胰岛素受体学说与Ⅱ型糖尿病胰岛素抵抗
胰岛素抵抗与2型糖尿病的发病关系深度分析
胰岛素抵抗与2型糖尿病的发病关系深度分析胰岛素抵抗是2型糖尿病的主要病理生理基础之一。
本文将深入探讨胰岛素抵抗与2型糖尿病的发病关系，并从多个角度进行分析。
1. 胰岛素抵抗的定义和机制胰岛素抵抗是指机体对胰岛素的反应降低，导致胰岛素在细胞内的作用减弱。
胰岛素是由胰岛β细胞分泌的一种激素，它在调节血糖水平和脂肪代谢等方面发挥重要作用。
胰岛素抵抗的机制主要包括胰岛素受体信号通路异常、胰岛素分泌异常、胰岛素降解增加等。
2. 胰岛素抵抗与2型糖尿病的关系胰岛素抵抗是2型糖尿病的重要发病机制之一。
胰岛素抵抗导致机体对胰岛素的需求增加，胰岛β细胞为满足需求而分泌更多的胰岛素，最终导致胰岛β细胞功能逐渐衰竭。
此外，胰岛素抵抗还会引起脂肪组织和肝脏的脂肪合成增加，导致肥胖和脂肪肝等代谢异常。
3. 胰岛素抵抗的影响因素胰岛素抵抗的发生受到多种因素的影响。
遗传因素是胰岛素抵抗的重要影响因素之一，一些基因突变会导致胰岛素信号通路异常。
此外，肥胖、缺乏运动、不良饮食习惯等生活方式因素也与胰岛素抵抗密切相关。
4. 胰岛素抵抗与2型糖尿病的发展过程胰岛素抵抗是2型糖尿病的早期病理生理改变，它可以持续数年甚至十几年。
在胰岛素抵抗阶段，机体通过增加胰岛素分泌来维持正常的血糖水平。
然而，随着时间的推移，胰岛β细胞的功能逐渐受损，胰岛素分泌减少，最终导致血糖升高，出现2型糖尿病的症状。
5. 胰岛素抵抗与其他疾病的关系除了2型糖尿病，胰岛素抵抗还与多种其他疾病相关。
例如，胰岛素抵抗与心血管疾病、高血压、脂代谢紊乱等密切相关。
这些疾病与胰岛素抵抗有着共同的发病机制和风险因素。
6. 胰岛素抵抗的治疗和预防针对胰岛素抵抗和2型糖尿病，目前的治疗策略主要包括药物治疗和生活方式干预。
药物治疗包括胰岛素增敏剂、胰岛素分泌促进剂等，可以改善胰岛素抵抗和血糖控制。
生活方式干预包括合理饮食、适量运动、减轻体重等，可以改善胰岛素抵抗和减少糖尿病的风险。
胰岛素抵抗
胰岛素抵抗一、胰岛素抵抗是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性的分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症，以维持血糖的稳定。
胰岛素抵抗易导致代谢综合征和2型糖尿病。
50年代Yallow等应用放射免疫分析技术测定血浆胰岛素浓度，发现血浆胰岛素水平较低的病人胰岛素敏感性较高，而血浆胰岛素较高的人对胰岛素不敏感，由此提出了胰岛素抵抗的概念。
(胰岛素抵抗，是指胰岛素作用的靶器官，主要是肝脏、肌肉以及脂肪组织，对胰岛素作用的敏感性降低。
胰岛素抵抗和β细胞功能缺陷，是2型糖尿病发病的2个主要环节。
胰岛素抵抗，是2型糖尿病的特性。
现在认为，这可能是多数的2型糖尿病患者，发病的始发因素。
存在胰岛素抵抗的情况下，如果β细胞功能能够代偿性的增加，胰岛素分泌增多，可以维持血糖正常。
当β细胞功能无法代偿胰岛素抵抗的时候，就会出现2型糖尿病。
)二、病因1.遗传性因素胰岛素的结构异常、体内存在胰岛素抗体、胰岛素受体或胰岛素受体后的基因突变（如Glut4基因突变、葡萄糖激酶基因突变和胰岛素受体底物基因突变等）。
2.肥胖肥胖是导致胰岛素抵抗最主要的原因，尤其是中心性肥胖。
肥胖主要与长期运动量不足和饮食能量摄人过多有关，2型糖尿病患者诊断时80%伴有肥胖。
3.疾病长期高血糖、高游离脂肪酸血症、某些药物如糖皮质激素、某些微量元素缺乏如铬和钒缺乏、妊娠和体内胰岛素拮抗激素增多等。
4.肿瘤坏死因子a（TNF-a）增多TNF-a活性增强可以促进脂肪分解引起血浆游离脂肪酸水平增高，从而导致胰岛素抵抗和高胰岛素血症。
5.其他瘦素抵抗和脂联素水平的降低或活性减弱，骨骼肌细胞内甘油三酯含量增多，B细胞内胆固醇积聚过多造成其功能减退。
近年来尚发现脂肪细胞分泌的抵抗素可降低胰岛素刺激后的葡萄糖摄取，中和抵抗素后组织摄取葡萄糖回升。
三、形式根据胰岛素剂量反应曲线，可以看出，胰岛素抵抗有三种形式：1.单纯曲线右移表示胰岛素的效应器官对胰岛素敏感性减低，需要增加胰岛素的剂量才能达到最大反应。
糖尿病的胰岛素抗性机制
糖尿病的胰岛素抗性机制糖尿病是一种代谢性疾病，其特征是体内胰岛素的分泌减少或胰岛素作用的异常。
胰岛素抗性被认为是2型糖尿病的重要机制之一。
本文将探讨胰岛素抗性的机制及其与糖尿病的关系。
一、胰岛素抗性的定义和机制胰岛素抗性是指机体对胰岛素作用的降低。
正常情况下，胰岛素通过结合胰岛素受体促进葡萄糖的摄取和利用，并抑制肝脏的糖原合成，从而调节血糖水平。
但在胰岛素抵抗状态下，细胞对胰岛素的反应降低，导致血糖升高。
