2020年4药物化学讲义XXXX(5第十五章抗肿瘤药)参照模板

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3、化学分类 （1）嘧啶类抗代谢物-氟尿嘧啶（5-FU） （2）嘌呤类抗代谢物-巯嘌呤（6-MP） （3）叶酸类拮抗物-甲氨蝶呤（MTX）
以发现其某种活性。
从链霉素的发现中受到启示，即通过
大量筛选就能找到特效药物。结果从五十
多万个样品中找到52个可供临床使用抗癌
药。亚硝基脲类抗癌药的发现就是一个典
型例证。目前临广泛应用的两个有效抗癌
药卡氮芥和洛莫司汀就是在此基础上发展
起来的。
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(3)推理设计（定向筛选）
偶然发现和随机筛选都带有很大的盲
根 据 上 述 事 实 设 想:若用一个尿嘧啶衍生
物来拮抗癌细胞的生长。•
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第一节 烷化剂
一、烷化剂（生物烷化剂）
1、作用机理：是抗肿瘤药中应用最早的一类药 物，这类药具有高度的化学活性，在体内能与 生物大分子，如DNA、RNA和某些酶类中的 氨基、巯基及磷酸基等发生烷化反应。又称为 生物烷化剂。生物大分子发生烷化反应后，细 胞的机构和生理功能发生了变异，抑制细胞分 裂，从而导致细胞死亡。
（3）卡莫司汀化学性质不溶于水，脂溶性高， 做成注射液时不能用水，须用聚乙二醇的灭 菌溶液。
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四、甲磺酸酯及多元醇类
1、甲磺酸酯是很强的烷化剂，对肿瘤有一定抑 制作用，代表药物是“白消安”。特点是含有 磺酸酯，口服吸收好，吸收后迅速分布到各组 织，主要用于治疗慢性粒细胞白血病。
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2、多元醇类抗肿瘤药
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3、恶性肿瘤是常见病，多发病，治疗主要包 括外科手术、放射治疗和化学药物治疗 （化疗）。
4、抗肿瘤药，即抗癌药。主要通过抑制癌细 胞的分裂繁殖来抑制和杀死癌细胞。
5、分类：不是按化学结构，而是按作用原理 和来源分类。分成4类（1）烷化剂、（2） 抗代谢物、（3）天然抗肿瘤药和（4）其他 抗肿瘤药。
（1）化学结构与作用机制：进入体内后转化为 烷化能力很强的环氧化合物而起到抗肿瘤作用。
（2）代表药有D-型的二溴卫矛醇（15-7)和D-型 脱水卫矛醇(15-8)。前者治疗肺癌等，后者能通 过血脑屏障，对支气管肺癌等有效。
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五、金属铂配合物—代表药：
顺铂(15-9)与卡铂(15-10)
顺铂水溶性差，只能注射给药，作用时间短， 严重肾、胃肠道毒性、耳毒性和神经毒性， 并易产生耐药。卡铂毒性降低，但仍须注射 给药。主要对睾丸恶性肿瘤、卵巢癌、乳腺 癌等疗效好。
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(1)、偶然发现
在研究化学毒剂氮芥的药理作用时发现：
氮芥对人体的骨髓造血细胞和淋巴组织的 损伤特别明显，远远强于它作为化学毒剂 的作用——皮肤起泡糜烂作用。 利用氮 芥的这一作用特点，开始试用它来治疗白 血病（恶性）淋巴瘤，结果取得了惊人的 疗效。
氮芥对恶性淋巴瘤及慢性白血病具有较显
著的作用。用氮芥治疗癌，被认为是近代
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6 抗癌药的研究及发展简介 用药物治疗癌症虽然巳有悠久的历史，
但是抗癌药物的系统研究则是本世纪40年 代后才逐步开展起来的。纵观抗癌 药的研究、发展过程，不难发现大多数抗 癌药主要是通过三种途径被发现或研制出 来的。
(1)偶然发现 （ 氮 芥 类） (2)随机筛选 （亚硝基脲类） (3)推理设计 （抗代谢药物）
（2）其水溶液不稳定，制剂药做成粉针。
