第六篇第三章心力衰竭与离子通道

第三章心力衰竭与离子通道

心肌肥厚是心脏对多种诱发因素作出的一种适应性反应，表现为细胞体积增大、蛋白合成增加等。高血压、心肌梗死、心律失常以及内分泌失调等均能诱发心肌肥厚。心肌早期肥厚可代偿性增加心输出量，但长期心肌肥厚将导致扩张性心肌病、心衰和猝死。心肌肥厚是心血管疾病发病和病死的最危险因素，心肌肥厚继续发展的结果即为心力衰竭。心力衰竭是一种病理生理状态，此时心脏不能或仅在提高充盈压后方能泵出组织代谢所需要的相应血量。心力衰竭心脏的一个特征是心脏电活动紊乱，有研究报道心衰死亡人群中30％~50％是由于突发性室性心动过速。心脏复极异常增加了心衰心脏猝死的危险性，在心肌肥厚和心衰动物模型中，均发现心肌细胞动作电位时程延长，而动作电位时程延长本身又易造成复极过程不稳定。因此，人们对肥厚心肌和心衰心脏的离子通道功能、表达进行了大量研究。已证实在肥厚和衰竭心肌，存在细胞和分子水平的重要变化。心衰心脏的兴奋-收缩耦联、收缩蛋白功能和能量学均发现异常，并观察到与正常心脏结构和功能密切相关的几种蛋白表达异常。本章将重点介绍心力衰竭与心肌细胞离子通道和离子转运的关系。

第一节与心肌收缩、舒张有关的离子通道和离子转运

（一）钙通道

1．电压门控钙通道（voltage-dependent calcium channels）心肌细胞膜上表达的电压依赖性钙通道可分为L型和T型钙通道。L型钙通道属高电压激活（high voltage activated）的通道，其电导大，自动衰减现象（rundown）明显，是心肌细胞兴奋时外Ca2+内流的主要途径。T型钙通道属于低电压激活的（low voltage-activated）通道，其电导小，失活快，不易发生自动衰减现象，正常情况下与心脏起搏活动有关，在心衰和心肌肥厚动物模型中表达增强。

2．钙释放通道（Ca2+ release channels）这类通道位于细胞器膜上（如线粒体、肌质网），细胞器内储存的Ca2+经此通道进入胞浆，参与细胞活动，对兴奋-收缩耦联尤为重要。目前，已发现两种不同的Ca2+释放通道，即分别由Ryanodine受体（RyR）和三磷酸肌醇受体（inositol triphosphate receptor, IP3R）调节的Ca2+释放通道。

（二）钾通道

钾通道（potassium channels）的种类及亚型众多，仅电压依赖性钾通道就已克隆出

几十种亚型。钾通道的活性状态会影响心肌细胞膜电位的变化过程及Ca2+的跨膜转运，并间接参与收缩-舒张过程的调节。

（三）钠通道

动作电位0期去极化反应起始于钠通道的开放，钠通道的激活阈值约为-70mV~-60mV（threshold of activation）。在去极化的最初几毫秒，钠离子迅速内流。在失活闸门缓慢关闭过程中有两个时间常数，第一时间常数小于1ms，在此期间钠电流被迅速阻断；第二时间常数较慢，约为4ms，与动作电位晚期钠电流的持续减小有关。钠通道可处于静止态、激活态、失活态中的任何一期。静止态的钠通道受到一定强度的刺激后可进入激活态，而失活态的钠通道必须恢复到静息态后才可在一定强度的刺激下进入激活态。

（四）钠-钙交换体

细胞内钙离子外流约80%是通过钠-钙交换体完成的，其驱动力来自细胞膜两侧的钠离子梯度，此梯度由Na+-K+-ATP酶维持。钠-钙交换体在转运1个钙离子的同时反方向转运3个钠离子，因此钠-钙交换是生电的，电流方向与钙离子流动方向相反。钠-钙交换产生的电流很小，只有几毫伏，因此对心肌膜电位影响不大。钠-钙交换会影响膜电位，反过来膜电位也影响两种离子的交换。例如，静息电位状态下的电位梯度会“拉动”钠离子进细胞，因此在舒张期此交换引起钙离子外流；但在心肌细胞动作电位的平台期，胞内带正电荷，此时钠-钙交换引起钙离子内流。可见，当细胞处于收缩或舒张状态时，钙流动的方向有助于维持其状态。