胰岛素抵抗与胰岛素受体和信号传导途径的异常有关，具体机制尚不完全清楚。
二、胰岛素抗性与2型糖尿病的关系2型糖尿病是最常见的糖尿病类型，约占糖尿病患者的90%以上。
胰岛素抵抗是2型糖尿病的主要病理基础之一。
由于胰岛素受体功能下降或信号传导通路的异常，机体细胞对胰岛素的响应减弱，导致胰岛素作用的削弱和血糖调节功能失调。
此外，脂肪组织的胰岛素抵抗还可导致胰岛素信号被干扰，进一步加剧糖尿病发生和发展。
三、胰岛素抵抗的影响因素胰岛素抵抗是一个复杂的过程，受多种因素的影响。
遗传因素、生活方式、肥胖等都与胰岛素抵抗存在关联。
家族糖尿病史是2型糖尿病患病的重要风险因素，遗传因素对胰岛素抵抗的发生和发展起到一定的作用。
此外，不健康的生活方式，如高脂肪、高糖和高能量摄入，缺乏运动等，也是胰岛素抵抗的重要因素。
肥胖是2型糖尿病的又一主要危险因素，脂肪组织分泌的脂肪因子会干扰胰岛素信号传导，导致胰岛素抵抗的发生。
四、胰岛素抵抗对机体的影响胰岛素抵抗不仅影响血糖水平的调节，还会对机体的其他方面产生负面影响。
胰岛素抵抗与代谢综合征、心血管疾病、脂肪肝等疾病的发生有密切关联。
长期胰岛素抵抗还可能导致胰岛β细胞功能衰竭，加重糖尿病的发展。
五、预防和治疗胰岛素抵抗预防和治疗胰岛素抵抗是控制和预防2型糖尿病的关键。
调整生活方式是预防和治疗胰岛素抵抗的首要措施。
合理饮食、适量运动、控制体重都有助于改善胰岛素抵抗状态。
此外，药物治疗也是一种常用的手段，如胰岛素增敏剂、胰岛素分泌促进剂等，可以改善胰岛素抵抗状态，减轻糖尿病症状。
糖尿病的胰岛素抵抗机制
糖尿病的胰岛素抵抗机制糖尿病是一种常见的代谢性疾病，其特点为血糖水平的异常升高。
胰岛素抵抗是糖尿病发展的关键环节之一，指的是组织对胰岛素的反应降低，导致胰岛素的生物效应减弱或失去。
本文将详细介绍糖尿病的胰岛素抵抗机制，并探讨其对糖尿病的发展和治疗的影响。
一、胰岛素抵抗是糖尿病的主要病理生理特征之一，其机制复杂且多样。
在正常情况下，胰岛素通过与细胞膜上的胰岛素受体结合，进而促进葡萄糖的摄取、利用和储存。
然而，在胰岛素抵抗的状态下，细胞膜上的胰岛素受体数量减少，或受体结构和功能发生改变，使得胰岛素与受体结合减弱，继而导致胰岛素信号传导异常，最终导致血糖升高。
1. 细胞信号通路异常胰岛素信号通路是胰岛素生物学效应的关键，胰岛素受体激活后，会启动一系列的细胞信号传导通路。
然而，在胰岛素抵抗的情况下，这些信号通路的正常功能受到干扰。
例如，糖尿病患者中常见的IRS-1基因突变，会导致IRS-1和PI3K-Akt信号通路受阻，进而影响胰岛素抵抗。
此外，脂肪组织和肝脏细胞中的JNK和NF-κB信号通路的异常激活也被认为是糖尿病胰岛素抵抗的主要原因之一。
2. 脂肪组织的异常分泌物研究表明，脂肪组织中的一些细胞因子和细胞激素的异常分泌也会导致胰岛素抵抗的发生。
例如，脂肪组织中增加的脂肪因子，如TNF-α、IL-6等，可以干扰胰岛素受体信号传导通路，从而引起糖尿病的发展。
此外，研究还发现，肥胖患者的脂肪组织中存在着过多的脂肪酸代谢产物，如脂肪酸中链化合物，这些产物会干扰胰岛素信号传导通路，导致胰岛素抵抗。
3. 炎症反应的参与炎症反应在糖尿病的胰岛素抵抗机制中也起到重要的作用。
研究显示，糖尿病患者血液中的炎症因子水平常常升高，如CRP、IL-1β等，这些炎症因子的存在会干扰胰岛素信号通路，导致胰岛素抵抗的产生。
同时，炎症反应还可引发相关信号通路的激活，如JNK和NF-κB等，进一步加重胰岛素抵抗的程度。
二、糖尿病的发展和治疗胰岛素抵抗是糖尿病的重要发展阶段，其进一步加重会导致胰岛素分泌不足，最终发展为2型糖尿病。
胰岛素抵抗的分子机理与糖尿病发展
胰岛素抵抗的分子机理与糖尿病发展胰岛素抵抗是指机体对胰岛素的生理作用减弱，导致胰岛素的生理效应下降。
随着现代生活方式的改变，胰岛素抵抗成为糖尿病发展的一个重要环节。
本文将探讨胰岛素抵抗的分子机理，以及胰岛素抵抗与糖尿病发展之间的关系。
一、胰岛素抵抗的分子机理胰岛素抵抗的分子机理非常复杂，涉及多个细胞和分子通路的相互作用。
以下是一些常见的胰岛素抵抗的分子机制。
1. 细胞膜上胰岛素受体胰岛素受体是胰岛素信号传递的关键分子。
胰岛素受体位于细胞膜上，当胰岛素结合到受体上时，会引起一系列信号转导。
胰岛素抵抗的一个重要机制是胰岛素受体的下调调节。
长期高脂饮食和肥胖可以使胰岛素受体的表达水平下降，导致胰岛素信号传递异常，造成胰岛素抵抗。
2. 炎症因子的作用炎症因子在胰岛素抵抗中扮演重要角色。
炎症反应可以激活多种细胞信号通路，导致组织细胞对胰岛素的反应下降。