（3）临床应用：恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤等。
环磷酰胺
环磷酰胺分解最终产物
丙烯醛
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磷酰氮芥
第一节 烷化剂
二、乙烯亚胺类（乙撑亚胺类） 1、在研究氮芥类的体内代谢中发现的一类抗肿瘤药。 2、代表药—塞替派（三胺硫酸，三乙烯硫代磷酰胺）
也是前体药。因含有硫代磷酰基，酯溶性大，又 对酸不稳定，故不能口服，须静脉注射给药。是治 疗膀胱癌的首选药，可直接注入膀胱，疗效较好。
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第二节 抗代谢抗肿瘤药
1、化学结构特点：其化学结构与人体正常的代 谢物嘧啶、嘌呤及叶酸很相似，作为伪代谢物 掺入DNA或RNA中，干扰DNA和RNA的生物 合成，形成假的无功能的生物大分子，而导致 致死性合成，进而抑制肿瘤细胞的声场。
2、缺点：选择性差，对增殖较快的消化道黏膜 骨髓等正常细胞有毒害。
目性，命中率低。因此人们设想利用巳取得
的研究成果和科技方法，在一定理论指导下
设计新药，以提高命中率，减少费用。这就
是推理设计，或者叫定向筛选。 典型例证:
5-FU的研究
分 子 生 物 学 研 究 揭 示： 尿嘧啶是RNA
分子中必备的碱基之一。
放射性同位素标记实验证实： 尿嘧啶掺入
癌细胞的速度比掺入正常细胞的快。
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三、亚硝基脲类—代表药物“卡莫司汀”
1、化学结构与机理特点：
（1）具有β-氯乙基亚硝基脲的机构，其中的N-亚 硝基在生理PH下易发生分解，生成亲核试剂， 与DNA发生烷基化，而起治疗作用。
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（2） 其中的β-氯乙基具有较强的亲脂性，易 通过血脑屏障进入脑脊液中，因此适合用于 脑瘤、转移性脑瘤及其他中枢神经系统肿瘤 及恶性淋巴瘤的治疗。
2、毒副作用：抑制肿瘤细胞时也会抑制增长较 快的正常细胞，如骨髓细胞、毛发细胞、上皮 细胞等造成恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等。
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一、氮芥类
1、根据载体（取代基）的不同分成脂肪氮芥、 芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥和载体氮芥。
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2、代表药物---杂环氮芥类的环磷酰胺（癌得星）
（1）它是前体药物，在体外几乎无抗肿瘤作用。 在正常细胞中的酶作用下，转化为无毒的化合物。 在肿瘤细胞中因缺少正常细胞的酶，而分解成对 肿瘤细胞有强烈毒性的磷酰氮芥和丙烯醛。这样 它对人体的毒性就比其他氮芥类药物小。
第十五章 抗肿瘤药
吴振洁 华厦Hale Waihona Puke Baidu业学院食品药品安全检测中心
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背景知识：
1 肿 瘤:机体在各种致瘤因素的作用下，局部组织 的细胞异常增生而形成的局部肿块。
2 肿瘤分良性肿瘤和恶性肿瘤两种类型：
(1)良性肿瘤特点:增殖慢、不转移、易根治、死 亡率低。
(2)恶性肿瘤特点:增殖快、易转移、难根治、死亡
率高。
肿瘤化疗的开端。这一成功试验吸收了许
多化学家，临床医学家他们不但合成了更
多的类似物，而且研究了作用机理，因而
开发、研制出了一大类生物烷化剂，由此
形成了抗癌药物研究的一个高潮。
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(2) 随机筛选
随机筛选就是根据研究目的，设置一
定的试验系统，将可能得到的、认为有一
定活性线索的样品在该系统中进行试验，