素的临床应用_佘丹阳

三 、碳 青 霉 烯 类 抗 生 素 的 临 床 适 应 证 碳青 霉 烯 类 抗 生 素 具 有 广 泛 的 临 床 适 应 证，可 用于治疗下呼吸道 感 染 （如 社 区 获 得 性 肺 炎）、复 杂 腹 腔 感 染 ［如 产 超 广 谱 β内 酰 胺 酶 （ＥＳＢＬ）菌 感 染 ］、 泌 尿 道 感 染 或 皮 肤 及 软 组 织 感 染 ；此 外 ，碳 青 霉 烯 类 抗 生 素 也 被 用 于 治 疗 关 节 、肌 肉 、中 枢 神 经 系 统 以 及 妇产科 感 染 等 。 ［１，４］ 近 年 来，许 多 国 际 出 版 的 抗 生 素临床 应 用 指 南 中 包 括 碳 青 霉 烯 类 抗 生 素 的 使 用 ，但 ［８－１０］ 是通常碳青 霉 烯 类 抗 生 素 限 用 于 治 疗 各 种严重感染，尤其 是 复 杂 性 腹 腔 感 染、重 症 肺 炎、血 流感染 以 及 多 重 耐 药 菌 引 起 的 难 治 性 感 染 。 ［３］ 产 ＥＳＢＬ 或 ＡｍｐＣ 酶的多重耐药菌在肠杆菌科细菌中 的分离率近年来一直居高 不 下［１１］，最 近 的 监 测 结 果 表明，我国大 肠 埃 希 菌 和 肺 炎 克 雷 伯 菌 中 产 ＥＳＢＬ 的 比 率 分 别 为 ５５．６％ 和 ３３．７％ ，而 亚 太 地 区 其 他 国 家大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌中产 ＥＳＢＬ 的比率分 别为２８．２％、２２．１％［１２］，提 示 我 国 此 类 多 药 耐 药 致 病菌的流 行 情 况 可 能 比 亚 太 地 区 其 他 国 家 更 为 严 重。碳青霉 烯 类 抗 生 素 对 ＥＳＢＬ 和 ＡｍｐＣ 酶 高 度 稳定，是治疗产 ＥＳＢＬ 和 （或）ＡｍｐＣ 酶 细 菌 所 致 严 重感染的最有 效 的 抗 菌 药 物 。 ［１０，１３］ 据 报 道，厄 他 培 南治疗 的 临 床 成 功 率 和 微 生 物 学 成 功 率 分 别 达 ８０％和 ７５％ ［１４］ 。 因 此，如 果 致 病 菌 明 确 为 产 ＥＳ－ ＢＬ 和（或）ＡｍｐＣ 酶的肠杆菌科细菌，碳青霉烯类抗 生素 通 常 被 推 荐 为 首 选 的 治 疗 药 物。目 前 美 国 ＦＤＡ 批准在临床 使 用 的 碳 青 霉 烯 类 抗 生 素 有 亚 胺 培 南 、美 罗 培 南 、厄 他 培 南 及 多 尼 培 南 。 但 ４ 者 的 临 床适应证并不完全 相 同，例 如 只 有 美 罗 培 南 可 用 于 儿童脑膜炎的治疗，厄 他 培 南 则 更 适 用 于 治 疗 社 区 获得性肺炎和早发性医院获得性感染 。 ［１］ 四 、碳 青 霉 烯 类 抗 生 素 的 耐 药 现 状 已上市的碳青霉烯类抗生素品种均缺乏对肠球 菌属细 菌、ＭＲＳＡ 和 嗜 麦 芽 窄 食 单 胞 菌 的 抗 菌 活 性 。 ［２］ 此外，厄他培南缺乏对铜绿假单胞菌、不 动 杆 菌属细 菌 的 抗 菌 活 性 。 ［２］ 但 铜 绿 假 单 胞 菌［１５］、不 动杆菌属细菌 和 ［１５－１９］ 肠 杆 菌 科 细 菌 （尤 其 是 肺 炎 克 雷伯菌） 对 ［１２，２０］ 亚 胺 培 南、美 罗 培 南 耐 药 性 的 快 速 发展，尤其对碳青霉 烯 类 抗 生 素 耐 药 鲍 曼 不 动 杆 菌
基 金 项 目 ：北 京 市 自 然 科 学 基 金 资 助 项 目 （７１２２１６６）。 作 者 单 位 ：解 放 军 总 医 院 呼 吸 科 ，北 京 １００８５３。 作者简介：佘丹阳（１９６９—），男，博 士，副 主 任 医 师，主 要 从 事 肺 部
感染和呼吸危重症的临床研究。 通 信 作 者 ：佘 丹 阳 ，Ｅ－ｍａｉｌ：ｄｙｓｈｅｈ＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ。