例如，炎症细胞释放的细胞因子如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等，可以抑制胰岛素受体的信号传递，导致胰岛素抵抗。
3. 脂肪组织激素的影响脂肪组织是一个重要的内分泌器官，产生多种激素调节能量代谢。
胰岛素抵抗的发生与脂肪组织激素的异常分泌密切相关。
例如，脂联素的分泌减少会导致胰岛素抵抗的发生。
4. 肝脏的胰岛素抵抗肝脏是胰岛素的主要代谢器官，胰岛素抵抗会导致肝脏对血糖的代谢异常。
正常情况下，胰岛素能够抑制肝糖原的分解和葡萄糖的释放，维持血糖稳定，但胰岛素抵抗时，肝脏对胰岛素的敏感性下降，糖原分解和葡萄糖释放增加，导致血糖升高。
二、胰岛素抵抗与糖尿病发展胰岛素抵抗是糖尿病发展的重要环节。
胰岛素抵抗使胰岛素的生理效应下降，导致血糖无法得到有效的控制，最终发展为糖尿病。
以下是胰岛素抵抗与糖尿病发展之间的关系。
1. 第二型糖尿病胰岛素抵抗是第二型糖尿病最主要的病理基础。
在第二型糖尿病患者中，胰岛素分泌相对正常或过高，但胰岛素的生理作用下降，主要是由于胰岛素抵抗导致的。
(完整)胰岛素抵抗
胰岛素抵抗的发生机制胰岛素抵抗的病因及发病机制有关因素可分为遗传及环境两大类，前者与胰岛素信号转导的各个环节、调控糖脂代谢的多态性,基因的多态性、突变有关.目前普遍认为普通2型糖尿病及代谢综合征中的胰岛索抵抗极可能是多种基因细微变化叠加效应的后果。
在环境因素中主要为摄食过多，尤其脂肪过多，体力劳动过少所引起的一系列代谢变化及一些细胞因子的表达增加。
（一）胰岛素信号蛋白遗传变异1．胰岛素受体基因突变由于2型糖尿病有很强的遗传因素，因而在胰岛素受体被克隆后,人们寄厚望于胰岛素受体基因分子扫查能发现轻微的异常,从而阐明2型糖尿病发病的遗传机制。
经多个实验室的研究,发现了50种以上的胰岛素受体基因突变，然而这些基因突变主要见于一些少见的特殊类型的伴严重胰岛素抵抗综合征的患者，突变的类型大多为纯合子，或复合型的杂合子，发生于受体酪氨酸激酶区段突变的杂合子也致病.在大量常见的普通型2型糖尿病患者中所进行胰岛素受体基因扫查并未发现基因突变，说明普通的2型糖尿病的致病因素并非由于胰岛素受体基因编码区发生突变.2．胰岛素受体底物基因变异于糖尿病患者所作胰岛素受体底物（insulin receptor substrate。
IRS)蛋白基因序列的分析未发现单一基因突变为致病因素。
于2型糖尿病患者发现了几种IRS—1基因多态性较一般人群为常见。
研究得较多的为甘氨酸972精氨酸多态性，一项丹麦研究观察到此种多态性频率于正常人为5。
8％,而于2型糖尿病患者为10。
7％。
有意义的是甘氨酸972精氨酸多态性位于和下游PI-3K相结合的两个潜在的酪氨酸磷酸化位点之间，当此种IRS—1蛋白变异型在体外细胞中表达时，引起PI-3K与 IRS—1结合的特异性缺陷,而使PI-3K活性降低36％。
日本2型糖尿病患者还有其他数种IRS-1多态性，包括脯氨酸190精氨酸，甲硫氨酸209苏氨酸，丝氨酸809苯丙氨酸。
这些多态性的频率在患者及对照者的比较中以单独一种计，并无差别,但加在一起,再加上甘氨酸972精氨酸多态性,则糖尿病者较正常人高3倍.于白种人，观察到2种IRS-2多态性，分别为甘氨酸1057门冬氨酸及甘氨酸879丝氨酸,不过这两种变异都不伴有糖尿病或胰岛素抵抗。
胰岛素抵抗症状的表现
胰岛素抵抗症状的表现很多糖尿病人存在着胰岛素抵抗的问题，那么到底胰岛素抵抗的症状有哪些呢?下面小编带你一一了解!胰岛素抵抗症状的表现胰岛素抵抗是2型糖尿病的首要特点,患者的身体组织对胰岛素敏感性降低,由此引起的代谢特殊会招致多种器官损害和功能伤害。
胰岛素抵抗在糖尿病及心血管疾病发病之前多年往往可存在,常常与臃肿、年事的增加、高血压、高脂血症相伴随。
胰岛素抵抗的典型特征:血脂紊乱。
肥胖(尤其是向心性肥胖)。
动脉粥样硬化。
凝血功能异常。
高尿酸血症。
高胰岛素血症和糖耐量损害。
臃肿(向心态臃肿)。
胰岛素抵抗的机理目前可以将胰岛素抵抗的机理分成以下几个层面:一是整体组织器官水平,胰岛素经典靶器官是:肌肉、脂肪以及肝脏,不过现在把血管内皮细胞也作为胰岛素敏感的靶器官。
胰岛素抵抗时,骨骼肌糖的利用减少;脂肪组织则脂解增多,生酮作用增强,游离脂肪酸水平增加;肝脏的糖异生作用增强,糖分解增多,肝糖元输出增多;而血管内皮细胞一氧化氮(NO)减少,内皮素生成增多。
其二是亚细胞和分子水平的胰岛素抵抗,可以把它分成受体前和受体后胰岛素抵抗,但这种分类是人为的,实际上有时往往会交叉。
受体前的胰岛素抵抗,包括胰岛素抗体产生、胰岛素分子结构异常、胰岛素的降解加速以及胰岛素拮抗激素。