（五）钠泵

钠泵即Na+-K+-ATP酶，它利用ATP水解产生的能量建立细胞膜两侧的钠离子梯度。由钠离子梯度形成的势能储备对维持细胞的组成，间接参与调节心肌收缩力起着重要作用。钠离子梯度对心脏电活动也是必不可少的，它为心脏工作细胞和快传导细胞的主要除极化电流（钠电流）提供动力。钠泵的直接作用是清除每次动作电位过程中进入胞内的少量钠离子，同时还原复极过程中胞内丢失的少量钾离子，尽管只有少量的钠离子和钾离子进行交换，但均逆浓度梯度进行，因此，需要一个主动转运过程恢复细胞膜两侧的离子成分。

第二节心肌肥厚和心衰时离子通道和离子转运的变化

一、动作电位时程的变化

心肌代偿并最终导致心衰的机制还不清楚，但在心衰病人和动物模型中均发现动作电位时程（action potential duration, APD）延长，APD延长是一种早期的代偿机制。

动作电位（action potential, AP）依赖于除极化和复极化电流的精确平衡。通常情况下L型钙电流不变或者减小，因此对APD的延长不起作用。在肥厚心肌Na+-Ca2+交换电流可能增加，而且压力过负荷使Na+-Ca2+交换表达增加，因此，这种交换产生的电流与APD的延长有关。背景复极电流的改变也会影响肥厚和衰竭心脏的APD，但程度还不清楚。在心肌肥厚动物模型中Na+-K+-ATP酶的活性降低，而且该酶的异构表达也发生改变。

钾电流是主要的复极电流，在动作电位的平台期激活，它的变化与APD的延长有关，在许多心脏肥大的动物模型和心衰病人都观察到钾电流的减弱。无论物种、疾病阶段如何，其肥厚心肌中都发现瞬间外向钾电流（Ito）密度减小，Ito的减小是心肌肥厚和心衰时APD延长的主要因素。其他复极钾电流的作用还不清楚。

APD是调节胞内钙储库释放钙的重要因素，APD延长会增加心肌细胞钙瞬变的幅度。APD影响心肌兴奋时释放钙量的机制涉及两个膜蛋白即L型钙通道和Na+-Ca2+交换体，因为它们的功能直接受膜电位的影响。APD平台期延长使通过L型钙通道内流的钙增多，而通过Na+-Ca2+交换途径外排的钙减少，因此细胞内钙增多。

钙瞬变幅度增加、钾通道表达减少、APD延长以及心脏负荷增加都可以增加心肌收缩力，使心脏的代偿成为可能。

二、钙通道的变化

Ca2+在心肌的收缩和舒张过程中起关键作用。晚期心衰患者移植前的患病心脏动作电位时程及收缩期明显延长，同时心脏舒张功能受损。对心衰心脏的器官水平研究表明，心衰心脏的电生理特性和收缩特性的改变与心肌舒张过程中心肌细胞内Ca2+延迟升高有关。细胞水平的研究表明，心衰心肌细胞除极过程中Ca2+内流迟缓，因此Ca2+较慢地释放至收缩结构，导致收缩期延长；在复极过程中Ca2+浓度下降缓慢，导致舒张期延长。

细胞内Ca2+浓度受肌膜、肌浆网上的钙离子通道及多种酶和线粒体的调节。许多研究证明肥厚和衰竭心肌中多种蛋白的表达和/或功能发生改变（表6-3-1）。

表6-3-1 衰竭人类心肌细胞内的Ca2+平衡

细胞内Ca2+水平

基础（舒张期）↑

峰值（收缩期）↑

舒张期下降速率↓

控Ca2+蛋白和/或mRNA水平