五 、碳 青 霉 烯 类 抗 生 素 耐 药 机 制 的 最 新 研 究 细菌对碳青霉烯类抗生素产生耐药的机制包 括：产生碳青霉烯 酶、外 膜 通 透 性 降 低、外 排 泵 表 达 增强以及 ＰＢＰｓ变异等 。 ［２，３，５］ 其中以 产 生 碳 青 霉 烯 酶和孔蛋白缺失导致的细菌外膜通透性降低最为常 见，碳青霉 烯 耐 药 菌 株 中 多 种 机 制 往 往 同 时 存 在。 尤其质粒 介 导 的 碳 青 霉 烯 酶，包 括 ＫＰＣ 型、ＩＭＩ－２ 型、ＩＭＰ 型、ＶＩＭ 型以及 ＯＸＡ 型 等 β内 酰 胺 酶，其 中，ＫＰＣ 型主要存在于肺炎克雷伯菌［２０］，ＯＸＡ 型 主 要存在于不动杆菌属 中［１６，２１］，ＩＭＰ 型 则 可 存 在 于 多 种革兰阴性杆菌中。外膜通透性降低和外排泵表达 增强介导的碳青霉烯类抗生素耐药存在着一定的品 种间差异。 现 有 的 研 究 结 果 表 明，ＯｐｒＤ 缺 失 导 致 的外膜通透性降低可导致细菌对亚胺培南和帕尼培 南耐药，但对多尼培 南 和 美 罗 培 南 的 抗 菌 活 性 却 影 响甚 微；而 ＭｅｘＡＢ－ＯｐｒＭ 外 排 系 统 过 度 表 达 虽 然 可以削弱多尼培南 和 美 罗 培 南 的 抗 菌 活 性，但 对 亚 胺培南和帕尼培南却几乎没有影响。 六、抑 制 碳 青 霉 烯 类 抗 生 素 耐 药 性 快 速 发 展 的 策略 （一）新型碳青霉烯类抗生素的研发 目前新型 碳青霉烯类抗生素研发的方向主要集中在开发具有 抗 ＭＲＳＡ 活性和抗铜绿假单胞菌活性的碳青霉烯类 抗生素。多尼培南是一种新型碳青霉烯抗生素，在一 些国家（包括美国 ＦＤＡ）已批准临 床 使 用，对 铜 绿 假 单胞菌的体外抗菌活性可能优于已上市的其他碳青 霉烯类抗生素［２］。比阿 培 南 主 要 用 于 治 疗 复 杂 的 泌 尿 道 感 染 、腹 腔 内 感 染 和 下 呼 吸 道 感 染［２］。 正 在 研 发 中的新型碳青霉烯类抗生素有 托 莫 培南和 替 比 培 南［１－２，５］，其 中 替 比 培 南 是 第 一 个 可 口 服 的 碳 青 霉 烯 类 抗生素［２，５］，对耐多药肺炎链球菌等革 兰 阳 性 菌 和 肠 杆菌科细菌均有很好的体外抗菌活性。 （二 ）厄 他 培 南 的 应 用 对 遏 制 多 药 耐 药 病 原 菌 蔓
现 就 碳 青 霉 烯 类 抗 生 素 的 分 类 、作 用 机 制 、耐 药 机制、耐药现状以及 目 前 临 床 应 用 的 策 略 作 一 简 要 叙述，并讨论对碳青 霉 烯 类 抗 生 素 耐 药 不 发 酵 糖 革 兰阴性 杆 菌 广 泛 蔓 延 的 形 势 下 厄 他 培 南 的 应 用 价值。
中国感染与化疗杂志２０１３年７月２０日第１３卷第４期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，Ｊｕｌｙ ２０１３，Ｖｏｌ．１３，Ｎｏ．４
３１７
·综述·
严峻耐药形势下碳青霉烯类抗生素的临床应用
佘丹阳
摘要 碳青霉烯类抗生素对革兰阴性菌、部分革兰阳 性 菌、需 氧 菌 和 厌 氧 菌 具 有 广 谱 抗 菌 活 性，常 用 于 治 疗 各 种 严 重 感 染 或 初始抗生素治疗失败的复杂感染，是临床抗感染治 疗 中 十 分 重 要 的 一 类 药 物。 现 就 碳 青 霉 烯 类 抗 生 素 的 分 类、作 用 机 制、耐 药机制、耐药现状以及当前的临床应用策略作一综述，并讨论碳青霉烯类耐药 不 发 酵 糖 革 兰 阴 性 杆 菌 广 泛 播 散 的 形 势 下 厄 他 培南的应用价值。 关 键 词 ： 抗 生 素 ； 感 染 ； 多 药 耐 药 性 ； 碳 青 霉 烯 类 抗 生 素 ； 厄 他 培 南 ； 亚 胺 培 南 ； 美 罗 培 南 中 图 分 类 号 ：Ｒ９７８ 文 献 标 志 码 ：Ａ 文 章 编 号 ：１００９－７７０８（２０１３）０４－０３１７－０４
的迅速播 散 近 年 来 备 受 关 注 。 ［１６］ 此 类 碳 青 霉 烯 类 抗生素耐药革兰阴性杆菌的快速蔓延是当前临床面 临的最严峻的挑 战 之 一［１５，１７－２０］。ＳＭＡＲＴ 的 调 查 结 果表明，分离自亚洲 尿 路 感 染 患 者 尿 标 本 中 的 鲍 曼 不动杆菌和铜绿假单胞菌对碳青霉烯类抗生素已有 很高的 耐 药 率［４，１５］。ＣＯＭＰＡＣＴ Ⅱ 研 究 的 调 查 结 果 也 显 示 ，在 亚 太 地 区 的 某 些 大 型 医 院 中 ，鲍 曼 不 动 杆菌对碳青霉烯类抗生素的耐药率已经超过 ７０％ 。 ［１７］ 有研究结果提示，碳 青 霉 烯 耐 药 鲍 曼 不 动 杆菌的快速增多可能与碳青霉烯抗生素的广泛使用 有 关 。 ［１８］