胰岛素抗体可以是自身抗体(比较少见),另外也可以是注射胰岛素后产生胰岛素抗体,特别在国产的重结晶胰岛素中比较常见,根据80年代国内所做观察,注射国产的重结晶胰岛素三个月后,约60-90%左右的患者都产生了胰岛素抗体。
第二是胰岛素的分子结构异常,使得胰岛素受体无法与之结合,目前已经发现有五、六种之多。
另外就是由于胰岛素水解酶的活性增高使得胰岛素的降解加速,胰岛素的作用还没有发挥就已经破坏了,这在II型糖尿病患者中特别明显。
导致胰岛素抵抗的原因环境因素也称之为继发性胰岛素抵抗,如肥胖(是导致胰岛素抵抗最主要的原因,尤其是中心性肥胖;这主要与长期运动量不足和饮食能量摄人过多有关,2型糖尿病患者诊断时80%伴有肥胖)、长期高血糖、高游离脂肪酸血症、某些药物如糖皮质激素、某些微量元素缺乏如铬和钒缺乏、妊娠和体内胰岛素拮抗激素增多等。
胰岛素抵抗是怎么回事
胰岛素抵抗是怎么回事20世纪30年代，人们发现，给糖尿病人注射相同剂量的胰岛素，有的病人血糖明显下降，而另一些病人则效果不明显；50年代Yallow等使用放射免疫分析技术测定血浆胰岛素浓度，发现血浆胰岛素水平较低的病人胰岛素敏感性较高，而血浆胰岛素较高的人对胰岛素不敏感，由此提出了胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)的概念。
胰岛素抵抗就是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性的分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症，以维持血糖的稳定。
疾病分期根据胰岛素剂量反应曲线，可以看出，胰岛素抵抗有三种形式：（1)单纯曲线右移，表示胰岛素的效应器官对胰岛素敏感性减低，需要增加胰岛素的剂量才能达到最大反应。
（2）单纯曲线高度降低，增加胰岛素的剂量也不能达到最大的反应高度，这提示靶器官对胰岛素的反应性降低。
（3）同时伴有曲线右移及曲线最大高度的降低，表明胰岛素敏感性和反应性均降低。
1988年Reaven提出了X综合征的概念，这种综合征包括摄取葡萄糖刺激产生胰岛素抵抗、葡萄糖耐量低减、高胰岛素血症、极低密度脂蛋白和甘油三酯增加、高密度脂蛋白及胆固醇水平减低、高血压、冠心病。
1995年，stern提出了"共同土壤学说"，认为胰岛素抵抗是上述代谢异常的共同的危险因素，胰岛素抵抗是高血压、向心性肥胖、血脂异常、糖代谢紊乱同时并存和共同联系的基础。
1998年7月WHO将胰岛素抵抗综合征定义为：①胰岛素抵抗；②糖耐量异常；③血压≥160/90mmHg；④甘油三酯≥1.7mmol/L，高密度脂蛋白L；⑤向心性肥胖；⑥体重指数BMI>30kg/m2；⑦腰臀比，男性>0.9，女性>0.85；⑧高尿酸血症；⑨微量白蛋白尿。
一个个体存在糖尿病或糖耐量减退及或胰岛素抵抗，并同时具有2项以上组合，可定义为胰岛素抵抗综合征。
有报道，一些炎症介质和胰岛素敏感性有相关关系的如C-反应蛋白(CRP)、纤维蛋白原等，在胰岛素抵抗、高血压、动脉硬化、高脂血症个体，CRP 水平明显增高，也就是说CRP和胰岛素抵抗综合征的一些组成成分相关，由于CRP是炎症标记物，所以有人提出，由于体内的慢性炎症也是胰岛素抵抗综合征的一部分，对于2型糖尿病的发展有一定的预测作用。
胰岛素受体与胰岛素抵抗
胰岛素受体与胰岛素抵抗作者：暂无来源：《糖尿病新世界》 2013年第9期胰岛素是胰岛分泌的一种激素，是人体内最主要的降糖激素。
所以人们称胰岛素是一种“合成性”或者“建设性”激素。
胰岛素分泌不足，不管是绝对缺乏还是相对不足，都会造成血糖升高，甚至引起糖尿病。
那么我们来了解一下什么是胰岛素受体和胰岛素抵抗。
胰岛素受体胰岛素在细胞水平的生物作用是通过与靶细胞膜上的特异受体结合而启动的。
胰岛素受体为胰岛素起作用的靶细胞膜上特定部位，仅可与胰岛素或含有胰岛素分子的胰岛素原结合，具有高度的特异性，且分布非常广泛。
受体是一种糖蛋白，每个受体由α、β各两个亚单位组成。
α亚单位穿过细胞膜，一端暴露在细胞膜表面，具有胰岛素结合位点。
β亚单位由细胞膜向胞浆延伸，是胰岛素引发细胞膜与细胞内效应的功能单位。
胰岛素与亚单位结合后，β亚单位中酪氨酸激酶被激活，使受体磷酸化，产生介体，调节细胞内酶系统活性，控制物质代谢。
每种细胞与胰岛素结合的程度取决于受体数目与亲和力，此二者又受血浆胰岛素浓度调节。
当胰岛素浓度增高时往往胰岛素受体数下降，称下降调节。
如肥胖的非胰岛素依赖型糖尿病人由于脂肪细胞膜上受体数下降，临床上呈胰岛素不敏感性，称抵抗性。
当肥胖的非胰岛素依赖型糖尿病患者经饮食控制、体育锻炼后体重减轻时，脂肪细胞膜上胰岛素受体数增多，与胰岛素结合力加强而使血糖利用改善。
此不仅是肥胖的非胰岛素依赖型糖尿病的重要发病机制，也是治疗中必须减肥的理论依据。
胰岛素抵抗所谓胰岛素抵抗，实际上就是指机体对胰岛素不敏感，2型糖尿病的首要的问题就是胰岛素抵抗。
正常情况下，食物经过胃和小肠的消化后，大部分转变为葡萄糖。
随后，葡萄糖在小肠内被吸收，随血液循环到达身体的各个组织和器官(如心脏、大脑、肝脏和肌肉组织)。
这时，胰腺开始分泌胰岛素进入血液，与葡萄糖相会。
细胞中有专门与胰岛素结合的接受器，称为“受体”。
当胰岛素与受体结合后，葡萄糖就能顺利地进入细胞，转化成身体维持日常活动所需要的能量。
胰岛素抵抗
45
整理课件
IRS1mRNA表达降低
在一些胰岛素抵抗的肥胖病人的脂肪细胞中也 发现IRS1mRNA表达显著降低。有可能是因为转录降低 所致,也可能是因为mRNA稳定性减弱。
醇
丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）
↓磷酸化并激活
转录因子 ，调节基因表达，促进细胞生长和繁殖
整理课件
磷脂
3位
磷脂酰肌醇-4，5二磷酸
20
整理课件
胰岛素信号细胞转导后的效应
调节代谢
葡萄糖转运 糖酵解 糖原合成 蛋白质合成
细胞内作用
– 基因表达 – 细胞生长 – 增殖及分化
21
整理课件
胰
26
整理课件
一、胰岛β细胞产生的胰岛素不正常
（ 一）胰岛素分子结构异常
至少已发现三种类型
(1) B24 TTC(Phe) (2) B25 TTC(Phe) (3) A3 GTG(Val)
TCC(Ser), 称洛杉矶胰岛素 TTG(Leu)，称芝加哥胰岛素 TTG(Leu)，称哥山胰岛素
27
整理课件
转录因子
可使葡萄糖转运子转位到细胞膜
调节基因表达
促进糖原合成酶活性
促进细胞生长和繁殖 途
径
整理课件
（一）胰岛素受体缺陷
每个细胞含有100-300000个受体
1. 遗传性缺陷，即胰岛素受体基因突变
致使受体功能丧失或部分丧失。 已发现60余个突变位点，按其对受体功能影响的 不同可分为五种类型。
37
整理课件
14
胰岛素抵抗与糖尿病的关系及治疗
胰岛素抵抗与糖尿病的关系及治疗胰岛素抵抗是糖尿病的一个重要病理生理基础，糖尿病患者普遍存在胰岛素抵抗，导致血糖水平过高。
本文将从胰岛素抵抗的定义、机制、影响因素、与糖尿病的关系及治疗等方面探讨。
一、胰岛素抵抗的定义胰岛素抵抗是指在相同胰岛素分泌下，胰岛素的作用降低，体内组织所需胰岛素量增加的现象，表现为胰岛素敏感性下降。
二、胰岛素抵抗的机制1. 胰岛素信号通路问题胰岛素抵抗最明显的特征是胰岛素信号通路异常。
胰岛素通过激活胰岛素受体（IR）发挥生理效应，IR在细胞膜上激活下游信号通路，包括胰岛素受体底物1（IRS-1）/胰岛素受体底物2（IRS-2）-- 磷酸化型PI3K，磷酸化型AKT，蛋白激酶C （PKC），胰岛素受体底物1相关蛋白（Skn），下游激酶增强信号，最终使胰岛素效应发挥。
胰岛素抵抗与上述信号通路异常密切相关。
IRS蛋白的磷酸化被多种因素包括肥胖，炎症因子所干扰，IRS磷酸化会抑制IRS蛋白的活性，影响了胰岛素信号的传递和胰岛素效应的发挥。
2. 脂肪组织的脂肪代谢和释放脂肪组织可以和肝脏，胰岛素并联作用，脂肪组织中的脂肪酸对胰岛素敏感性有较大贡献。
饮食中大量的饱和脂肪酸可以下调胰岛素受体表达，影响胰岛素作用。
脂肪组织分泌出的脂肪酸通过作用于肝脏、胰岛素敏感组织等，干扰生物体的正常代谢和糖、脂质留存等，对机体健康产生大的不利作用。
3. 肌肉的代谢和释放运动能够缓解肌肉组织胰岛素抵抗，提高糖代谢，缓解糖尿病患者症状；肥胖病人会出现交感神经功能下降、代谢抑制、肌酸酐清除率下降等现象，这些都会影响胰岛素敏感性和肌肉代谢状态。
三、影响胰岛素抵抗的因素1. 肥胖肥胖是胰岛素抵抗的原因之一，肥胖的发生会导致脂肪组织积累，脂肪组织中脂肪酸释放增多，对胰岛素敏感性产生影响。
2. 年龄随着年龄的增长，胰岛素分泌能力和胰岛素敏感性下降，所以老年人比青壮年更容易产生胰岛素抵抗的现象。
3. 饮食结构饮食中含高GI饮食和饱和脂肪酸的食物都会使得胰岛素抵抗增加，而高含纤维饮食和合适的饱和脂肪酸摄入有助于补充胰岛素敏感性。
2型糖尿病胰岛素抵抗的发病机制研究进展
2型糖尿病胰岛素抵抗的发病机制研究进展作者：徐婕等来源：《中国保健营养·下旬刊》2014年第02期【摘要】本文就2型糖尿病胰岛素抵抗的发病机制研究进展进行探讨，认为与胰岛素靶组织在细胞、受体、受体后和分子水平的结构与功能的缺陷以及胰岛素作用调控激素异常等环节有关。
【关键词】2型糖尿病；胰岛素抵抗；发病机制；研究进展胰岛素抵抗是2型糖尿病发生的核心问题，在发病中起关键作用[1]。
胰岛素抵抗的发病机理十分复杂，不同生理病理情况下所产生的胰岛素抵抗机理不尽相同。