３１８
中国感染与化疗杂志２０１３年７月２０日第１３卷第４期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，Ｊｕｌｙ ２０１３，Ｖｏｌ．１３，Ｎｏ．４
上也 有 一 个 甲 基 基 团，因 此 对 肾 ＤＨＰ－Ｉ稳 定，无 需 与肾 ＤＨＰ－Ｉ抑 制 剂 合 用 。 ［７］ 厄 他 培 南 的 碳 青 霉 烯 母核上的侧链被苯 甲 酸 取 代，导 致 厄 他 培 南 对 铜 绿 假单胞菌、不动杆菌 等 不 发 酵 糖 革 兰 阴 性 菌 的 抗 菌 活 性 下 降［２］，但 半 衰 期 则 显 著 延 长［２，７］，因 此 每 日 只 需给药１次。
Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｕｓｅ ｏｆ ｃａｒｂａｐｅｎｅｍｓ ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ ｔｈｒｅａｔ ｏｆ ｗｉｄｅｓｐｒｅａｄ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ
ＳＨＥ Ｄａｎｙａｎｇ． （Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｃｈｉｎｅｓｅ ＰＬＡ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｂｅｉｊｉｎｇ １００８５３，Ｃｈｉｎａ）
二 、碳 青 霉 烯 类 抗 生 素 的 分 类 及 品 种 间 差 异 ２００３年，Ｓｈａｈ 等［６］建 议 根 据 抗 菌 谱 的 不 同 将 碳青霉烯类抗生素分为３组。第１组为对不发酵糖 革兰阴性杆菌缺乏抗菌活性的碳青霉烯类抗生素， 代表品种是厄他培 南，其 抗 菌 作 用 特 点 更 适 合 于 社 区获得性感染或早发性医院获得性感染的治疗。第 ２组为对包括不发酵菌在内的各种革兰阴性杆菌均 具 有 强 效 抗 菌 活 性 的 碳 青 霉 烯 类 抗 生 素 ，亚 胺 培 南 、 帕尼培南、美罗培 南、比 阿 培 南、多 尼 培 南 等 均 属 该 组 ，一 般 更 适 合 于 医 院 感 染 （尤 其 是 迟 发 性 医 院 感 染 或 具 有 不 发 酵 菌 感 染 危 险 因 素 的 医 院 感 染 ）的 治 疗 。 第 ３ 组 则 为 兼 具 抗 耐 甲 氧 西 林 金 葡 菌 （ＭＲＳＡ）活 性 的碳青霉烯类抗生素。 尽 管 碳 青 霉 烯 类 抗 生 素 具 有 广 谱 、强 效 、安 全 的 共 同 特 点 ，但 不 同 品 种 在 体 外 抗 菌 活 性 、耐 药 机 制 以 及药物不良反应等方面仍然存在一定的差别。亚胺 培南是第１种可供临床使用的碳青霉烯类抗生素， 由于在体内可 以 被 肾 脏 脱 氢 肽 酶 （ＤＨＰ－Ｉ）水 解，因 此，需要合用 ＤＨＰ－Ｉ抑制剂西司他丁以确保其抗菌 活性 。 ［１，７］ 美罗培南是 第 ２ 种 可 供 临 床 使 用 的 碳 青 霉烯类抗生素，在碳 青 霉 烯 母 核 上 添 加 一 个 甲 基 基 团而对肾 ＤＨＰ－Ｉ更 加 稳 定，不 需 与 肾 ＤＨＰ－Ｉ抑 制 剂合用 。 ［１，７］ 在 体 外 抗 菌 活 性 方 面，美 罗 培 南 对 革 兰阳性菌 和 不 动 杆 菌 属 的 抗 菌 活 性 略 弱 于 亚 胺 培 南，但对铜绿假单胞 菌 和 肠 杆 菌 科 细 菌 的 抗 菌 活 性 则略优于亚胺培南 。 ［７］ 美罗培南和亚胺培南的 半 衰 期 相 对 较 短 ，因 此 需 每 日 多 次 给 药 ［７］。 厄 他 培 南 在 ２０００ 年 初 上 市 ，它 在 碳 青 霉 烯 母 核