近年国内外对胰岛素抵抗的发病机制研究日益深入，本文就其发病机制进行探讨。
1细胞水平的缺陷主要分为肝细胞、肌细胞、脂肪细胞的缺陷。
1.1肝脏是摄取和处理葡萄糖的主要器官，体内内源性葡萄糖产生主要来自肝脏，肝糖的产生来自糖原分解与糖异生。
1.2研究发现胰岛素介导的葡萄糖摄取，80%以上由骨骼肌细胞负责，因而认为骨骼肌对糖的摄取和利用减少在胰岛素抵抗发病中起重要作用。
1.3脂肪细胞诱导胰岛素抵抗的可能机理如下内脏肥大脂肪细胞对胰岛素的抑制脂肪分解作用较皮下脂肪更为抵抗，对脂解激素的反应较皮下或体积小的脂肪细胞更为敏感。
其净效应是脂解作用加强，非脂化脂肪酸释放增多，流入门静脉及肝脏的FFA增高，血FFA增高，血浆高FFA浓度可同时促进肝糖产生过多及抑制肌细胞胰岛素介导的葡萄糖运转及肌糖原的合成。
脂肪细胞因子及脂肪分泌蛋白质增多，这些因子与胰岛素抵抗有关。
2受体与分子水平的缺陷2.1受体前缺陷所谓受体前缺陷指胰岛素与受体结合之前的异常而言。
常见于以下情况：2.1.1胰岛素抗体的形成其干扰了胰岛素与其受体的正常结合，削弱了胰岛素的生物学效应。
2.1.2胰岛素的分子结构异常胰岛素基因突变所致其一级结构改变，使胰岛素生物活性降低，从而引起胰岛素抵抗。
2.1.3胰岛素降解加速。
2.1.4对胰岛素有拮抗作用的激素的增多。
如胰高糖素，甲状腺素，生长激素，肾上腺素等。
二型糖尿病的发病机制
二型糖尿病的发病机制1.遗传因素：遗传因素是二型糖尿病发病机制中的重要因素之一、许多研究显示，家族史和基因突变与二型糖尿病的发病风险相关。
存在一些特定的基因变异，如TCF7L2、PPARG、KCNJ11等，与二型糖尿病的易感性相关。
2.胰岛素抵抗：胰岛素抵抗是二型糖尿病发病的核心机制之一、胰岛素抵抗是指机体的组织对胰岛素的反应明显降低，导致胰岛素不能有效地促进葡萄糖的吸收和利用。
胰岛素抵抗的主要原因包括：高脂肪饮食、肥胖、缺乏运动等。
胰岛素抵抗导致血糖升高，进一步刺激胰岛β细胞分泌更多的胰岛素。
3.胰岛β细胞功能减退：长期的胰岛素抵抗和高血糖刺激会影响胰岛β细胞的功能，导致胰岛素分泌不足。
胰岛β细胞受到葡萄糖自相增敏效应的调节，当血糖升高时，胰岛β细胞会分泌更多的胰岛素来抑制血糖的升高。
然而，在二型糖尿病患者中，胰岛β细胞功能减退，无法满足机体对胰岛素的需求，导致血糖水平无法有效地得到调节。
4.部分胰岛β细胞细胞凋亡：在二型糖尿病的发展过程中，部分胰岛β细胞会发生细胞凋亡，这可能是胰岛β细胞功能减退的一个重要原因。
炎症因子、高脂肪、高血糖等因素都会引起胰岛细胞内的应激反应，导致胰岛β细胞凋亡。
这加速了血糖的升高。
5.炎症反应：炎症反应在二型糖尿病的发病机制中起着重要的作用。
研究表明，肥胖和胰岛素抵抗可以导致低级慢性炎症的产生。
慢性炎症可以通过调节细胞信号传导和应激激活来削弱胰岛β细胞的功能，并增加胰岛细胞凋亡的风险。
此外，炎症还可以干扰胰岛素信号通路，进一步加剧胰岛素抵抗。
6.脂肪激素的紊乱：在二型糖尿病患者中，脂肪激素的代谢和分泌也出现了紊乱。
例如，脂肪细胞分泌的脂联素和瘦素可以调节胰岛素敏感性和能量代谢，而二型糖尿病患者中这些脂肪激素的水平通常偏低。
这也导致了胰岛素抵抗的发展。
总结起来，二型糖尿病的发病机制是由多个因素相互作用而导致的。
遗传因素、胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能减退、胰岛β细胞凋亡、炎症反应以及脂肪激素的紊乱等都与二型糖尿病的发病相关。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
胰岛素受体学说与Ⅱ型糖尿病胰岛素抵抗班级：02基础医学 姓名：李洋 指导教师：薛丽香【摘 要】Ⅱ型糖尿病的病理特点为胰岛素分泌和胰岛素抵抗减少所致的胰岛素相对不足。
在遗传的基础上，由于胰岛素受体数减少、受体与胰岛素结合力下降以及胰岛β细胞对葡萄糖刺激的应激能力减弱等原因，发生胰岛素分泌迟缓、高峰后移、胰岛素抵抗，致使胰岛素不能正常发挥生理效应。
虽然胰岛素的量正常或偏高，但仍不能满足维持正常代谢的需要，发生胰岛素相对不足，使血糖升高，导致糖尿病。
【关键词】Ⅱ型糖尿病 ; 胰岛素抵抗; 胰岛素受体Ⅱmellitus is characterized by inadequate insulin secretion and insulin resistance (IR) , 【Abstract】Type diabeteswhich induce the relative insufficient . On the base of heredity, insulin resistance happens because of the decrease of number of insulin receptors, the capacity of combination between insulin and its receptor, and the response of β-cells in islets of pancreas to glucose. Then it induces that retardation of insulin secretion, influence of function of insulin, increase the concentration of glucose in blood, and cause diabetes mellitus at last.【Key words】type 2 diabetes mellitus; insulin resistance; insulin receptors胰岛素分泌相对不足和胰岛素抵抗是Ⅱ型糖尿病发病机制的两个主要环节。
引起胰岛素分泌相对不足和胰岛素抵抗的病理机制主要有以下几点：（1）胰岛素受体学说；（2）葡萄糖受体学说；（3）双激素学说；（4）神经肽学说[1]。
本文主要围绕胰岛素受体学说来阐明胰岛素抵抗的机理。
一、胰岛素受体学说对胰岛素敏感的组织细胞（如脂肪细胞，肌肉细胞，肝细胞）其细胞膜上都有数目众多的胰岛素受体。
胰岛素必须与受体结合才能发挥其生理学效应，即结合后使细胞周围的葡萄糖输送进入到细胞中被组织利用。
受体的数目和与胰岛素的亲和力同胰岛素的生物学效应有直接关系。
在同等血浆胰岛素水平时，胰岛素受体数目越多或亲和力越强，胰岛素作用能力越强。
反之，组织对胰岛素不敏感，即组织细胞对胰岛素有抵抗。
Ⅱ型糖尿病，由于遗传缺陷，使病人细胞膜上胰岛素受体数目减少或数目虽不少，但有缺陷，结合力减弱。
表现为受体与胰岛素结合只约为常人的40%，以致胰岛素不能充分发挥其正常的生理效应。
肥胖型糖尿病人，由于脂肪增多，体内胰岛素受体数目显著减少，产生胰岛素抵抗，影响胰岛素的生物效应。
而饮食过多、高胰岛素血症，会加重胰岛负担，形成恶性循环，最后导致胰岛素相对不足的糖尿病。
近年来研究表明，Ⅱ型糖尿病在发病机理上，不仅存在外周胰岛素受体障碍或缺陷，还存在着受体前缺陷和受体后缺陷[1,2]。
受体前缺陷是指糖尿病患者的胰岛细胞较正常减少50%以上，其胰岛β细胞储备功能减低，或存在胰岛素结构缺陷，或胰岛素抗体形成。
而受体后缺陷则指由于遗传因素使靶细胞内酶系统异常，影响胰岛素对细胞内物质代谢的调节，降低胰岛素的生物效应。
以上环节无论是受体本身或受体前、受体后障碍都可影响胰岛素作用的发挥，进而导致糖尿病的发生，其具体机制详述如下。
二、与胰岛素受体相关的Ⅱ型糖尿病的病因（一）遗传因素Ⅱ型糖尿病遗传因素与Ⅰ型糖尿病不同，不存在HLA单性的优势（即与人类白细胞抗原无关），但有明显的家族史，其父母糖尿病患病率达85%，直系三代连续有糖尿病家史者46%，子女中患隐性糖尿病者达53%[3]。
由此可见有较高的遗传倾向。
目前多认为Ⅱ型糖尿病的遗传是常染色体隐性遗传，可能是多基因的，具有不同的外显性。
偶尔Ⅱ型糖尿病发生于儿童或青壮年，这类家族的糖尿病遗传基因可能是显性基因遗传。
迄今为止人们已发现有不同种族的至少10个基因与NIDDM关联，即这些基因的改变可致糖尿病。
为弄清该病发生的分子病因和发病机制，需要对各个相关遗传因子进行详细的分析和鉴定。
（1）胰岛素基因：位于11号染色体短臂1区5带，由3个外显子与2个内含子组成，外显子Ⅱ为编码A链、连接肽和C肽的结构，外显子III为编码C肽和B链的结构基因。
全世界已发现了5个位点的基因改变，共涉及了30个家系。
（２）胰岛素受体基因：胰岛素受体的功能缺陷是糖尿病患者产生胰岛素抵抗的主要原因。
在胰岛素抵抗的综合症的患者中，学者们发现胰岛素受体等位基因有一个或两个基因发生了不同形式的突变，影响了受体的生物合成和生化性质。
胰岛素受体基因位于人体第19号染色体短臂远端P13.3-P13.2区带，长约120Kb,由22个外显子和21个内含子组成。
外显子1-11含90Kb,为编码受体α亚单位的基因；外显子12-22含30Kb，为编码受体β亚单位的基因。
（二）肥胖因素1．随年龄的增加，人体的主要组成部分—肌肉和脂肪的比例也在改变。
从25-75岁，筋肉组织逐渐减少，由占人体的47%减少到36%；而脂肪组织则逐渐增多，由20%增加到36%[2]。
脂肪增多，使靶细胞膜上胰岛素受体减少，加上靶细胞内也有受体的缺陷，导致机体对胰岛素不敏感或胰岛素抵抗的形成，使血糖明显升高[4]。
2. 肥胖时，脂肪细胞膜上的胰岛素受体与胰岛素的亲和力降低，受体对胰岛素的结合减弱，需分泌更多的胰岛素才能满足需要。
故肥胖的糖尿病人是胰岛素浓度无论空腹还是进食后或葡萄糖刺激后，均较正常人高，但是糖耐量偏低[5]。
3. 肥胖时，脂肪组织对胰岛素较不敏感，葡萄糖进入脂肪细胞时需更多的胰岛素，于是脂肪越多，对胰岛素的要求越高，胰岛β细胞的负担也越重。
由于胰岛素靶细胞的胰岛素受体后缺陷，体内糖的利用率降低，更增加了胰岛β细胞负担[6，7，8]。
以上情况对胰岛β细胞产生长期的过强刺激，使有糖尿病易感者的胰岛细胞失去补偿能力，产生糖尿病。
三、Ⅱ型糖尿病患者可以通过以下三个水平表现其胰岛素的抵抗性：（一）胰岛素受体前水平可见于以下情况：1．前胰岛素基因异常：已发现前胰岛素有6处突变，α和β链的3处突变造成与受体结合障碍，其它突变是前胰岛素的加工和处理障碍，其结果是形成高前胰岛素血症，以及一定程度上的葡萄糖内环境的损害，并随年龄和体重的增加出现胰岛素的产生和需要的失衡；2．胰岛素基因突变产生结构异常的胰岛素，使胰岛素生物活性下降或丧失，成为变异胰岛素。
例如Chicago胰岛素(Phe→LeuB25)，Los Angeles胰岛素(Phe→SerB24)等等；3．内源性或外源性胰岛素抗体形成，干扰胰岛素与受体正常结合。
后者常见于注射纯度低的动物胰岛素时，抗体形成的高峰时期是注射胰岛素后3-4个月；4．胰岛素降解加速，生物学效应降低；5．药物（IFN-γ,TNF-α）及胰岛素拮抗激素过多，后者常见于多种急慢性疾病[7]。
（二）胰岛素受体水平1．胰岛素受体是一跨膜的大分子糖蛋白，有两个α亚基和β亚基组成。
胰岛素与细胞α亚基特异性结合后受体发生构型改变，导致插于细胞内β亚基的酪氨酸激酶活化，这是胰岛素发挥其作用的细胞内修饰的第一步[9，10]。
胰岛素受体基因突变可通过多种方式影响受体的功能：（1）受体生物合成率下降，数量减少 ；（2）受体向细胞膜插入过程异常 ；（3）受体与胰岛素亲和性下降 ；（4）酪氨酸激酶活性降低：这是由于胰岛素受体酪氨酸激酶域的基因exon17为酪氨酸激酶ATP的结合区，因此影响胰岛素受体与ATP结合及下游信号传递，发生胰岛素抵抗，β细胞分泌能力下降，表现胰岛素分泌的异常 ；（5）受体降解加速 ；（6）受体再利用障碍。
最近在胰岛素受体基因敲除鼠中发现，纯合突变鼠（InsR-/-）宫内发育正常，但出生后因极度的胰岛素抵抗，多在一周内死亡；而杂合突变鼠（InsR+/-）表型正常，并无明显的胰岛素信号转导缺陷[11]。
肝特异性胰岛素受体敲除鼠可致严重的胰岛素抵抗、高胰岛素血症、糖耐量减退及对外源性胰岛素抵抗。
2．胰岛素受体自身抗体的产生可阻断其与胰岛素结合，而不能产生生物学效应。
3．肥胖尤其是内脏肥胖可伴随insulin受体的减少，因此在对胰岛素抵抗的饮食治疗中，要点在于控制总热量的摄入,使膳食中的糖、脂肪及蛋白质比例保持平衡,提高可溶性纤维素及维生素的含量, 减少单糖及食盐的摄入[12，13]。
（三）胰岛素受体后水平胰岛素与其受体的α亚基结合，β亚基酪氨酸激酶活化后，进而使胰岛素敏感组织细胞内的胰岛素受体底物（IRS）磷酸化，从而诱发一系列生化改变[14]。
胞浆内或细胞内是否发生磷酸化和去磷酸化，取决于靶组织的特性和不同的关键酶。
胰岛素促进各组织的葡萄糖转运及交接，肝和肌肉的糖原合成，糖异生和糖原分解的一致。
这些过程中胰岛素需依赖葡萄糖转运体(glucose transporter, GLUT)及许多关键酶如葡萄糖激酶，糖原合成酶，磷酸果糖激酶，丙酮酸激酶和丙酮酸脱氢酶等的活性。
近年来, GLUT4 和葡萄糖激酶在胰岛素抵抗中的作用得到深入的研究。
GLUT4 转运葡萄糖依赖于胰岛素，后者激活 GLUT4 并促进其由细胞内微粒体向细胞膜转位，从而促进葡萄糖转入胞内。
已发现肥胖症和Ⅱ型糖尿病患者的脂肪细胞内GLUT4基因表达降低，TNF-α表达增多，致使脂肪分解增加，游离的脂肪酸（free fatty acid, FFA）浓度增高，通过脂肪酸-葡萄糖循环，相互影响糖和脂肪的代谢，导致胰岛素作用减弱和胰岛素抵抗[4，15，16]。
因此，在运动治疗中，适度的体力活动可增加能量消耗,促进GLUT的作用和葡萄糖的利用,增强胰岛素的效应。
同时，可应用双胍类药物。
该药并不直接刺激胰岛素分泌,而主要通过抑制肝脏的糖异生,降低肝糖输出以及促进骨骼肌、脂肪等外周胰岛素靶组织对葡萄糖的摄取和利用来改善机体的胰岛素敏感性。
同时，各种关键酶活化障碍也与此有关，如：葡萄糖激酶是葡萄糖代谢过程中的第一个关键酶，催化葡萄糖转变为6-磷酸葡萄糖，特异地表达在肝脏和β细胞中。
因此葡萄糖激酶活化障碍可导致肝脏的胰岛素抵抗以及β细胞葡萄糖不敏感从而导致胰岛素分泌障碍。